Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Tejkaramella színű, filmbevonatú, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 11 mm × 5 mm-es tabletta, az egyik oldalán "GX CG5" bevésettel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline (Ireland) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg lamivudint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid makrogol 400 poliszorbát 80 szintetikus sárga és vörös vas-oxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zeffix a krónikus hepatitis B kezelésére javallt felnőtteknek, akiknek * kompenzált májbetegségük van, igazolt aktív vírusreplikációval, tartósan emelkedett szérum glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintekkel, valamint szövettanilag igazolt aktív májgyulladással és/vagy fibrózissal. A lamivudin-kezelés elindítása csak akkor mérlegelhető, ha a rezisztenciával szemben nagyobb genetikai gátat biztosító alternatív antivirális gyógyszer nem áll rendelkezésre vagy nem megfelelő (lásd 5.1 pont). * dekompenzált májbetegségük van; kombinációban alkalmazható egy lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató második gyógyszerrel (lásd 4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Zeffix terápiát a krónikus hepatitis B kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Felnőttek A Zeffix ajánlott adagja naponta egyszer 100 mg. Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetében a lamivudint mindig egy második, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató gyógyszerrel kombinációban kell alkalmazni, a rezisztencia kockázatának csökkenése és a gyors vírus szuppresszió elérése érdekében. A kezelés időtartama A kezelés optimális időtartama nem ismert. • A HBeAg-pozitív, cirrhosis nélküli krónikus hepatitis B-ben (CHB) szenvedő betegek kezelését a virológiai relapsus kockázatának csökkentése érdekében a HBeAg szerokonverzió (a HBeAg és HBV DNS eltűnése, valamint a HBeAb megjelenése) igazolása után legalább 6-12 hónapig, vagy a HBsAg szerokonverzióig, vagy hatásosságvesztésig kell folytatni (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV DNS-szinteket minden késői virológiai relapsus felderítése érdekében a kezelés leállítása után rendszeresen ellenőrizni kell. • A HBeAg-negatív (pre-core mutáns), cirrhosis nélküli CHB-ben szenvedő betegek esetében a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig vagy addig kell folytatni, amíg nincs bizonyíték a hatásosságvesztésre. Elhúzódó kezelés esetén rendszeres újraértékelés ajánlott annak megerősítése érdekében, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő a beteg számára. • Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő és májátültetésben részesült betegeknél a kezelés megszakítása nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A lamivudin-kezelés abbahagyása esetén a betegeket időszakosan ellenőrizni kell, hogy nem tapasztalható-e a hepatitis kiújulásának jele (lásd 4.4 pont). Klinikai rezisztencia HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegeknél a YMDD (tirozin-metioninaszpartát-aszpartát) mutáns HBV megjelenése a lamivudinra adott terápiás válasz csökkenéséhez vezethet, amit a HBV DNS- és a GPT-szinteknek az előző kezelés alatti értékekhez képest mért emelkedése jelez. A lamivudint monoterápiát kapó betegeknél a rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében a terápiás ajánlásoknak megfelelően mérlegelni kell egy, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató alternatív gyógyszerre való áttérést, vagy egy ilyen gyógyszer hozzáadását a kezeléshez, ha a szérum HBV DNS a kezelés 24. hetében vagy azután is kimutatható marad (lásd 5.1 pont). Olyan betegek kezelése során, akik egyidejűleg HIV-vel is fertőzöttek, és jelenleg lamivudin vagy lamivudin-zidovudin kombinált kezelést kapnak, vagy terv szerint kapni fognak, a HIV-fertőzésre előírt lamivudin-adagot kell fenntartani (rendszerint 150 mg naponta kétszer, más retrovírus-ellenes szerekkel kombinálva). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A lamivudin szérumkoncentrációi (AUC) megemelkednek közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, a csökkent vese clearance következtében. Ezért az adagolást csökkenteni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <50 ml/perc. Amennyiben 100 mg alatti adagokra van szükség, a Zeffix belsőleges oldatot kell alkalmazni (lásd alább az 1. táblázatot). 1. táblázat: A Zeffix adagolása csökkent vese clearance esetében Kreatinin-clearance ml/perc A Zeffix belsőleges oldat első adagja* Fenntartó adag naponta egyszer 30 - < 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 - < 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 - < 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) < 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) *A Zeffix belsőleges oldat 5 mg/ml lamivudint tartalmaz. Az időszakos hemodialízisre (? 4 órás dialízis hetenként 2-3-szor) kerülő betegekről rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a lamivudin dózisának a beteg kreatinin-clearance-éhez igazodó kezdeti csökkentését követően, az adagolás további változtatására a dialízis alatt már nincs szükség. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok, beleértve azokat is, akik végső stádiumú májbetegségben szenvednek, és májátültetésre várnak, azt mutatják, hogy a lamivudin farmakokinetikáját nem befolyásolják lényegesen a májműködési zavarok. Ezen adatok alapján nincs szükség az adagolás megváltoztatására májkárosodásban, hacsak azt nem kíséri vesekárosodás. Idősek Időseknél a normális öregedéssel járó vesefunkció-csökkenés nincs klinikailag jelentős hatással a lamivudin-expozícióra, kivéve azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc. Gyermekek és serdülők A Zeffix biztonságosságát és hatásosságát csecsemők, gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4 és 5.1 pontban található, de adagolásra vonatkozó javaslat nem tehető. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Zeffix étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hepatitis exacerbatiók Exacerbatiók a kezelés alatt Krónikus hepatitis B esetében a spontán exacerbatiók viszonylag gyakoriak, és jellemzően a szérum GPT-szint átmeneti emelkedésével járnak. Az antivirális kezelés elkezdése után a szérum GPT-értékek egyes betegeknél a HBV DNS-szint csökkenésének megfelelően emelkedhetnek. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum GPT-szinteknek ezt az emelkedését általában nem kísérte a szérum bilirubinszint emelkedése, illetve a decompensatio hepatis jelei. Tartós kezelés esetén olyan HBV vírus-szubpopulációkat azonosítottak, amelyeknek csökkent a lamivudinnal szembeni érzékenységük (YMDD mutáns HBV). Egyes betegeknél a YMDD mutáns HBV kialakulása a hepatitis exacerbatióját okozhatja, ami főleg a szérum GPT emelkedésével és a HBV DNS ismételt megjelenésével mutatható ki (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél YMDD mutáns HBV van jelen, a terápiás ajánlásoknak megfelelően mérlegelni kell egy, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató alternatív gyógyszerre való áttérést, vagy egy ilyen gyógyszer hozzáadását a kezeléshez (lásd 5.1 pont). Exacerbatiók a kezelés abbahagyása után A hepatitis B kezelést abbahagyó betegeknél a hepatitis akut exacerbatióját figyelték meg, ami rendszerint a szérum GPT-szint emelkedésével és a HBV DNS ismételt megjelenésével volt kimutatható. Azokban a kontrollos III. fázisú vizsgálatokban, ahol a kezelésnek nem volt aktív követési időszaka, a kezelés utáni GPT-szint-emelkedések gyakorisága (a kezdeti érték több mint 3-szorosa) magasabb volt a lamivudinnal kezelt betegeknél (21%), mint azoknál, akik placebót kaptak (8%). Mindazonáltal, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés utáni emelkedést a bilirubinszint emelkedése kísérte, mindkét kezelési csoportban alacsony és hasonló volt (lásd a 3. táblázatot az 5.1 pontban). A lamivudinnal kezelt betegeknél a kezelést követő GPT-szint-emelkedés többsége a kezelés utáni 8. és 12. hét között jelentkezett. A legtöbb eset spontán rendeződött, azonban néhány haláleset előfordult. A Zeffix alkalmazásának leállítása esetén a beteget időszakosan ellenőrizni kell mind klinikailag, mind a szérum májfunkciós tesztek (GPT- és bilirubinszint) értékelésével, legalább 4 hónapig és azután, amíg klinikailag indokolt. Exacerbatiók dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél A szervátültetésen átesett és a dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében nagyobb az aktív vírusreplikáció kockázata. Ezeknél a betegeknél a lamivudin alkalmazásának abbahagyásakor fellángoló hepatitis vagy a kezelés alatti hatásosságvesztés, a marginális májfunkció miatt, súlyos, sőt akár halálos dekompenzációt is okozhat. Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a hepatitis B-vel, a máj- és vesefunkcióval, valamint az antivirális válasszal kapcsolatos klinikai, virológiai és szerológiai paramétereket a kezelés alatt (legalább havonta egyszer), és ha a kezelést bármilyen oknál fogva abbahagyják, akkor a kezelést követően legalább 6 hónapig. A (minimálisan) ellenőrizendő laboratóriumi paraméterek: szérum GPT, bilirubin, albumin, vér karbamid-nitrogén, kreatinin, valamint a virológiai státus: HBV antigén/antitest, valamint szérum HBV DNS koncentráció, amennyiben lehetséges. Azokat a betegeket, akiknél a májelégtelenség tünetei jelentkeznek a kezelés alatt vagy után, a szokásosnál gyakrabban kell monitorozni. Azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél a kezelés után rekurrens hepatitis jelei alakulnak ki, nincs elegendő adat a lamivudin-kezelés újraindításának előnyeit illetően. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan csecsemőknél, akik intrauterin és/vagy postnatalis nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai betegségek (anaemia, neutropenia), metabolikus betegségek (hyperlipasaemia) voltak. Beszámoltak néhány késői megjelenésű neurológiai kórképről (hypertonia, convulsio, viselkedési zavarok). A neurológiai kórképek lehetnek átmenetiek vagy maradandóak. Minden, intrauterin nukleozid- és nukleotid-analóg expozíciónak kitett gyermeknél klinikai és laboratóriumi kontrollvizsgálatot kell végezni, és mitokondriális diszfunkcióra utaló jelek vagy tünetek esetén teljes kivizsgálásra van szükség. Gyermekek és serdülők A lamivudint adagolták kompenzált krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekeknek (2 éves kortól) és serdülőknek. Mindazonáltal az adatok korlátozottsága miatt a lamivudin adása ebben a betegcsoportban jelenleg nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Delta hepatitis vagy hepatitis C A lamivudin hatásosságát egyidejű Delta hepatitis, vagy hepatitis C fertőzésben is szenvedő betegeknél nem igazolták, és kellő körültekintés ajánlott. Immunszuppresszív kezelések Korlátozott mértékben vannak adatok a lamivudin használatáról HbeAg-negatív (pre-core mutáns) és olyan betegeknél, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelést kapnak, beleértve a daganatellenes kemoterápiát. A lamivudin ezeknél a betegeknél csak kellő körültekintéssel alkalmazható. Monitorozás A Zeffix-kezelés alatt a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A szérum GPT- és HBV DNS-szinteket 3 havonta kell ellenőrizni, és a HBeAg-pozitív betegeknél a HBeAg mérését 6 havonta kell elvégezni. Egyidejű HIV-fertőzés Olyan betegek kezelése során, akik egyidejűleg HIV-vel is fertőzöttek és pillanatnyilag kapnak, vagy terv szerint kapni fognak lamivudin vagy lamivudin-zidovudin kombinált kezelést, a HIV-fertőzésre előírt lamivudin-adagot kell fenntartani (rendszerint 150 mg naponta kétszer, más retrovírus-ellenes szerekkel kombinálva). HIV-vel is fertőzött, retrovírus-ellenes terápiát nem igénylő betegeknél fennáll a HIV mutációjának kockázata, ha a lamivudint önmagában kapják a krónikus hepatitis B kezelésére. A hepatitis B átvitele Lamivudin-kezelést kapó terhes nőkre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a hepatitis B vírus anyáról magzatra történő átvitelével kapcsolatban. A csecsemők hepatitis B vírus immunizálására szokásosan ajánlott eljárásokat kell betartani. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy nem bizonyították azt, hogy a lamivudinnal történő kezelés csökkenti a hepatitis B vírus másokra történő átvitelének kockázatát, és éppen ezért továbbra is meg kell tenni a megfelelő elővigyázatossági intézkedéseket. Gyógyszerkölcsönhatások A Zeffix nem szedhető együtt egyéb lamivudin-tartalmú gyógyszerekkel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy rossz közérzet és fáradtságérzet előfordulásáról számoltak be lamivudin-kezelés során. A beteg klinikai státuszát és a lamivudin mellékhatás-profilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor. 4.9 Túladagolás A lamivudin akut túladagolását követően nem észleltek specifikus jeleket vagy tüneteket a mellékhatásként felsoroltakon kívül. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és szükség szerint standard szupportív terápiát kell alkalmazni. Mivel a lamivudin dializálható, folyamatos hemodialízis végezhető a túladagolás kezelésére, bár ilyen irányú vizsgálatokat még nem végeztek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A metabolikus interakciók valószínűsége csekély, a korlátozott metabolizmus és plazmafehérje kötődés, valamint a változatlan hatóanyag csaknem teljes renális eliminációja miatt. A lamivudint döntően az aktív szerveskation-kiválasztás távolítja el a szervezetből. Az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerekkel való interakció lehetőségére gondolni kell, különösen akkor, ha a fő eliminációs útvonaluk az aktív renális kiválasztás a szerveskation-transzportrendszeren keresztül, pl. a trimetoprim esetében. Más gyógyszerek (például a ranitidin, cimetidin) csak részben ürülnek ki ezen a módon, és ki is mutatták, hogy nem lépnek kölcsönhatásba a lamivudinnal. Azok a vegyületek, amelyek döntően vagy az aktív szervesanion-útvonalon keresztül vagy glomerulus filtráció útján választódnak ki, nem valószínű, hogy klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokba lépnek a lamivudinnal. 160 mg/800 mg trimetoprim/szulfametoxazol szedése mintegy 40%-kal növelte meg a lamivudin-expozíciót. A lamivudinnak nem volt hatása a trimetoprim vagy a szulfametoxazol farmakokinetikájára. Mindenesetre, hacsak a betegnek nincs vesekárosodása, nincs szükség a lamivudin adagolásának megváltoztatására. A zidovudin Cmax-értékének mérsékelt emelkedését (28%) észlelték lamivudinnal való együttadásakor, de a teljes expozíció (AUC) nem változott szignifikánsan. A zidovudin nem befolyásolta a lamivudin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). A lamivudinnak nincs farmakokinetikai kölcsönhatása az alfa-interferonnal, ha egyidejűleg alkalmazzák a két készítményt. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős káros kölcsönhatásokat olyan betegeknél, akik a lamivudint gyakran használt immunszuppresszív szerekkel (pl. ciklosporin A) szedték együtt. Ugyanakkor hagyományos kölcsönhatási vizsgálatokat még nem végeztek. Emtricitabin A hasonlóság miatt a Zeffix-et nem szabad egyéb citidin-analógokkal, például emtricitabinnal együtt adni. Ezenkívül a Zeffix nem szedhető egyéb, lamivudint tartalmazó gyógyszerrel együtt (lásd 4.4 pont). Kladribin A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásosságvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását. Ezért a lamivudin és a kladribin egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Szorbit Szorbit oldatok (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) 300 mg (HIV felnőtt napi adag) egyszeri adag lamivudin belsőleges oldattal történő egyidejű alkalmazása esetén a lamivudin-expozíció (AUC?) 14%-os, 32%-os és 36%-os, valamint a lamivudin Cmax 28%-os, 52%-os és 55%-os dózisfüggő csökkenését eredményezte felnőtteknél. Amikor csak lehetséges, elkerülendő a Zeffix hosszabb időtartamú egyidejű alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy monoszacharid cukoralkoholt tartalmazó gyógyszerekkel (pl. xilit, mannit, laktit, maltit). Amennyiben a hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HBV vírusterhelés gyakoribb monitorozása. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások és laboratóriumi eltérések (a GPT és CPK emelkedése kivételével, lásd alább) incidenciája hasonló volt a placebóval és lamivudinnal kezelt betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások, amelyekről beszámoltak, a következők voltak: rossz közérzet és fáradtság, légúti fertőzések, torok- és mandula-panaszok, fejfájás, hasi diszkomfort és fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Csak azok a mellékhatások kaptak gyakorisági besorolást, amelyeknek legalábbis valószínű az oki összefüggése a lamivudin alkalmazásával. A gyakorisági definíciók: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások gyakorisági kategóriái főként a klinikai vizsgálatok tapasztalatain alapulnak, amelyekbe összesen 1171, krónikus hepatitis B-ben szenvedő és 100 mg lamivudint kapó beteget vontak be. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Tejsavas acidosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Angio-oedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori GPT-emelkedés (lásd 4.4 pont) Hepatitis exacerbatiókról, amelyeket főleg a szérum GPT-értékek emelkedése jelzett, a kezelés során ("on treatment"), valamint a lamivudin megvonása után számoltak be. A legtöbb eset magától gyógyult, ugyanakkor nagyon ritkán haláleset is előfordult (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés, viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori CPK-emelkedés Gyakori Izombetegségek, beleértve a myalgiát és a görcsöket* Nem ismert Rhabdomyolysis *A III. fázisú vizsgálatokban a lamivudin-csoportban észlelt gyakoriság nem volt nagyobb a placebo-csoportban megfigyeltnél. Gyermekek és serdülők A 2-17 éves gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat alapján a felnőttekhez képest nem merültek fel újabb biztonságossági kérdések. Egyéb különleges betegcsoportok HIV-fertőzött betegeknél leírtak pancreatitis és perifériás neuropathia (vagy paresthesia) eseteket. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek esetében nem találtak különbséget ezen jelenségek incidenciájában a placebóval, illetve a lamivudinnal kezelt betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport - Szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverztranszkriptáz-gátlók, ATC kód: J05A F05 Hatásmechanizmus A lamivudin vírusellenes szer, amely aktív a hepatitis B vírus ellen minden vizsgált sejttenyészetben és a kísérletekben megfertőzött állatokban. A lamivudin mind a fertőzött, mind a nem fertőzött sejtekben trifoszfát (TP) származékká alakul, amely az anyavegyület aktív formája. A trifoszfát intracelluláris felezési ideje hepatocytákban 17-19 óra in vitro. A lamivudin-TP a HBV vírus polimeráz szubsztrátjaként hat. A további vírus DNS képződést blokkolja a lamivudin-TP beépülése a láncba és az ezt követő lánctermináció. A lamivudin-TP a normális celluláris dezoxinukleotid metabolizmust nem befolyásolja. Az emlősök alfa és béta DNS-polimerázainak is csak gyenge inhibitora. Továbbá, a lamivudin-TP-nek csekély hatása van emlősökben a sejtek DNS-tartalmára. A mitokondriális struktúrára és a DNS-tartalomra, valamint -funkcióra kifejtett esetleges hatásának vizsgálata során a lamivudinnak nem volt értékelhető toxikus hatása. Nagyon kicsi az esély arra, hogy csökkentse a mitokondriális DNS-tartalmat, nem épül be tartósan a mitokondriális DNS-be és nem gátolja a mitokondriális DNS gamma-polimerázt sem. Klinikai hatásosság és biztonságosság Tapasztalatok HBeAg-pozitív CHB-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban Kontrollos vizsgálatokban az 1 éves lamivudin-terápia szignifikánsan gátolta a HBV DNS replikációt (a betegek 34-57%-ában a kimutathatósági határ alatt volt (Abbott Genostics oldat hibridizációs vizsgálat, LLOD <1,6 pg/ml), normalizálta a GPT-szintet (a betegek 40-72%-ában), HBeAgszerokonverziót indukált (a HBeAg eltűnése és a HBeAb megjelenése a HBV DNS eltűnésével [konvencionális értékelés esetén] a betegek 16-18%-ában), javította a hisztológiát (a betegek 38-52%-ában a Knodell Hisztológiai Aktivitás Index [HAI] ?2 ponttal csökkent), és csökkentette a fibrosis progresszióját (a betegek 3-17%-ában), valamint a cirrhosis progresszióját. Azoknál a betegeknél, akiknél nem sikerült a HBeAg szerokonverziót elérni az első 1 éves kontrollos vizsgálatokban, az újabb két évig folytatott lamivudin-kezelés az áthidaló fibrosis további javulását eredményezte. A májgyulladás a YMDD mutáns HBV-s betegeknél 41/82 esetben (50%) javult, és a YMDD mutáns HBV nélküli betegeknél 40/56 esetben (71%). Az áthidaló fibrosis javulása a YMDD mutáns nélküli betegeknél 19/30 esetben (63%), és a mutánsos betegeknél 22/44 esetben (50%) fordult elő. A YMDD mutáns nélküli betegek 5%-ánál (3/56) és a YMDD mutánsos betegek 13%-ánál (11/82) súlyosbodott a májgyulladás a kezelés előtti állapothoz képest. A cirrhosis kialakulását a YMDD mutánsos betegek között 4/68 esetben (6%) észlelték, míg a mutáns nélküli betegek közül egy sem került a cirrhosis állapotába. Egy, ázsiai betegekkel, hosszan tartó kezeléssel végzett vizsgálatban (NUCB3018) a HBeAg szerokonverzió, illetve a GPT normalizáció aránya az 5 éves kezelési periódus végén 48% (28/58), illetve 47% (15/32) volt. A HBeAg szerokonverzió gyakoribb volt a magasabb GPT-szinttel rendelkező betegeknél; azoknak a betegeknek, akiknél a kiinduláskor a GPT több volt, mint az ULN kétszerese, 77%-ánál (20/26) volt szerokonverzió. Az 5. év végén a HBV DNS szint minden betegnél a kimutathatósági szint alá csökkent vagy alacsonyabb volt mint a kezelés előtt. A YMDD mutánssal kapcsolatos vizsgálat további eredményeit a 2. táblázat foglalja össze. 2. táblázat: 5 éves hatékonysági eredmények a YMDD státus szerint (ázsiai vizsgálat) NUCB3018 Betegek, % (szám) YMDD mutáns HBV státus YMDD1 Non-YMDD1 HBeAg szerokonverzió - Összes beteg - Kiindulási GPT ? 1 × ULN2 - Kiindulási GPT > 2 × ULN Nem mérhető HBV DNS - Kiindulási 3 - 260. hét 4 negatív pozitív < kiindulási pozitív > kiindulási GPT normalizáció - Kiindulási normális normális felett - 260. hét normális normális felett < kiindulási normális felett > kiindulási 38 9 60 5 8 92 0 28 73 46 21 32 (15/40) (1/11) (9/15) (2/40) (2/25) (23/25) (11/40) (29/40) (13/28) (6/28) (9/28) 72 33 100 6 0 100 0 33 67 50 0 50 (13/18) (2/6) (11/11) (1/18) (4/4) (6/18) (12/18) (2/4) (2/4) 1 Azok a betegek kerültek a YMDD mutáns csoportba, akiknél ?5% volt a YMDD mutáns HBV az 5 éves időszak minden mérési időpontjában. A non-YMDD mutáns kategóriába sorolt betegeknél >95% volt a vad típusú HBV az 5 éves időszak minden mérési időpontjában. 2 A normális érték felső határa 3 Abbott Genostics oldat hibridizációs vizsgálat (LLOD <1,6 pg/ml 4 Chiron Quantiplex vizsgálat (LLOD 0,7 mEq/ml) A YMDD státussal kapcsolatos összehasonlító adatok is rendelkezésre álltak a szövettani értékeléshez, de legfeljebb 3 éves időtartamra. A YMDD mutáns HBV-s betegeknél 18/39 esetben (46%) volt javulás a necroinflammatorikus aktivitásban, és 9/39 esetben (23%) volt rosszabbodás. A mutáns nélküli betegeknél 20/27 (74%) esetben volt javulás a necroinflammatorikus aktivitásban, és 2/27 esetben (7%) volt rosszabbodás. A HBeAg szerokonverziót követően a szerológiai válasz és a klinikai javulás általában tartósan fennmarad a lamivudin alkalmazásának leállítása után. Azonban a szerokonverziót követően előfordulhat relapsus. Egy hosszú távú követéses vizsgálatban, amelybe olyan betegeket vontak be, akiknél már korábban megtörtént a szerokonverzió, és a lamivudint leállították, a betegek 39%-ánál fordult elő késői virológiai relapsus. Ezért a HBeAg szerokonverziót követően a betegeket időszakonként ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a szerológiai és a klinikai hatás megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél az elhúzódó szerológiai válasz nem tartható fent, mérlegelni kell az újabb kezelést vagy lamivudinnal vagy egy alternatív antivirális szerrel annak érdekében, hogy újra elérjék a HBV klinikai kontrollját. Az egy éves kezelés befejezése után legfeljebb 16 hétig végzett utánkövetés során a lamivudinnal kezelt betegeknél gyakrabban mértek a kezelés után emelkedett GPT-szinteket, mint azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak. A 3. táblázatban összehasonlították a kezelés utáni emelkedett GPT-értékeket az 52. és 68. hét között a lamivudin szedését az 52. héten befejező betegeknél és azoknál, akik ugyanazon vizsgálat során placebót kaptak. Azon betegek aránya, akiknél a kezelés utáni GPT-emelkedés a bilirubinszint emelkedésével társult, alacsony volt és hasonló a lamivudint vagy placebót kapó csoportokban. 3. táblázat: Kezelés utáni GPT-emelkedések 2 placebo kontrollos vizsgálatban, felnőttekben Kóros érték Emelkedett GPT-értékekkel rendelkező betegek/ Megfigyelt betegek* Lamivudin Placebo GPT ? 2 × kiindulási érték 37/137 (27%) 22/116 (19%) GPT ? 3 × kiindulási érték† 29/137 (21%) 9/116 (8%) GPT ? 2 × kiindulási érték és az abszolút GPT > 500 NE/l 21/137 (15%) 8/116 (7%) GPT ? 2 × kiindulási érték; bilirubin > 2 × ULN és ? 2 × kiindulási érték 1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%) *Minden beteg egy vagy több kategóriában szerepelhet. †A módosított WHO besorolás szerint a 3-as fokozatú toxicitásnak felel meg. ULN=a normális érték felső határa. Tapasztalatok HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban A kezdeti adatok szerint a lamivudin hatásossága hasonló a HBeAg-negatív CHB-ben és a HBeAgpozitív CHB-ben szenvedő betegeknél, miszerint a betegek 71%-ánál csökkent a HBV DNS a kimutathatósági határ alá, 67%-ánál normalizálódott a GPT, és 38%-ánál javult a HAI, egy éves kezelés után. A lamivudin-kezelés abbahagyása után a betegek többségénél (70%) visszatért a vírusreplikáció. Az adatok egy hosszan tartó kezeléssel végzett vizsgálatból származnak, amelyben HBeAg-negatív betegek lamivudint kaptak (NUCAB3017). Ebben a vizsgálatban 2 éves kezelés után a GPT normalizáció és a nem mérhető HBV DNS 69-ből 30 betegnél (43%), illetve 68-ból 32 betegnél (47%) fordult elő, és a necroinflammatorikus pontérték 49-ből 18 betegnél javult (37%). A YMDD mutáns HBV nélküli betegeknél 14/22 esetben (64%) volt javulás a necroinflammatorikus pontértékben, és 22-ből 1 beteg (5%) állapota rosszabbodott a kezelés előttihez képest. A mutánsos betegeknél 4/26 esetben (15%) mutatkozott javulás a necroinflammatorikus pontértékben, és 26-ból 8 beteg (31%) állapota rosszabbodott a kezelés előttihez képest. Egyik csoportban sem került egy beteg sem a cirrhosis állapotába. A YMDD mutáns HBV kialakulásának gyakorisága és befolyása a terápiás válaszra A lamivudin monoterápia egy éves kezelés után a YMDD mutáns HBV szelekcióját eredményezte a betegek közel 24%-ánál, ez az arány 69%-ra növekedett 5 éves kezelés után. A YMDD mutáns HBV megjelenése némely betegnél a csökkent terápiás válasszal függ össze, amit az előzetes kezelés alatt mértnél magasabb HBV DNS szintek és GPT-emelkedés, a hepatitis betegség jeleinek és tüneteinek rosszabbodása és/vagy a romló necroimmflammatorikus máj-leletek igazolnak. Figyelembe véve az YMDD mutáns HBV kockázatát, a lamivudin monoterápia fenntartása nem megfelelő azoknál a betegeknél, akiknél a szérum HBV DNS a kezelés 24. hetében vagy azután is kimutatható marad (lásd 4.4 pont). Egy kettős vak vizsgálatban, melyet YMDD mutáns HBV-s CHB-ben szenvedő betegekkel végeztek (NUC20904), és a lamivudinra gyenge volt a virológiai és biokémiai válasz (n=95), az adefovirdipivoxil hozzáadása naponta egyszer 10 mg adagban az 52 hét óta szedett 100 mg lamivudinhoz a HBV DNS 4,6 log10 kópia/ml-es medián csökkenését eredményezte, szemben a lamivudin monoterápiában részesülő betegeknél megfigyelt 0,3 log10 kópia/ml-es medián növekedéssel. A GPTszint normalizálódott a kombinált kezelésben részesülők 31%-ánál (14/45), szemben a csak lamivudint szedők 6%-ával (3/47). A vírus szuppresszió a kombinált terápia során a kezelés második évében a 104. hétig megmaradt (NUC20917 követéses vizsgálat), és a betegeknél további javulás volt a virológiai és biokémiai válasz tekintetében. Egy, a HBV DNS áttörésével kapcsolatos tényezők meghatározása céljából végzett retrospektív vizsgálatban, 159 ázsiai HbeAg-pozitív beteg részesült lamivudin-kezelésben, és a nyomonkövetés medián időtartama közel 30 hónap volt. Azoknál, akiknél a HBV DNS-szint a lamivudin-kezelés 6. hónapjában (24. hét) 200 kópia/ml-nél magasabb volt, 60% volt a valószínűsége a YMDD mutáns kialakulásának, szemben az azoknál tapasztalt 8%-kal, akiknél a HBV DNS-szint 24 hetes lamivudin-kezelés után 200 kópia/ml alatt volt. A YMDD mutáns kialakulásának a kockázata 63% vs. 13% volt, 1000 kópia/ml határértékkel (NUCB3009 és NUCB3018). Tapasztalatok dekompenzált májbetegségben szenvedőkkel kapcsolatban A placebo-kontrollos vizsgálatokat nem találták megfelelőnek dekompenzált májbetegségben szenvedőknél, így ilyen vizsgálatok nem történtek. Nem kontrollos vizsgálatokban, ahol a lamivudint májátültetés előtt és alatt adták, sikeres HBV DNS szuppressziót és GPT normalizálódást igazoltak. Amikor a lamivudin adását folytatták a transzplantációt követően, csökkent a transplantatum HBV reinfekciója, fokozódott a HBsAg vesztés, és 76-100% volt az egyéves túlélési arány. Az YMDD mutáns HBV kialakulásának aránya 52 hetes kezelés után, az egyidejű immunszuppresszió miatt, magasabb (36-64%) volt a májtranszplantáltaknál, mint a megfelelő immunitással rendelkező CHB-ben szenvedőknél (14-32%), ahogyan az várható volt. Negyven beteget (HbeAg-negatívak vagy HbeAg-pozitívak) dekompenzált májbetegséggel vagy májátültetés után kiújuló HBV-vel és YMDD mutánssal, bevontak az NUC20904 vizsgálat egyik nyílt karjába. Naponta egyszer 10 mg adefovir-dipivoxil hozzáadása a 100 mg-os adaggal 52 héten keresztül folytatott lamivudin-kezeléshez, a HBV DNS 4,6 log10 kópia/ml medián mértékű csökkenését eredményezte. A májfunkció javulása is látható volt egyéves kezelés után. Ez a mértékű vírus szuppresszió a kombinált kezeléssel a kezelés második évében a 104. hétig fennmaradt (NUC20917 követéses vizsgálat), és a legtöbb betegnél javultak a májfunkciós markerek, és a betegek tovább élvezték a klinikai előnyöket. Tapasztalatok előrehaladott fibrosissal vagy cirrhosissal járó CHB-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban Egy placebo kontrollos vizsgálatban 651 betegnél, akiknek klinikailag kompenzált krónikus hepatitis B-je volt és a fibrosist vagy a cirrhosist szövettanilag igazolták, a lamivudin-kezelés (32 hónapos medián időtartammal) szignifikánsan csökkentette a betegség általános progresszióját (34/436 eset, 7,8% a lamivudin csoportban versus 38/215 eset, 17,7% a placebo csoportban, p=0,001), amit az mutatott, hogy szignifikánsan csökkent azon betegek aránya, akiknél megemelkedett a Child- Pugh pontérték (15/436, 3,4% versus 19/215, 8,8%, p=0,023), vagy hepatocellularis carcinoma fejlődött ki (17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p=0,047). A betegség általános progressziója gyakoribb volt a lamivudin csoport azon betegeinél, akiknél mérhető volt a YMDD mutáns HBV DNS (23/209, 11%), azokhoz viszonyítva, akiknél nem volt mérhető YMDD mutáns HBV (11/221, 5%). Mindazonáltal, a lamivudin csoport YMDD-s betegeinél a betegség előrehaladása ritkábban jelentkezett, mint a placebo csoportban (23/209, 11%, illetve 38/214, 18%). Igazolt HBeAg szerokonverzió a lamivudinnal kezeltek között 47%-ban fordult elő (118/252), és a lamivudinnal kezelt betegek 93%-a (320/345) lett HBV-negatív (VERSANT [1. verzió], bDNS vizsgálat, LLOD <0,7 mEq/ml) a vizsgálat során. Tapasztalatok gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban Kompenzált CHB-ben szenvedő gyermekek és serdülők lamivudint kaptak egy placebo-kontrollos vizsgálat során, melyben 286, 2 és 17 év közötti beteg vett részt. Elsősorban minimális hepatitis B-ben szenvedő gyermekekből állt ez a populáció. Gyermekeknek 2-től 11 éves korig az alkalmazott dózis 3 mg/ttkg volt naponta egyszer (napi maximális adag 100 mg), serdülőknek 12 éves kortól pedig naponta egyszer 100 mg. Ez a dózis további alátámasztásra szorul. A placebót és lamivudint szedő csoport között a HBeAg szerokonverziós rátában (a HBeAg és HBV DNS eltűnése és a HBeAb megjelenése) nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (egy év utáni értékek 13% (12/95) a placebo csoportban versus 22% (42/191) a lamivudin csoportban; p=0,057). Az YMDD mutáns HBV előfordulása hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, az 52. héten mért 19%-tól egészen a 24 hónapon keresztül folyamatos kezelésben részesült betegeknél észlelt 45%-ig. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A lamivudin jól felszívódik a gyomor-béltraktusból és biohasznosulása orálisan felnőttekben általában 80-85%. Az orális bevételt követően a maximális szérumkoncentráció (Cmax) kialakulásához szükséges idő (tmax) átlaga kb. egy óra. Terápiás adagok, tehát napi egyszeri 100 mg esetén a Cmax 1,1-1,5 µg/ml körül van, és a mélyponti értékek 0,015-0,020 µg/ml között voltak. A lamivudin étkezés közben való bevétele a tmax elhúzódásával és alacsonyabb Cmax értékkel járt (max. 47%-os csökkenés). Ugyanakkor a felszívódott lamivudin mennyisége (az AUC alapján) nem változott, ezért a lamivudin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Eloszlás Intravénás vizsgálatok alapján az eloszlási térfogat középértéke 1,3 l/ttkg. A lamivudin lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás dózistartományban, és alacsony a plazmafehérje-kötődése az albuminhoz. Korlátozott számú adat azt mutatja, hogy a lamivudin bejut a központi idegrendszerbe, és eléri a cerebrospinalis folyadékot (CSF). A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2-4 órával az orális bevételt követően mintegy 0,12 volt. Biotranszformáció A lamivudin elsősorban a vesén keresztül ürül, változatlan formában. A metabolikus interakciók valószínűsége a lamivudinnal csekély, mivel a májban történő metabolizmus kismértékű (5-10%), valamint kötődése a plazmafehérjékhez alacsony. Elimináció A lamivudin átlagos szisztémás clearance-e 0,3 l/óra/ttkg. A megfigyelt eliminációs felezési idő 18-19 óra. A lamivudin legnagyobb része változatlan formában választódik ki a vizelettel, glomerulus filtrációval és aktív szekrécióval (a szerveskation-transzportrendszeren keresztül). A lamivudin mintegy 70%-ban a vesén keresztül eliminálódik. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok szerint a lamivudin eliminációját befolyásolja a veseműködés zavara. Szükség van az adag csökkentésére azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <50 ml/perc (lásd 4.2 pont). Májkárosodás nem befolyásolja a lamivudin farmakokinetikáját. Májátültetésen átesett betegeken nyert korlátozott adatok szerint a májfunkció beszűkülése nem befolyásolja szignifikánsan a lamivudin farmakokinetikáját, hacsak azt nem kíséri veseelégtelenség is. Időseknél a lamivudin farmakokinetikája azt mutatja, hogy a normális öregedés, a vele járó vesefunkció csökkenéssel nincs klinikailag szignifikáns hatással a lamivudin-expozícióra, kivéve azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance <50 ml/perc (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a lamivudin nagy adagjai sem okoztak semmilyen súlyosabb szervkárosodást. A legmagasabb dózisszinteknél a máj- és vesefunkció paraméterei minimálisan változtak, és a máj tömege esetenként csökkent. A vörösvértest- és neutrophilszám csökkenése volt az a hatás, aminek leginkább lehet klinikai jelentősége. Ezek az események ritkán fordultak elő a klinikai vizsgálatok során. A lamivudin nem volt mutagén a baktérium-tesztekben, de mint számos nukleozid-analóg, aktivitást mutatott egy in vitro citogenetikai teszt, valamint az egér-lymphoma teszt során. A lamivudin nem volt genotoxikus in vivo, a várt klinikai plazmaszinteket mintegy 60-70-szeresen meghaladó adagokban. Mivel a lamivudin in vitro mutagén hatását nem lehetett igazolni in vivo tesztekkel, valószínűleg a lamivudin nem jelenthet genotoxikus kockázatot a kezelést kapó betegeknek. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem igazoltak teratogenitást, és nem észleltek hatást a hímek és nőstények fertilitására. A lamivudin korai magzatelhalást indukál, amikor vemhes nyulaknak adják az emberben elérhető expozíciós szinteknek megfelelő adagolásban, de patkányoknál nem, még igen magas szisztémás expozíció esetén sem. A lamivudinnal patkányokban és egerekben végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok semmilyen karcinogén potenciált nem mutattak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 vagy 84 filmtabletta polivinil-kloriddal laminált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban, faltkartonban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMAI EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. július 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Zeffix 5 mg/ml belsőleges oldat 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A belsőleges oldat 5 mg lamivudint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: Tartalmaz még 20 milliliteres adagonként: - 4 g szacharózt - 30 mg metil-parahidroxibenzoátot (E218) - 3,6 mg propil-parahidroxibenzoátot (E216) - 400 mg propilénglikolt (E1520) - 58,8 mg nátriumot. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Zeffix a krónikus hepatitis B kezelésére javallt felnőtteknek, akiknek * kompenzált májbetegségük van, igazolt aktív vírusreplikációval, tartósan emelkedett szérum glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintekkel, valamint szövettanilag igazolt aktív májgyulladással és/vagy fibrózissal. A lamivudin-kezelés elindítása csak akkor mérlegelhető, ha a rezisztenciával szemben nagyobb genetikai gátat biztosító alternatív antivirális gyógyszer nem áll rendelkezésre vagy nem megfelelő (lásd 5.1 pont). * dekompenzált májbetegségük van; kombinációban alkalmazható egy lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató második gyógyszerrel (lásd 4.2 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A Zeffix terápiát a krónikus hepatitis B kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Felnőttek A Zeffix ajánlott adagja naponta egyszer 100 mg. Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetében a lamivudint mindig egy második, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató gyógyszerrel kombinációban kell alkalmazni, a rezisztencia kockázatának csökkenése és a gyors vírus szuppresszió elérése érdekében. A kezelés időtartama A kezelés optimális időtartama nem ismert. • A HBeAg-pozitív, cirrhosis nélküli krónikus hepatitis B-ben (CHB) szenvedő betegek kezelését a virológiai relapsus kockázatának csökkentése érdekében a HBeAg szerokonverzió (a HBeAg és HBV DNS eltűnése, valamint a HBeAb megjelenése) igazolása után legalább 6-12 hónapig, vagy a HBsAg szerokonverzióig, vagy hatásosságvesztésig kell folytatni (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV DNS-szinteket minden késői virológiai relapsus felderítése érdekében a kezelés leállítása után rendszeresen ellenőrizni kell. • A HBeAg-negatív (pre-core mutáns), cirrhosis nélküli CHB-ben szenvedő betegek esetében a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig vagy addig kell folytatni, amíg nincs bizonyíték a hatásosságvesztésre. Elhúzódó kezelés esetén rendszeres újraértékelés ajánlott annak megerősítése érdekében, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő a beteg számára. • Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő és májátültetésben részesült betegeknél a kezelés megszakítása nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A lamivudin-kezelés abbahagyása esetén a betegeket időszakosan ellenőrizni kell, hogy nem tapasztalható-e a hepatitis kiújulásának jele (lásd 4.4 pont). Klinikai rezisztencia HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegeknél a YMDD (tirozin-metioninaszpartát-aszpartát) mutáns HBV megjelenése a lamivudinra adott terápiás válasz csökkenéséhez vezethet, amit a HBV DNS- és a GPT-szinteknek az előző kezelés alatti értékekhez képest mért emelkedése jelez. A lamivudint monoterápiát kapó betegeknél a rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében a terápiás ajánlásoknak megfelelően mérlegelni kell egy, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató alternatív gyógyszerre való áttérést, vagy egy ilyen gyógyszer hozzáadását a kezeléshez, ha a szérum HBV DNS a kezelés 24. hetében vagy azután is kimutatható marad (lásd 5.1 pont). Olyan betegek kezelése során, akik egyidejűleg HIV-vel is fertőzöttek, és jelenleg lamivudin vagy lamivudin-zidovudin kombinált kezelést kapnak, vagy terv szerint kapni fognak, a HIV-fertőzésre előírt lamivudin-adagot kell fenntartani (rendszerint 150 mg naponta kétszer, más retrovírus-ellenes szerekkel kombinálva). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A lamivudin szérumkoncentrációi (AUC) megemelkednek közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, a csökkent vese clearance következtében. Ezért az adagolást csökkenteni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <50 ml/perc. Amennyiben 100 mg alatti adagokra van szükség, a Zeffix belsőleges oldatot kell alkalmazni (lásd alább az 1. táblázatot). 1. táblázat: A Zeffix adagolása csökkent vese clearance esetében Kreatinin-clearance ml/perc A Zeffix belsőleges oldat első adagja Fenntartó adag naponta egyszer 30 - < 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 - < 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 - < 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) < 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) Az időszakos hemodialízisre (? 4 órás dialízis hetenként 2-3-szor) kerülő betegekről rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a lamivudin dózisának a beteg kreatinin-clearance-éhez igazodó kezdeti csökkentését követően, az adagolás további változtatására a dialízis alatt már nincs szükség. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok, beleértve azokat is, akik végső stádiumú májbetegségben szenvednek, és májátültetésre várnak, azt mutatják, hogy a lamivudin farmakokinetikáját nem befolyásolják lényegesen a májműködési zavarok. Ezen adatok alapján nincs szükség az adagolás megváltoztatására májkárosodásban, hacsak azt nem kíséri vesekárosodás. Idősek Időseknél a normális öregedéssel járó vesefunkció-csökkenés nincs klinikailag jelentős hatással a lamivudin-expozícióra, kivéve azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc. Gyermekek és serdülők A Zeffix biztonságosságát és hatásosságát csecsemők, gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4 és 5.1 pontban található, de adagolásra vonatkozó javaslat nem tehető. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Zeffix étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hepatitis exacerbatiók Exacerbatiók a kezelés alatt Krónikus hepatitis B esetében a spontán exacerbatiók viszonylag gyakoriak, és jellemzően a szérum GPT-szint átmeneti emelkedésével járnak. Az antivirális kezelés elkezdése után a szérum GPT-értékek egyes betegeknél a HBV DNS-szint csökkenésének megfelelően emelkedhetnek. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum GPT-szinteknek ezt az emelkedését általában nem kísérte a szérum bilirubinszint emelkedése, illetve a decompensatio hepatis jelei. Tartós kezelés esetén olyan HBV vírus-szubpopulációkat azonosítottak, amelyeknek csökkent a lamivudinnal szembeni érzékenységük (YMDD mutáns HBV). Egyes betegeknél a YMDD mutáns HBV kialakulása a hepatitis exacerbatióját okozhatja, ami főleg a szérum GPT emelkedésével és a HBV DNS ismételt megjelenésével mutatható ki (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél YMDD mutáns HBV van jelen, a terápiás ajánlásoknak megfelelően mérlegelni kell egy, a lamivudinnal szemben keresztrezisztenciát nem mutató alternatív gyógyszerre való áttérést, vagy egy ilyen gyógyszer hozzáadását a kezeléshez (lásd 5.1 pont). Exacerbatiók a kezelés abbahagyása után A hepatitis B kezelést abbahagyó betegeknél a hepatitis akut exacerbatióját figyelték meg, ami rendszerint a szérum GPT-szint emelkedésével és a HBV DNS ismételt megjelenésével volt kimutatható. Azokban a kontrollos III. fázisú vizsgálatokban, ahol a kezelésnek nem volt aktív követési időszaka, a kezelés utáni GPT-szint-emelkedések gyakorisága (a kezdeti érték több mint 3-szorosa) magasabb volt a lamivudinnal kezelt betegeknél (21%), mint azoknál, akik placebót kaptak (8%). Mindazonáltal, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés utáni emelkedést a bilirubinszint emelkedése kísérte, mindkét kezelési csoportban alacsony és hasonló volt (lásd a 3. táblázatot az 5.1 pontban). A lamivudinnal kezelt betegeknél a kezelést követő GPT-szint-emelkedés többsége a kezelés utáni 8. és 12. hét között jelentkezett. A legtöbb eset spontán rendeződött, azonban néhány haláleset előfordult. A Zeffix alkalmazásának leállítása esetén a beteget időszakosan ellenőrizni kell mind klinikailag, mind a szérum májfunkciós tesztek (GPT- és bilirubinszint) értékelésével, legalább 4 hónapig és azután, amíg klinikailag indokolt. Exacerbatiók dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél A szervátültetésen átesett és a dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében nagyobb az aktív vírusreplikáció kockázata. Ezeknél a betegeknél a lamivudin alkalmazásának abbahagyásakor fellángoló hepatitis vagy a kezelés alatti hatásosságvesztés, a marginális májfunkció miatt, súlyos, sőt akár halálos dekompenzációt is okozhat. Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a hepatitis B-vel, a máj- és vesefunkcióval, valamint az antivirális válasszal kapcsolatos klinikai, virológiai és szerológiai paramétereket a kezelés alatt (legalább havonta egyszer), és ha a kezelést bármilyen oknál fogva abbahagyják, akkor a kezelést követően legalább 6 hónapig. A (minimálisan) ellenőrizendő laboratóriumi paraméterek: szérum GPT, bilirubin, albumin, vér karbamid-nitrogén, kreatinin, valamint a virológiai státus: HBV antigén/antitest, valamint szérum HBV DNS koncentráció, amennyiben lehetséges. Azokat a betegeket, akiknél a májelégtelenség tünetei jelentkeznek a kezelés alatt vagy után, a szokásosnál gyakrabban kell monitorozni. Azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél a kezelés után rekurrens hepatitis jelei alakulnak ki, nincs elegendő adat a lamivudin-kezelés újraindításának előnyeit illetően. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan csecsemőknél, akik intrauterin és/vagy postnatalis nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai betegségek (anaemia, neutropenia), metabolikus betegségek (hyperlipasaemia) voltak. Beszámoltak néhány késői megjelenésű neurológiai kórképről (hypertonia, convulsio, viselkedési zavarok). A neurológiai kórképek lehetnek átmenetiek vagy maradandóak. Minden, intrauterin nukleozid- és nukleotid-analóg expozíciónak kitett gyermeknél klinikai és laboratóriumi kontrollvizsgálatot kell végezni, és mitokondriális diszfunkcióra utaló jelek vagy tünetek esetén teljes kivizsgálásra van szükség. Gyermekek és serdülők A lamivudint adagolták kompenzált krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekeknek (2 éves kortól) és serdülőknek. Mindazonáltal az adatok korlátozottsága miatt a lamivudin adása ebben a betegcsoportban jelenleg nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Delta hepatitis vagy hepatitis C A lamivudin hatásosságát egyidejű Delta hepatitis, vagy hepatitis C fertőzésben is szenvedő betegeknél nem igazolták, és kellő körültekintés ajánlott. Immunszuppresszív kezelések Korlátozott mértékben vannak adatok a lamivudin használatáról HbeAg-negatív (pre-core mutáns) és olyan betegeknél, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelést kapnak, beleértve a daganatellenes kemoterápiát. A lamivudin ezeknél a betegeknél csak kellő körültekintéssel alkalmazható. Monitorozás A Zeffix-kezelés alatt a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A szérum GPT- és HBV DNS-szinteket 3 havonta kell ellenőrizni, és a HBeAg-pozitív betegeknél a HBeAg mérését 6 havonta kell elvégezni. Egyidejű HIV-fertőzés Olyan betegek kezelése során, akik egyidejűleg HIV-vel is fertőzöttek és pillanatnyilag kapnak, vagy terv szerint kapni fognak lamivudin vagy lamivudin-zidovudin kombinált kezelést, a HIV-fertőzésre előírt lamivudin-adagot kell fenntartani (rendszerint 150 mg naponta kétszer, más retrovírus-ellenes szerekkel kombinálva). HIV-vel is fertőzött, retrovírus-ellenes terápiát nem igénylő betegeknél fennáll a HIV mutációjának kockázata, ha a lamivudint önmagában kapják a krónikus hepatitis B kezelésére. A hepatitis B átvitele Lamivudin-kezelést kapó terhes nőkre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a hepatitis B vírus anyáról magzatra történő átvitelével kapcsolatban. A csecsemők hepatitis B vírus immunizálására szokásosan ajánlott eljárásokat kell betartani. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy nem bizonyították azt, hogy a lamivudinnal történő kezelés csökkenti a hepatitis B vírus másokra történő átvitelének kockázatát, és éppen ezért továbbra is meg kell tenni a megfelelő elővigyázatossági intézkedéseket. Gyógyszerkölcsönhatások A Zeffix nem szedhető együtt egyéb lamivudin-tartalmú gyógyszerekkel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Szacharóz Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A diabeteses betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a belsőleges oldat adagonként (100 mg=20 ml) 4 g szacharózt tartalmaz. Propil-parahidroxibenzoát és metil-parahidroxibenzoát A belsőleges oldat propil- és metil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Az ilyen készítmények allergiás reakciót okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). Nátrium Ez a gyógyszer 58,8 mg (2,6 millimol) nátriumot tartalmaz 20 milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,9%-ának felnőtteknél. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A metabolikus interakciók valószínűsége csekély, a korlátozott metabolizmus és plazmafehérje kötődés, valamint a változatlan hatóanyag csaknem teljes renális eliminációja miatt. A lamivudint döntően az aktív szerveskation-kiválasztás távolítja el a szervezetből. Az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerekkel való interakció lehetőségére gondolni kell, különösen akkor, ha a fő eliminációs útvonaluk az aktív renális kiválasztás a szerveskation-transzportrendszeren keresztül, pl. a trimetoprim esetében. Más gyógyszerek (például a ranitidin, cimetidin) csak részben ürülnek ki ezen a módon, és ki is mutatták, hogy nem lépnek kölcsönhatásba a lamivudinnal. Azok a vegyületek, amelyek döntően vagy az aktív szervesanion-útvonalon keresztül vagy glomerulus filtráció útján választódnak ki, nem valószínű, hogy klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokba lépnek a lamivudinnal. 160 mg/800 mg trimetoprim/szulfametoxazol szedése mintegy 40%-kal növelte meg a lamivudin-expozíciót. A lamivudinnak nem volt hatása a trimetoprim vagy a szulfametoxazol farmakokinetikájára. Mindenesetre, hacsak a betegnek nincs vesekárosodása, nincs szükség a lamivudin adagolásának megváltoztatására. A zidovudin Cmax-értékének mérsékelt emelkedését (28%) észlelték lamivudinnal való együttadásakor, de a teljes expozíció (AUC) nem változott szignifikánsan. A zidovudin nem befolyásolta a lamivudin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). A lamivudinnak nincs farmakokinetikai kölcsönhatása az alfa-interferonnal, ha egyidejűleg alkalmazzák a két készítményt. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős káros kölcsönhatásokat olyan betegeknél, akik a lamivudint a gyakran használt immunszuppresszív szerekkel (pl. ciklosporin A) szedték együtt. Ugyanakkor hagyományos kölcsönhatási vizsgálatokat még nem végeztek. Emtricitabin A hasonlóság miatt a Zeffix-et nem szabad egyéb citidin-analógokkal, például emtricitabinnal együtt adni. Ezenkívül a Zeffix nem szedhető egyéb, lamivudint tartalmazó gyógyszerrel együtt (lásd 4.4 pont). Kladribin A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásosságvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását. Ezért a lamivudin és a kladribin egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Szorbit Szorbit oldatok (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) 300 mg (HIV felnőtt napi adag) egyszeri adag lamivudin belsőleges oldattal történő egyidejű alkalmazása esetén a lamivudin-expozíció (AUC?) 14%-os, 32%-os és 36%-os, valamint a lamivudin Cmax 28%-os, 52%-os és 55%-os dózisfüggő csökkenését eredményezte felnőtteknél. Amikor csak lehetséges, elkerülendő a Zeffix hosszabb időtartamú egyidejű alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy monoszacharid cukoralkoholt tartalmazó gyógyszerekkel (pl. xilit, mannit, laktit, maltit). Amennyiben a hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HBV vírusterhelés gyakoribb monitorozása. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Lamivudinnal végzett állatkísérletek nyulaknál a korai embrionális halálozás növekedését mutatták, de patkányoknál nem (lásd 5.3 pont). Embereknél kimutatták, hogy a lamivudin átjut a placentán. Az antiretrovirális kezelésre vonatkozó terhességi regiszterből (Antiretroviral Pregnancy Registry) származó, terhes nőknél az első trimeszterben történt expozícióról több mint 1000 vizsgálati eredmény és a második, valamint harmadik trimeszterben történt expozícióról rendelkezésre álló több mint 1000 vizsgálati eredmény nem jelzett sem malformatív, sem foeto/neonatalis hatást. Ezeknek a nőknek kevesebb mint 1%-a kapott HBV ellenes kezelést, míg a többségüket nagyobb dózisú HIV-ellenes, valamint egyéb egyiedjűleg szedett gyógyszerrel kezelték. A Zeffix alkalmazható terhesség alatt, ha az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akik lamivudint kapnak, és ezt követően esnek teherbe, a lamivudin alkalmazásának leállítása esetén gondolni kell a hepatitis kiújulásának lehetőségére. Szoptatás Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján, a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumszint kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem mérhető. A szoptatott csecsemőbe jutó lamivudin teljes mennyisége nagyon kevés, és emiatt nagy valószínűséggel szuboptimális antivirális hatást eredményező expozíciók alakulnak ki. Az anyai hepatitis B nem ellenjavallat a szoptatás szempontjából, ha az újszülött születéskor megfelelő hepatitis B prevencióban részesül, és nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az anyatej alacsony lamivudin-koncentrációja mellékhatásokhoz vezetne a szoptatott csecsemőnél. Ezért HBV-re lamivudint kapó szoptató anyáknál megfontolható a szoptatás, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre és a kezelés előnyét az anyára nézve. Ha a megfelelő profilaxis ellenére van HBV átvitel az anyától, meg kell fontolni a szoptatás befejezését, annak érdekében, hogy csökkenjen a lamivudin-rezisztens mutánsok megjelenésének kockázata a csecsemőnél. Termékenység Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban nem észleltek a hímek és a nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan csecsemőknél, akik intrauterin és/vagy postnatalis nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy rossz közérzet és fáradtságérzet előfordulásáról számoltak be lamivudin-kezelés során. A beteg klinikai státuszát és a lamivudin mellékhatás-profilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások és laboratóriumi eltérések (a GPT és CPK emelkedése kivételével, lásd alább) incidenciája hasonló volt a placebóval és lamivudinnal kezelt betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások, amelyekről beszámoltak, a következők voltak: rossz közérzet és fáradtság, légúti fertőzések, torok- és mandula-panaszok, fejfájás, hasi diszkomfort és fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés. A mellékhatások táblázatos összefoglalása | 
