Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI JELLEMZŐK
5.1 Farmakodinamikai jellemzők
Farmakoterápiás besorolás: antithrombotikum (thrombocyta-aggregatiogátlók a heparin kivételével);
ATC-kód: B01A C16
INN: eptifibatid
Az eptifibatid szintetikus, ciklusos heptapeptid; 6 aminosavból áll többek között egy ciszteinamid és egy merkaptopropionil (dezamino-ciszteinil) gyököt is tartalmaz. Az RGD (arginin-glicin-aszpartat) mimetikumok csoportjába tartozik. Az eptifibatid megakadályozza a fibrinogén, a von Willebrand-faktor és más adheziós ligandok glikoprotein (GP) IIb/IIIa receptorokhoz kötődését és ezáltal reverzíbilisen gátolja a thrombocyták aggregatióját.
Az adenozin difoszfáttal (ADP) és más aggregatiót kiváltó agonistákkal végzett ex vivo kísérletek eredményei alapján az eptifibatid dózis- és koncentrációfüggően gátolja a thrombocyták aggregatióját. Az iv. bolusban adott 180 ľg/ttkg-os dózis hatása azonnal érvényesül. Az ezt követően 2,0 ľg/ttkg/perc dózisú, folyamatos infúzióban adott eptifibatid fiziológiás kalciumszint ellenére a betegek több mint 80%-ában 80%-ot meghaladó mértékben gátolja az ex vivo thrombocyta-aggregatiót.
Az eptifibatid hatása egyszerűen felfüggeszthető; a 2,0 ľg/ttkg/perc folyamatos infúzió leállítása után 4 órával már észlelhető a thrombocyta-funkció normalizálódása (>50%-os a fiziológiás kalciumszint esetén ADP-vel indukált ex vivo thrombocyta aggregatio mérésével (D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-klórmetil-keton [PPACK] anticoaguláns alkalmazásával) megállapították, hogy az aggregatio gátlása koncentrációfüggő, az IC50 (50%-os gátlást eredményező koncentráció) kb. 550 ng/ml, az IC80 kb. 1,110 ng/ml.
A PURSUIT vizsgálat eredményei
Az eptifibatid instabil anginában (IA), ill. non-Q myocardialis infarctusban (NQMI) kifejtett hatásainak értékelése a PURSUIT vizsgálat során történt. A kettősvak, randomizált, placebo-kontrollos PURSUIT vizsgálatban 27 ország 726 klinikai központjának 10948 IA-s vagy NQMI-s betege vett részt. Részvételi feltételül szabták, hogy a beválogatást megelőző 24 órás időszakban nyugalomban is jelentkezett (ł10 perces) szívizom-ischaemia, ill. ezen kívül:
o ST-szakasz eltérés (reperfúziós beavatkozást vagy thrombolytikus kezelést nem igénylő, 30 percnél rövidebb ideig fennálló >0,5 mm-es ST-depresszió vagy állandó 0,5 mm-es ST-eleváció, vagy T-hullám inverziója (>1 mm) észlelhető; vagy
o fokozott a CK-MB aktivitása.
A betegeket random válogatással sorolták a placebo-készítménnyel, valamint a 180 ľg/ttkg bolusban, majd 2,0 ľg/ttkg/perc (180/2,0) vagy 1,3 ľg/ttkg/perc infúzióban (180/1,3) adott Integrilinnel kezelt csoportokba.
Az infúziót a hazabocsátásig, a coronaria bypass elvégzéséig, vagy 72 óráig adták (bármelyik is következett be előbb). Ha PCI-ra került sor, a beavatkozás után még 24 óráig folytatták az integrilin infúziót, vagyis ebben az esetben összesen 96 óra volt az infúziós kezelés időtartama.
A PURSUIT "180/1,3" csoportját a vizsgálati protokollban előírt időközi elemzés után megszüntették, ugyanis kiderült, hogy a két aktív szerrel kezelt betegcsoportban nagyjából azonos a vérzés gyakorisága.
A betegeket a vizsgálati központban szokványos klinikai előírásoknak megfelelően kezelték. Ennek megfelelően központonként és országonként különbözött az angiographia, a PCI és a CABG gyakorisága. A PURSUIT résztvevőinek 13%-át kezelték PCI-vel az Integrilin infúzió ideje alatt; e betegek mintegy felének koszorúereibe stenteket helyeztek be, 87%-uk gyógyszeres kezelésben részesült (nem végeztek PCI-t az Integrilin infúzió ideje alatt.
A betegek túlnyomó többsége (naponta egyszer 75-325 mg) acetil-szalicilsavat is kapott.
A kezelőorvos belátása szerint frakcionálatlan heparint is alkalmaztak, rendszerint 5000 E iv. bolusban, majd 1000 E/óra folyamatos infúzióban. A heparin kezeléssel 50-70 másodperc közé igyekeztek beállítani az aktivált parciális thromboplastin időt. A randomizálást követő 72 órán belül 1250 betegen végeztek PCI-t, amelyhez frakcionálatlan heparin intravénás adásával 300-350 másodpercre növelték az aktivált alvadási időt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizálást követő 30 napos időszakban bármely okból bekövetkező halálozás vagy újabb myocardialis infarctus gyakorisága volt (ezt a terápiás besorolást nem ismerő Clinical Events Committee értékelte). Szubjektív panaszok híján is újabb infarctust állapítottak meg, ha fokozódott a CK-MB aktivitása vagy új Q-hullám jelent meg az EKG-n.
A 180/2,0 adagolási séma szerint alkalmazott Integrilin a placebo-készítményhez képest szignifikáns mértékben csökkentette a primer végpontként kijelölt események gyakoriságát (3. táblázat); ily módon 1000 beteg kezelésével 15 halálozást vagy ismétlődő infarctust sikerült elkerülni:
3. Táblázat - A halálozás és a CEC által jóváhagyott MI gyakorisága a random besorolással kialakított terápiás csoportokban.
Idő Placebo Integrilin p-érték
30 nap 743/4697 (15,8%) 667/4680 (14,3%) 0,034a
aA placebo-készítménnyel és az Integrilinnel kezelt csoportok közötti különbséget Pearson-féle chi-négyzet próbával értékelték.

A primer vizsgálati végpontokban kimutatott különbség elsősorban a myocardialis infarctus gyakoriságának csökkenéséből származott
Az Integrilin-csoportban már a kezelés kezdeti szakában (az első 72-96 órában) kimutatható volt a primer vizsgálati végpontokként kijelölt események gyakoriságának csökkenése; ez a különbség 6 hónapon keresztül fennmaradt és nem befolyásolta számottevően a mortalitást.
Az Integrilin-kezelés azon betegek számára a legelőnyösebb, akik esetében a heveny anginás panaszok jelentkezését követő 3-4 napos időszakban jelentős a myocardiális infarctus kialakulásának veszélye.
Epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján a következő rizikófaktorok fennállása esetén nagyobb a cardiovascularis szövődmények gyakorisága:
o életkor
o tachycardia vagy hypertonia
o perzisztáló vagy ismétlődő angina pectoris
o kifejezett EKG-elváltozások (különösen az ST-szakasz rendellenességei)
o a myocardialis enzimek és markerek (pl. CK-MB, troponinok, stb.) aktivitásának fokozódása, valamint
o szívelégtelenség.
A vérzési idő megnyúlása
Az intravénás bolusban majd folyamatos infúzióban adott Integrilin hatására legfeljebb ötszörösére nyúlik a vérzési idő. Ez egyszerűen megszüntethető, az infúzió felfüggesztése után hozzávetőleg 6 (2-8) óra alatt normalizálódik a vérzési idő. A monoterápiaként alkalmazott Integrilin nem módosítja kimutatható mértékben a prothrombin időt, vagy az aktivált parciális thromboplastin időt.
5.2 Farmakokinetikai jellemzők
Az eptifibatid farmakokinetikai jellemzői lineárisak és a bolus-dózisok esetében a 90-250 ľg/ttkg tartományban, infúziós kezelés esetében a 0,5-3,0 ľg/ttkg/perc tartományban dózisfüggőek. Koszorúérbetegekben például a 2,0 ľg/ttkg/perc dózisú infúziós kezelés során 1,5-2,2 ľg/ml-es steady-state koncentráció alakul ki. Az infúzió előtt 180 ľg/ttkg-os bolust adva lerövidíthető a steady-state plazmaszint kialakulásához szükséges idő. A szisztémás keringésben az eptifibatid kb. 25%-a kötődik plazmafehérjékhez. Eliminációs felezési ideje kb. 2,5 óra, plazmaclearance-e 55-80 ml/ttkg/óra, eloszlási térfogata kb. 185-260 ml/ttkg. Egészséges önkéntesekben az egésztest-clearance hozzávetőleg 50%-áért a renális kiválasztás felelős; az ily módon távozó mennyiség 50%-a változatlan formában ürül ki a szervezetből.
Az eptifibatiddal nem végeztek szabályszerű gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat. Mindazonáltal, egy populációs farmakokinetikai vizsgálat során nem észleltek kölcsönhatásokat az Integrilin és a következő gyógyszerek között: amlodipin, atenolol, atropin, kaptopril, cefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, difenhidramin, enalapril, fentanil, furoszemid, heparin, lidokain, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfin, nitrátok, nifedipin, és warfarin.
5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei
Az eptifibatiddal elvégzett toxikológiai vizsgálatok során patkányon, nyúlon, és majmon vizsgálták egyszeri és ismételt dózisok hatásait. A reprodukciós vizsgálatokat patkányon és nyúlon végezték. Az eptifibatid esetleges genotoxicitását, szövetirritáló aktivitását, túlérzékenységet kiváltó hatását és antigenitását in vitro és in vivo kísérletekkel értékelték. Nem észleltek a farmakológiai jellemzők alapján várhatóktól eltérő toxikus hatásokat és már a preklinikai vizsgálatok eredményei is jelezték, hogy a klinikai alkalmazás során elsősorban vérzés jelentkezhet mellékhatásként. Az eptifibatid nem bizonyult genotoxikus hatásúnak.
A teratológiai vizsgálatok során az eptifibatidot folyamatos intravénás infúzióban adták vemhes patkányoknak legfeljebb 72 mg/ttkg/nap dózisban, vemhes nyulaknak 36 mg/ttkg/nap dózisban (a napi adag mindkét esetben a klinikai alkalmazás esetén a testfelszínre számított napi dózis mintegy négyszeresének felelt meg). A vizsgálatok során nem észlelték a fogamzóképesség csökkenését, vagy a magzatok károsodását. Mindazonáltal, a reprodukciós működésekre kifejtett hatásait nem tanulmányozták olyan állatfajon, melyben az eptifibatid emberi szervezeten érvényesülőkhöz hasonló farmakológiai hatásokat fejtene ki. Ennek megfelelően az említett vizsgálatok eredményei alapján nem mérhető fel az eptifibatid humán reprodukciós funkciókra kifejtett toxikus hatásainak erőssége (lásd a 4.6 pontban).
Az eptifibatid esetleges rákkeltő hatását nem értékelték hosszútávú vizsgálatokkal.