Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Azi Sandoz 250 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, megközelítőleg 14 mm hosszúságú, 7 mm szélességű és 4,55 mm vastagságú, mindkét oldalán sima felületű filmtabletta. Azi Sandoz 500 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, megközelítőleg 18,7 mm hosszúságú, 8,7 mm szélességű és 6,45 mm vastagságú, egyik oldalán mély bemetszéssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Azi Sandoz 250 mg filmtabletta 250 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 3,08 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. Azi Sandoz 500 mg filmtabletta 500 mg azitromicint tartalmaz (azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 6,16 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó keményítő A típusú karboximetilkeményítő-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát makrogol 4000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Azi Sandoz filmtabletta az alábbi, azitromicinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont): - akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált) - akut bakteriális otitis media (megfelelően diagnosztizált) - pharyngitis, tonsillitis - krónikus bronchitis akut exacerbátiója (megfelelően diagnosztizált) - területen szerzett enyhe és közepesen súlyos tüdőgyulladás - bőr- és lágyrészfertőzések - Chlamydia trachomatis okozta szövődménymentes urethritis és cervicitis Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Chlamydia trachomatis által okozott szövődménymentes urethritis és cervicitis esetén a dózis egy alkalommal 1000 mg, szájon át adva. Minden egyéb indikációban az adag 1500 mg, melyet három egymást követő napon, napi 500 mg-os adagonként kell bevenni. Alternatív adagolásként az azonos összadag (1500 mg) 5 nap alatt is beadható, melynek során az első napon 500 mg, majd a második-ötödik napon napi 250 mg az adag. Idősek Az idős betegek adagolása megegyezik a felnőttekére vonatkozó adagolással. Időseknél, mint potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknél, fokozott óvatosság ajánlott a szívritmuszavar és a torsade de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Azi Sandoz filmtabletta csak 45 kg-ot meghaladó testtömegű gyermekeknél alkalmazható, amikor a normál felnőttkori adagot kell adni. 45 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek kezelésekor az azitromicin más gyógyszerformája, pl. szuszpenzió alkalmazható. Vesekárosodásban szenvedő: enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR: 10-80 ml/perc) nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4. pont). Az alkalmazás módja Az Azi Sandoz filmtabletta napi egyszeri adagban alkalmazandó. A filmtablettákat étkezés közben is be lehet venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid, vagy ketolid antibiotikummal, laktózzal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Hasonlóan az eritromicinhez és egyéb makrolidokhoz beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók - beleértve az angioneurotikus ödémát és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxiát -, bőrgyógyászati reakciók - beleértve az akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízist (TEN) -, valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók (DRESS-szindróma) előfordulásáról. Az azitromicinre adott reakciók némelyike visszatérő tünetekkel járt, és hosszabb megfigyelést, illetve kezelést igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Hepatotoxicitás Mivel az azitromicin eliminációjának elsődleges útja a máj, súlyos májbetegségben szenvedőknek az azitromicint körültekintően kell alkalmazni. Fulmináns, életveszélyes májkárosodáshoz vezető hepatitist jelentettek az azitromicinnel kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Előfordulhat, hogy néhány beteg esetében a májkárosodás már korábban kialakult vagy egyéb májkárosító hatású gyógyszert szedtek. Májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek előfordulása esetén (mint pl. sárgasággal, sötét vizelettel, vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával járó hirtelen kialakuló asthenia), haladéktalanul el kell végezni a májfunkciós tesztet/vizsgálatot. Májműködési zavar esetén az azitromicin alkalmazását le kell állítani. Beszámoltak kóros májfunkció, hepatitis, cholestaticus icterus, májnekrózis és májelégtelenség eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Az azitromicin-kezelést a hepatitis jeleinek vagy tüneteinek észlelésekor azonnal le kell állítani. Újszülöttkori hypertrophias pylorus stenosis (IHPS) Az azitromicin újszülötteknél történő alkalmazását követően (kezelés legfeljebb az élet 42. napjáig), újszülöttkori hypertrophias pylorus stenosisról (IHPS) számoltak be. A szülőket és gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak a kezelőorvoshoz, ha az etetés alatt hányás vagy irritabilitás jelentkezik. Pseudomembranosus colitis A makrolid antibiotikumok alkalmazásával összefüggésben pseudomembranosus colitisről számoltak be, ezért erre a diagnózisra is gondolni kell azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik az azitromicinnel végzett kezelés elindítása után. Ergot-származékok Ergotamin-származékkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttadása ergotizmust váltott ki. Nincs adat az ergotamin-származékok és az azitromicin közötti interakció valószínűségéről. Azonban az ergotizmus elméleti kialakulásának lehetősége miatt azitromicin nem alkalmazható egyidejűleg ergot-származékokkal (lásd 4.5 pont). Keresztrezisztencia Keresztrezisztencia áll fenn az azitromicin és egyéb makrolidok (eritromicin, klaritromicin, roxitromicin), linkozamidok és a streptogramin B (MLSB fenotípus) között. Egyes gyógyszerek egyidejű alkalmazása az azonos vagy rokon csoportú antibakteriális szerek közül nem ajánlott. Cardiovascularis események Egyéb makrolidok - beleértve az azitromicint is - alkalmazása kapcsán a szívizomzat repolarizáció és a QT-szakasz megnyúlását észlelték, ami szívritmuszavar és torsade de pointes kialakulásának kockázatával jár (lásd 4.8 pont). Mivel az alábbiak a kamrai arrhytmiák (beleértve a torsade de pointes-t is) kockázatának növekedését és következményes szívmegállást eredményezhetnek, ezért az azitromicin kellő óvatossággal alkalmazható proarrhytmiás állapotú betegeknél (különösen nők és idősek esetében), így az alábbi esetekben: * veleszületett vagy dokumentált QT-szakasz megnyúlás esetén. * a QT-szakasz megnyúlását okozó hatóanyagokkal, pl. I/A (kinidin és prokainamid) és III. (dofetilid, amiodaron és szotalol) csoportba tartozó antiarrhytmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkal, így a pimoziddal, antidepresszánsokkal, például citaloprámmal, illetve fluorokinolokkal, mint amilyen a moxifloxacin és a levofloxacin egyidejűleg történő kezelés esetén. * az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél, elsősorban hypokalaemiában és hypomagnesaemiában. * klinikailag releváns bradycardia, szívritmuszavar vagy súlyos szívelégtelenség esetén. A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidok, köztük az azitromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Azitromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva. Clostridoides difficile által okozott hasmenés Szinte valamennyi antibiotikum alkalmazása kapcsán - beleértve az azitromicint is - Clostridoides difficile által okozott hasmenésről (CDAD) számoltak be, ami súlyosságát tekintve az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikummal történő kezelés a vastagbél normál flóráját megváltoztatja, és a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxint termel, ami hozzájárul a CDAD kialakulásához. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel ezen fertőzések refrakterek lehetnek az antibiotikus kezelésre, és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikus kezelést követően hasmenés alakul ki. Alapos anamnézisre van szükség, mert a CDAD az antibiotikum alkalmazását követő 2 hónapon túl is jelentkezhet. CDAD jelentkezése esetén perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt. Myasthenia gravis Azitromicin-terápiában részesülő betegeknél a myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját és myasthenia szindróma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A készítmény biztonságossága és hatásossága Mycobacterium avium complex megelőzésében vagy tüneti kezelésében gyermekeknél nem bizonyított. Azitromicin felírása előtt szükséges az alábbiak megfontolása Súlyos fertőzések Az Azi Sandoz filmtabletta nem alkalmas olyan súlyos fertőzések kezelésére, amikor a vérben rövid időn belül szükséges az antibiotikum magas koncentrációját elérni. Fertőzésekben nem az azitromicin az elsőként választandó empirikus kezelés olyan területeken, ahol a rezisztens izolátumok előfordulási gyakorisága 10%, vagy annál több (lásd 5.1 pont). Azokon a területeken, ahol az eritromicin A-rezisztencia incidenciája magas, különösen fontos figyelembe venni az azitromicinnel és más antibiotikumokkal szembeni érzékenységi profilt. Egyéb makrolidokhoz hasonlóan, néhány európai országban a Streptococcus pneumoniae magas (> 30 %) azitromicinnel szembeni rezisztenciájáról számoltak be (lásd 5.1 pont). Ezt figyelembe kell venni Streptococcus pneumoniae által okozott fertőzések kezelésekor. Pharyngitis/ tonsillitis Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis és tonsillitis kezelésekor az azitromicin nem az elsődlegesen választandó szer. Ilyen esetben és akut reumás láz prophylaxisára az elsődlegesen választandó szer a penicillin. Sinusitis Gyakran nem az azitromicin az elsőként választandó szer sinusitis kezelésére. Akut otitis media Gyakran nem az azitromicin az elődlegesen választandó szer akut otitis media kezelése esetén. Bőr- és lágyrészfertőzések A lágyrészfertőzések fő okozója, a Staphylococcus aureus, gyakran rezisztens az azitromicinre, ezért lágyrészfertőzések azitromicinnel történő kezelésének megkezdése előtt érzékenységi vizsgálat előzetes elvégzése megfontolandó. Fertőzött égett sebek Az azitromicin fertőzött égett sebek kezelésére nem javallt. Nemi úton terjedő betegség Nemi úton terjedő betegségek esetén a T. pallidum által okozott együttes fertőzést ki kell zárni. Neurológiai vagy pszichiátriai betegségek Neurológiai vagy pszichiátriai betegségben szenvedő betegek esetében az azitromicint körültekintően kell alkalmazni. Felülfertőzések Mint minden antibiotikum-készítmény esetében, a nem érzékeny kórokozók, köztük a gombák okozta felülfertőzések jeleinek figyelése javasolt. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <10 ml/perc) az azitromicin szisztémás expozíciójának 33%-os fokozódását figyelték meg (lásd 5.2 pont). Az Azi Sandoz filmtabletta laktózt és nátriumot tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs bizonyíték arra, hogy az azitromicin hatással lenne a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A látásélesség romlása és homályos látás befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A javasoltnál magasabb adagok mellett észlelt nemkívánatos hatások hasonlóak voltak a normál adagok mellett észleltekhez. Tünetek A makrolid antibiotikumokkal bekövetkező túladagolás jellemző tünetei a reverzibilis hallásvesztés, nagyfokú hányinger, hányás és a hasmenés. Kezelés Túladagolás esetén, amennyiben szükséges, orvosi szén adása, általános tüneti és szupportív kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek azitromicinre gyakorolt hatása: Antacidumok Antacidumok és azitromicin egyidejű alkalmazása hatásának farmakokinetikai vizsgálata során nem észleltek a teljes biohasznosulásra gyakorolt hatást, bár a szérum-csúcskoncentrációk 24%-kal csökkentek. Antacidumokat és azitromicint együttesen alkalmazó betegek esetében a gyógyszerek nem szedhetők be egyidejűleg, hanem két óra eltéréssel kell bevenni! A retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz azitromicin-készítmény egyszeri együttadása 20 ml Co-magaldrox-szal (alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid komplex) nem befolyásolta az azitromicin felszívódásának sebességét és mértékét. Efavirenz 600 mg azitromicin egyszeri és napi 400 mg efavirenz 7 napon át történő együttes adagolása semmilyen klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem eredményezett. Flukonazol Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazása nem változtatta meg egyetlen 800 mg-os flukonazol-dózis farmakokinetikáját. Az azitromicin teljes expozíciója és felezési ideje nem változott a flukonazol egyidejű alkalmazásával, de az azitromicin Cmax érték klinikailag jelentéktelen csökkenését (18%) figyelték meg. Nelfinavir Azithromycin (1200 mg) és nelfinavir egyensúlyi adagjának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin-koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, így nincs szükség az adagolás módosítására. Rifabutin Az azitromicin és rifabutin egyidejű alkalmazása egyik hatóanyag szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejű azitromicin- és rifabutin-kezelés alatt álló betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a rifabutin-kezelést kapcsolatba hozták neutropenia kialakulásával, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Terfenadin Farmakokinetikai vizsgálatok nem mutattak interakciót az azitromicin és a terfenadin között. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, de nem volt specifikus bizonyíték az interakció igazolására. Cimetidin Egy farmakokinetikai vizsgálatban, ahol 2 órával az azitromicin bevétele előtt adott egyszeri cimetidin-adag hatását vizsgálták, nem tapasztaltak hatást az azitromicin farmakokinetikájára vonatkozóan. Az azitromicin más gyógyszerekre gyakorolt hatása: Ergot-származékok Az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel az azitromicin és ergot-származékok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Digoxin és kolchicin (P-glikoprotein-szubsztrátok) Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért amennyiben az azitromicint P-glikoprotein-szubsztráttal (pl. digoxin) adják együtt, figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szubsztrát szérumkoncentrációja megemelkedik. Kumarin típusú orális véralvadásgátlók Egy egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg 15 mg warfarin egyszeri adagjának véralvadásgátló hatását. A forgalmazás kezdetét követően azitromicin és kumarin típusú orális véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a vérzéshajlam fokozódásáról. Bár ok-okozati kapcsolatot nem állapítottak meg, figyelmet kell fordítani a protrombinidő monitorozásának gyakoriságára azon betegeknél, akiket azitromicin mellett kumarin típusú orális véralvadásgátlóval is kezelnek. Ciklosporin Egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok során napi 500 mg azitromicint adtak szájon át 3 napon át, majd 10 mg/ttkg ciklosporint adtak szájon át: a ciklosporin Cmax és AUC0-5 értéke szignifikánsan emelkedett. Következésképpen, óvatosan kell eljárni ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásának megfontolásakor. Amennyiben az együttadás szükséges, a ciklosporin szintjét ellenőrizni és dózisát szükség szerint módosítani kell. Teofillin Egészséges önkénteseknél az egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Mivel más makrolidek esetében a teofillinnel kapcsolatban jelentettek interakciókat, ezért ajánlott figyelni az esetleges teofillin-szint-növekedés jeleit. Trimetoprim/szulfametoxazol 7 napon át adott trimetoprim/szulfametoxazol (160 mg/800 mg) és a hetedik napon adott azitromicin (1200 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen a trimetoprim, illetve a szulfametoxazol csúcskoncentrációit, a teljes expozíciót vagy a vizelettel való kiválasztást. Az azitromicin szérumkoncentrációi hasonlóak voltak a más vizsgálatokban mértekhez. Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin ismételt adagolásának csekély hatása volt a zidovudin, illetve glükuronid-metabolitjának plazma farmakokinetikájára, vagy renális kiválasztására. Ugyanakkor az azitromicin alkalmazása megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációját a perifériás mononucleáris sejtekben. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem tisztázott, de előnyös lehet a betegek számára. Az azitromicin nem befolyásolja szignifikánsan a máj citokróm P 450 rendszerét. Eritromicinnel és más makrolidokkal tapasztalt farmakokinetikai interakció nem várható. A máj citokróm P 450 rendszerének citokróm-metabolit komplex általi indukciója vagy inaktiválása azitromicin esetében nem jelentkezik. Asztemizol, alfentanil Asztemizollal, illetve alfentanillal fellépő interakcióról nincs ismert adat. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges ezen gyógyszereknek a makrolid antibiotikum eritromicinnel kapcsolatban ismert hatásfokozó hatásuk miatt. Atorvasztatin Atorvasztatin (napi 10 mg) és azitromicin (napi 500 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az atorvasztatin plazmakoncentrációját (HMG CoA-reduktáz gátló vizsgálat alapján). Mindazonáltal, a forgalomba hozatalt követően, rhabdomyolysis eseteit jelentették az azitromicint sztatinokkal együttesen szedő betegeknél. Karbamazepin Egy egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin, illetve aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára gyakorolt jelentős hatást azitromicin együttes adása esetén. Ciszaprid A ciszaprid a májban, a CYP 3A4 enzim által metabolizálódik. Mivel a makrolidok gátolják ezen enzim működését, a ciszapriddal történő együttes alkalmazás a QT-távolság megnyúlásához, kamrai arrhythmiához és torsades de pointes-hez vezethet. Cetirizin Egészséges önkénteseknél 5 napos azitromicin-kezelés és 20 mg cetirizin együttes adása egyensúlyi állapotban nem eredményezett sem farmakokinetikai interakciót, sem szignifikáns QT-szakasz változást. Didanozin (dideoxi-inozin) Naponta 1200 mg azitromicin és 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6 HIV-pozitív betegnél a placebóhoz viszonyítva nem befolyásolta a didanozin egyensúlyi farmakokinetikáját. Efavirenz 600 mg azitromicin egyszeri és naponta 400 mg efavirenz 7 napon át történő együttes adagolása semmilyen klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem eredményezett. Indinavir Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazásának nem volt statisztikailag szignifikáns hatása az 5 napon át, naponta háromszor 800 mg adagban adott indinavir farmakokinetikájára. Metilprednizolon Egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a metilprednizolon farmakokinetikáját. Midazolám Egészséges önkénteseknél napi 500 mg azitromicin 3 napon át történő alkalmazása nem okozott klinikailag szignifikáns változást a midazolám egyszeri 15 mg-os adagjának farmakokinetikájában és farmakodinámiájában. Szildenafil Egészséges férfi önkénteseknél az azitromicin (naponta 500 mg 3 napon át) nem befolyásolta a szildenafil és fő keringő metabolitjának AUC és Cmax értékét. Triazolám 14 egészséges önkéntesnek az első napon 500 mg azitromicin, a második napon 250 mg azitromicin és a második napon 0,125 mg triazolám együttadásakor, az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a triazolám egyetlen farmakokinetikai mutatóját sem a triazolám és placebóhoz viszonyítva. Hidroxiklorokin Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak. A QT-szakaszt igazoltan megnyújtó gyógyszerek Az azitromicin nem alkalmazható együtt egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek igazoltan megnyújtják a QT-szakaszt (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint. A posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat dőlt betűvel jelöljük. A nemkívánatos hatásokra az alábbi meghatározások érvényesek: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatások, melyek esetlegesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozhatók az azitromicinnel. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori candidiasis, vaginális fertőzés, tüdőgyulladás, gombás fertőzések, bakteriális fertőzések, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, oralis candidiasis Nem ismert Pseudomembranosus colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori leukopenia, neutropenia, eosinophilia Nem ismert thrombocytopenia, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angioödéma túlérzékenység Nem ismert Súlyos (az esetek egy részében halálos) anafilaxiás reakció pl. anafilaxiás sokk (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori étvágytalanság Pszichiátriai kórképek Nem gyakori idegesség, álmatlanság Ritka izgatottság, deperszonalizáció Nem ismert agresszió, szorongás, delirium, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Nem gyakori szédülés, aluszékonyság, az ízérzés zavara, paraesthesia Nem ismert ájulás, convulsio, hypaesthesia, pszichomotoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori látásélesség romlása Nem ismert homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori a fül rendellenessége, vertigo Nem ismert halláskárosodás, beleértve a süketséget és/vagy a fülzúgást is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori szívdobogásérzés Nem ismert torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hőhullámok Nem ismert hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Nem gyakori dyspnoe, epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés Gyakori hányás, hasi fájdalom, hányinger Nem gyakori székrekedés, flatulencia dyspepsia gastritis, dysphagia, haspuffadás, szájszárazság, böfögés, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás Nem ismert pancreatitis, a nyelv elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatitis Ritka kóros májfunkció, cholestaticus icterus Nem ismert májelégtelenség (ritkán halálos kimenetelű) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnecrosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori bőrkiütések, pruritus, urticaria, dermatitis, bőrszárazság, hyperhidrosis Ritka fényérzékenységi reakció, akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), DRESS-szindróma (eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori osteoarthritis, myalgia, hátfájás, nyakfájás Nem ismert arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori dysuria, vesefájdalom Nem ismert akut veseelégtelenség, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori metrorrhagia, testicularis rendellenesség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori oedema, gyengeség, rossz közérzet, fáradtság, arc-oedema, mellkasi fájdalom, láz, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori a limfociták számának csökkenése, az eosinophil granulociták számának emelkedése, a vér hidrogén-karbonát-szintjének csökkenése, a bazofil granulociták számának emelkedése, a monociták számának emelkedése, a neutrophil granulociták számának emelkedése Nem gyakori glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) enzimszint-emelkedés, glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) enzimszint-emelkedés, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér karbamidszintjének emelkedése, a vér kreatininszintjének emelkedése, rendellenes vérkáliumszint, a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése, a kloridszint emelkedése, a glükózszint emelkedése, a vérlemezkék számának emelkedése, csökkent hematokrit-érték, a hidrogén-karbonát-szint emelkedése, rendellenes nátriumszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozásokkal kapcsolatos szövődmények Nem gyakori a kezelés után kialakuló szövődmények Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatások, melyek esetlegesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozhatók Mycobacterium avium complex megelőzéssel és kezeléssel. Ezek a mellékhatások típusukban vagy gyakoriságukban eltérhetnek az azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformák esetében jelentettektől: Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori szédülés, fejfájás, paraesthesia, az ízérzés zavara Ritka hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látáscsökkenés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori süketség Ritka halláskárosodás, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori szívdobogásérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort, laza széklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, viszketés Ritka Stevens-Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság Ritka gyengeség, rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Általános tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok; azitromicin ATC kód: J01FA10 Hatásmechanizmus: Az azitromicin a makrolid antibiotikumok osztályának azalid csoportjába tartozó vegyület. Az azitromicin az 50S riboszomális alegységhez kötődve gátolja a peptidláncok transzlokációját a riboszóma egyik oldaláról a másikra. Ennek következtében az érzékeny mikroorganizmusban megakadályozza az RNS-függő fehérjeszintézist. PK/PD kapcsolat Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC. A gyermekek körében végzett vizsgálatok értékelése alapján, az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére sem monoterápiában, sem klorokint vagy artemizinint tartalmazó gyógyszerekkel kombinálva, mivel a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott anti-maláriás szerekkel szembeni non-inferioritása nem bizonyított. Rezisztencia-mechanizmus Az azitromicinnel szembeni rezisztencia lehet öröklött vagy szerzett. A baktériumokban három fő mechanizmus lehet felelős a rezisztenciáért: a célhely megváltozása, az antibiotikum-transzport megváltozása és az antibiotikum módosítása. Teljes keresztrezisztencia van jelen a Streptococcus pneumoniae, az A csoportba tartozó béta-hemolizáló Streptococcusok, az Enterococcus faecalis és az Staphylococcus aureus, beleértve a meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) között az eritromicinnel, az azitromicinnel, egyéb makrolidokkal és a linkozamidokkal szemben. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) határértékek: Kórokozó Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Staphylococcus spp.1 ?1 > 2 Streptococcus spp. (A,B,C,G csoport)1 ?0,25 > 0,5 Streptococcus pneumoniae1 ?0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae Megjegyzés2 Megjegyzés2 Moraxella catarrhalis1 ?0,25 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae Megjegyzés3 Megjegyzés3 1) Az eritromicin alkalmazható az azitromicinre vonatkozó érzékenység meghatározásához. 2) A makrolidok H. influenzae által okozott légúti fertőzésekben mutatott hatásosságára vonatkozó klinikai bizonyítékok a magas, spontán gyógyulási arányok miatt ellentmondásosak. Amennyiben bármilyen makrolid ezen fajokkal szembeni tesztelése szükségessé válik, az epidemiológiai cut-off értékeket (ECOFF-ok) kell alkalmazni a szerzett rezisztenciával rendelkező törzsek kimutatása érdekében. Az azitromicinre vonatkozó ECOFF 4 mg/l. 3) Az azitromicin mindig együtt alkalmazandó egy másik hatékony ágenssel. A szerzett rezisztencia-mechanizmusok kimutatására irányuló tesztelés esetében az ECOFF 1 mg/l. Érzékenység Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzilag és időben változhat, így tanácsos beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, ha súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség szerint szakértői segítséget kell igénybe venni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer hasznossága - legalábbis egyes típusú fertőzések esetében - kérdéses lehet. Azok a kórokozók, melyeknél probléma lehet a rezisztencia: az Európai Közösség legalább egy tagországában a rezisztencia előfordulási gyakorisága legalább 10%. Érzékenységi táblázat Általában érzékeny fajok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae* Azok a fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Egyéb mikroorganizmusok Ureaplasma urealyticum Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus - meticillin-rezisztens és eritromicin-rezisztens törzsek Streptococcus pneumoniae - penicillin-rezisztens törzsek Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Anaerob Gram-negatív mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport * Az engedélyezett klinikai indikációkban érzékeny izolált mikroorganizmusok esetén kimutatták a klinikai hatásosságot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő adagolást követően az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%-os. A csúcskoncentráció a plazmában 2-3 óra elteltével alakul ki (Cmax 500 mg egyszeri orális adagolását követően megközelítőleg 0,4 mg/l volt). Eloszlás A kinetikai vizsgálatok során az azitromicin koncentrációja kifejezetten magasabb volt a szövetekben, mint a plazmában (akár 50-szer magasabb, mint a plazmában mért maximális koncentráció), ami arra utal, hogy a vegyületnek erős a szöveti kötődése (egyensúlyi eloszlási térfogat megközelítőleg 31 l/ttkg). A célszövetekben (pl. tüdő, tonsilla és prostata) mért koncentráció egyetlen 500 mg-os adag alkalmazását követően meghaladta a valószínű kórokozók MIC90 értékét. In vitro és in vivo kísérletekben az azitromicin a fagocitákban szaporodik fel, és a felszabadulását az aktív fagocitózis serkenti. Állatkísérletekben ezen folyamat is hozzájárult az azitromicin szöveti akkumulációjához. A szérumban az azitromicin fehérjekötődése változó, és a szérumkoncentrációktól függően változik: 0,05 mg/l mellett 50%, 0,5 mg/l mellett 12%. Elimináció A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő a 2-4 napos szöveti depléciós felezési időt tükrözi. Egy intravénásan alkalmazott adag 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel 3 napos időtartam alatt, nagy része az első 24 óra során. Az azitromicin - döntően változatlan formában történő - biliáris excretiója az elimináció fő útvonala. Az azonosított metabolitok (melyek N- és O-demetiláció, a dezózamin- és az aglikon-gyűrűk hidroxilációja, valamint a kladinozin-konjugátum hasítása révén jönnek létre) mikrobiológiailag inaktívak. 5 napos kezelést követően idős önkénteseknél (>65 év) enyhén magasabb (29%) AUC-értékeket mértek, mint a fiatalabb önkénteseknél (< 45 év). Ezen különbségek azonban nem tarthatók klinikailag lényegesnek, így az adagolás módosítása nem javasolt. Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportoknál Veseelégtelenség Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (glomerulus filtrációs ráta: 10-80 ml/perc) szenvedő egyéneknél az azitromicin egyetlen 1 g-os per os adagját követően a Cmax átlagos értéke 5,1%-kal, az AUC0-120 átlagos értéke 4,2%-kal növekedett a normális vesefunkciójúakhoz (GFR>80 ml/perc) képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax, illetve AUC0-120 átlagos értéke 61%-kal, illetve 33%-kal növekedett a normálértékhez képest. Májelégtelenség Nincs bizonyíték arra, hogy enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az azitromicin farmakokinetikája jelentős mértékben megváltozna a normális májműködéshez képest. Úgy tűnik, ezen betegeknél a vizeletből visszanyert azitromicin mennyisége megnő, valószínűleg a csökkent hepaticus clearance kompenzálásaként. Idősek Idős férfiaknál az azitromicin farmakokinetikája hasonló volt, mint fiatal felnőtteknél. Idős nőknél azonban magasabb (30-50%-kal) csúcskoncentrációkat figyeltek meg, de szignifikáns akkumuláció nem fordult elő. Csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők Farmakokinetikai vizsgálatokat 4 hónapos és 15 éves életkor közötti, azitromicin kapszulával, granulátummal vagy szuszpenzióval kezelt gyermekeknél végeztek. Az első napon 10 mg/ttkg, majd a 2-5. napon 5 mg/ttkg adag mellett a Cmax értéke valamivel alacsonyabb a felnőtteknél mértnél: 224 mikrogramm/l 0,6-5 éves gyerekeknél a kezelés harmadik napja után, és 383 mikrogramm/l a 6-15 éves gyermekeknél. Az idősebb gyermekeknél mért 36 órás felezési idő a felnőtteknél várt tartományba esett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nagy adagokkal végzett állatkísérletekben, a klinikai gyakorlatban várhatónál 40-szer magasabb hatóanyag-koncentrációkat adva észlelték, hogy az azitromicin reverzibilis foszfolipidózist okoz, általában észrevehető toxikológiai következmények nélkül. Nincs bizonyíték arra, hogy ennek jelentősége lenne az azitromicin szokásos humán alkalmazása kapcsán. Karcinogén potenciál Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a karcinogén potenciál értékelésére. Mutagén potenciál Az azitromicin nem mutatott mutagén potenciált a standard laboratóriumi vizsgálatok, az egér limfóma teszt, a humán limfocita klasztogén teszt és az egér csontvelő klasztogén teszt során. Reproduktív toxicitás Egereken és patkányokon végzett embriotoxicitási állatkísérletek során nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Patkányoknál 100-200 mg/ttkg/nap dózisban adott azitromicin a magzati csontosodás és az anyai testtömeggyarapodás enyhe retardációját okozta. Patkányok bevonásával végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap azitromicin-kezelés és annál nagyobb adagok alkalmazása után enyhe retardációt figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: Azi Sandoz 250 mg filmtabletta: 4, 6, 12, 24, 50 vagy 100 db filmtabletta. Azi Sandoz 500 mg filmtabletta: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 vagy 100 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Azi Sandoz 250 mg filmtabletta OGYI-T-20095/01 6× buborékcsomagolásban Azi Sandoz 500 mg filmtabletta OGYI-T-20095/02 2× buborékcsomagolásban OGYI-T-20095/03 3× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. április 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. január 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. május 20. 8 OGYÉI/21274/2022 OGYÉI/21277/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő kontrollos vizsgálat az azitromicin tekintetében. Állatokon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de teratogén hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságossága nem bizonyított, ezért az azitromicin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Szoptatás Az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. A hosszú felezési idő miatt az anyatejben történő felhalmozódás lehetséges. A rendelkezésre álló publikált szakirodalom alapján rövid távon ez nem vezet klinikailag releváns mennyiséghez az anyatejben. Az anyatejjel táplált csecsemők esetében nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat az azitromicinnel összefüggésben. Döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről vagy az azitromicinnel történő kezelés felfüggesztéséről/elkezdéséről vagy sem, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét az anyára nézve. Termékenység A patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatokban az azitromicin alkalmazását követően csökkent vemhességi rátát figyeltek meg. Ezen megfigyelések humán jelentősége nem ismert. | 
