Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Színtelen, tiszta vagy enyhén opálos oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL NeoRecormon 500 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 500 nemzetközi egység (NE) azaz 4,15 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,3 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 1667 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 2000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2000 nemzetközi egység (NE) azaz 16,6 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,3 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 6667 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 3000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 3000 nemzetközi egység (NE) azaz 24,9 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,3 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 10 000 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 4000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 4000 nemzetközi egység (NE) azaz 33,2 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,3 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 13 333 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 5000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 5000 nemzetközi egység (NE) azaz 41,5 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,3 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 16 667 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 6000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 6000 nemzetközi egység (NE) azaz 49,8 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,3 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 20 000 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 10 000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10 000 nemzetközi egység (NE) azaz 83 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,6 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 16 667 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 20 000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 20 000 nemzetközi egység (NE) azaz 166 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,6 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 33 333 NE béta-epoetint tartalmaz. NeoRecormon 30 000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 30 000 nemzetközi egység (NE) azaz 250 mikrogramm béta-epoetin? (rekombináns humán eritropoetin) 0,6 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőben. Az oldatos injekció 1 ml-e 50 000 NE béta-epoetint tartalmaz. ?kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalból rekombináns DNS technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyagok Fenilalanin (legfeljebb 0,3 mg fecskendőnként) Nátrium (kevesebb mint 1 mmol fecskendőnként) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Karbamid, nátrium-klorid, poliszorbát 20, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát, kalcium-klorid-dihidrát, glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-treonin, L-glutaminsav, L-fenilalanin, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A NeoRecormon javallott: - Krónikus veseelégtelenséghez társuló,tünetekkel együttjáró anaemia kezelése felnőttek és gyermekek esetében. - Anaemia megelőzése 750 - 1500 g születési tömegű és 34 hetesnél fiatalabb gesztációs korú koraszülöttekben. - Tünetekkel együttjáró anaemia kezelése nem-myeloid daganatos, kemoterápiás kezelésben részesülő felnőtt betegeknél. - A betegek autológ vérhozamának növelésére egy véradást megelőző program keretében. Ez utóbbi indikációban történő alkalmazásánál figyelembe kell venni a thromboemboliás történések fokozott kockázatát. A kezelést csak mérsékelt anaemiában szenvedő betegek kaphatják (Hb 10-13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l] és nincs vashiány) ha a vérkonzerváló eljárások nem elérhetők vagy elégtelenek, amikor a tervezett vagy elektív műtét nagy volumenű vér adását igényli (négy vagy több egység nőknél, öt vagy több egység férfiaknál). Lásd 5.1 pont. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A NeoRecormon-nal történő kezelést a javallatokban jártas orvosnak kell megkezdenie. Minthogy elszórt esetekben anafilaktoid reakciót észleltek, az első dózist célszerű orvosi felügyelet mellett beadni. Adagolás Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel együttjáró anaemia kezelése felnőttek és gyermekek esetében Az anaemia tünetei és következményei különbözőek lehetnek a kortól, nemtől és az összes betegségtehertől függően; az adott beteg esetében ezért egy orvosi vélemény szükséges a betegség klinikai lefolyásáról és a beteg állapotáról. A NeoRecormon subcutan vagy intravénásan alkalmazandó a hemoglobinszint növelésére, nem meghaladva a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket. A subcutan alkalmazás - a nem hemodializált betegeknél -, a perifériás vénák punkciójának elkerülése érdekében előnyösebb. Intravénás adás esetén az oldatot kb. 2 perc alatt kell beadni, pl. hemodializált betegeknek az arterio-venosus fisztulán keresztül a dialízis végén. A hemoglobinszint betegekben észlelt variabilitása miatt az egyes hemoglobin értékek esetenként magasabbak vagy alacsonyabbak lehetnek a kívánt értéknél. A hemoglobin-variabilitást az adagolás módosításával kell kezelni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték a 10 g/dl (6,21 mmol/l) - 12 g/dl (7,45 mmol/l) tartományba esik. A 12 g/dl (7,45 mmol/l)-nél magasabb hemoglobinszint tartós fennállása kerülendő; a 12 g/dl (7,45 mmol/l)-t meghaladó hemoglobin értékek esetében a megfelelő adagolásmódosításra vonatkozó útmutatást lásd lent. A négy hét alatt bekövetkező, 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb hemoglobinszint-növekedés kerülendő. Amennyiben ez mégis előfordul, dózismódosítást kell végezni a következők szerint. Ha a hemoglobinszint-növekedés mértéke nagyobb mint havi 2 g/dl (1,25 mmol/l), vagy ha a hemoglobinszint emelkedik és megközelíti a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket, az dózist kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző dózisnál kb. 25%-kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A betegeket gondosan monitorozni kell annak biztosítására, hogy a legalacsonyabb olyan hatásos NeoRecormon dózist kapják, amely az anaemia tüneteit még megfelelő mértékben kezeli, miközben a hemoglobin-koncentrációt 12 g/dl-es (7,45 mmol/l), vagy ez alatti szinten tarjta. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a NeoRecormon dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a NeoRecormon-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd. 4.4 és 5.1 pont). Hypertonia, vagy cardiovascularis, cerebrovascularis, vagy perifériás ér betegségek fennállása esetén a hemoglobin heti emelése és a kívánatos hemoglobin érték egyedileg határozandó meg a klinikai kép figyelembe vételével. A NeoRecormon-nal történő kezelésnek két fázisa van: 1. Korrekciós fázis - Subcutan adagolás: A kezdő dózis 3 × 20 NE/ttkg hetente. A dózis 4 hetente 3 × 20 NE/ttkg/hét dózissal emelhető, ha Hb nem kellő mértékben nő (heti 0,25 g/dl alatt marad). A heti dózis napokra is felosztható. - Intravénás adagolás: A kezdő dózis 3 × 40 NE/ttkg hetente. A dózis 4 hét múlva - heti 3 × 80 NE/ttkg -ra emelhető, és ha további emelésre van szükség, a dózis heti 3 × 20 NE/ttkg-mal emelhető havonta. Akár subcutan, akár intravénás adagoláskor a maximális dózis ne haladja meg a heti 720 NE/ttkg mennyiséget. 2. Fenntartó fázis Ahhoz, hogy a Hb értéket a 10 és 12 g/dl közötti tartományban tartsuk, a dózist először az előzőleg adott dózis felére kell csökkenteni, majd a beteg reakciójától függően egyedileg egy-két hetenként kell változtatni a fenntartó dózis eléréséig. Subcutan beadás esetén a heti dózis beadható hetente 1 injekcióval, vagy heti 3 vagy 7 részre elosztva. Azok a betegek, akiknek állapota stabil a heti egyszeri adagolás esetében, átállíthatók kéthetente egyszer történő adagolásra. Ebben az esetben szükséges lehet a dózis növelése. Klinikai tapasztalatok szerint gyermekek esetében általában minél fiatalabb a gyermek, annál nagyobb NeoRecormon dózisok szükségesek. Mivel az egyedi reakció nem kiszámítható, az ajánlott adagolási sémát célszerű alkalmazni. A NeoRecormon-nal történő kezelés általában tartós kezelést jelent, azonban szükség esetén bármikor megszakítható. A heti egyszeri beadással kapcsolatos adatok 24 hetes klinikai vizsgálatokon alapulnak. Koraszülöttek anaemiájának megelőzése Az oldatot subcutan kell beadni, hetente 3 × 250 NE/ttkg dózist. Azok az éretlen csecsemők, akik már a NeoRecormon kezelés előtt kaptak transzfúziót, kevésbé reagálnak a kezelésre, mint azok a csecsemők, akik még nem kaptak transzfúziót. A kezelés javasolt időtartama 6 hét. Daganatos betegek kemoterápia által kiváltott, tünetekkel együttjáró anaemiájának kezelése A NeoRecormont subcutan kell beadni anaemiás betegeknek (pl. ?10 g/dl (6,21 mmol/l) hemoglobinkoncentráció esetén). Az anaemia tünetei és következményei a kortól, nemtől és az összes betegségtehertől függően eltérőek lehetnek; az adott beteg esetében ezért egy orvosi vélemény szükséges a betegség klinikai lefolyásáról és a beteg állapotáról. A heti dózis beadható hetente egyszeri injekcióban vagy 3 - 7 dózisra osztható. Az ajánlott kezdő dózis 30 000 NE hetente (ez megfelel kb. heti 450 NE/ttkg-nak egy átlagos testtömegű betegre vonatkozóan). A hemoglobinszint betegekben észlelt variabilitása miatt az egyes hemoglobin értékek esetenként magasabbak vagy alacsonyabbak lehetnek a kívánt értéknél. A hemoglobin-variabilitást az adagolás módosításával kell kezelni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték a 10 g/dl (6,21 mmol/l) - 12 g/dl (7,45 mmol/l) tartományba esik. A 12 g/dl (7,45 mmol/l)-nél magasabb hemoglobinszint tartós fennállása kerülendő; a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket meghaladó hemoglobin értékek esetében a megfelelő adagolásmódosításra vonatkozó útmutatást lásd lent. Ha 4 hetes kezelés után a hemoglobinérték legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) nőtt, akkor az addig adott dóztissal kell folytatni a kezelést. Ha a hemoglobinérték nem nőtt legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) a heti dózis megkétszerezése megfontolandó. Ha 8-hetes kezelés után a hemoglobinérték nem nőtt legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l), nem valószínű, hogy a beteg reagál a kezelésre, ezért a kezelést abba kell hagyni. A kezelést a kemoterápia befejezése után még 4 hétig kell alkalmazni. A maximális dózis legfeljebb 60 000 NE lehet hetente. Amikor a beteg hemoglobinszintje eléri a terápiás céltartományt, megfelelő dózistitrálás mellett az dózist 25 - 50%-kal csökkenteni kell az elért hemoglobinszint fenntartása céljából. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket, az dózist csökkenteni kell körülbelül 25-50%-kal. A NeoRecormon-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, ha a hemoglobinszint túllépi a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket. Ha a hemoglobinszint 12 g/dl (7,45 mmol/l)-re, vagy ez alá csökken, a kezelést újra kell kezdeni az előzőleg alkalmazott dózis körülbelül 25%-kal csökkentett mennyiségével. Ha a hemoglobinszint növekedése nagyobb mint 2 g/dl (1,3 mmol/l) 4 héten belül, az dózist 25-50%kal kell csökkenteni. A betegeket gondosan monitorozni kell annak biztosítására, hogy a legalacsonyabb olyan NeoRecormon dózist kapják, amely az anaemia tüneteit még megfelelő mértékben kezeli. Az autológ vérmennyiség növelését célzó kezelés Az oldat intravénásan adható, kb. 2 perc alatt, vagy subcutan. A NeoRecormon hetente kétszer, 4 héten át adható. Abban az esetben, ha a beteg hematokrit értéke ? 33%, vagyis a véradás megengedett, a NeoRecormon-t a véradás végén kell adni. Az egész kezelési periódus alatt a hematokrit érték nem haladhatja meg a 48%-ot. Az dózist a sebész munkacsoport egyedileg határozza meg a szükséges mennyiségű autológ vér és a belső vörösvértest tartalék alapján. 1. A műtét előtt vett vér mennyisége függ a várható vérvesztéstől, a szükség esetén alkalmazott vérkonzerválási módszertől és a beteg fizikai állapotától. Annyi vérre van szükség, amennyi előreláthatóan elegendő homológ vértranszfúziók elkerülésére. A vérmennyiség egységekben adható meg, egy egység a nomogramon 180 ml vörösvértesttel ekvivalens. 2. A véradási képesség elsősorban a beteg vérvolumenétől és hematokrit alapértékétől függ. Ez a két faktor határozza meg az endogén vörösvértest rezervet, melyet a következő képlet alapján lehet kiszámítani: Endogén vvt rezerv = vérvolumen [ml] × (hematokrit érték - 33) : 100 Nők: vérvolumen [ml] = 41 [ml/ttkg] × testtömeg [kg] + 1200 [ml] Férfiak: vérvolumen [ml] = 44 [ml/ttkg] × testtömeg [kg] + 1600 [ml] (testtömeg ?45 kg) Amennyiben a NeoRecormon kezelés indokolt, az egyszeri dózis az előre leveendő vér szükséges mennyiségéből és az endogén vörösvértest rezervből határozható meg az alábbi nomogram szerint: Nőbetegek Férfi betegek Az előre leveendő vér igényelt Az előre leveendő vér igényelt mennyisége (egység) mennyisége (egység) Endogén vörösvértest rezerv (ml) Endogén vörösvértest rezerv (ml) Az így meghatározott egyszeri dózist hetenként kétszer, 4 héten át kell adni. A maximális heti dózis nem lehet nagyobb mint 1600 NE/ttkg intravénás, és 1200 NE/ttkg subcutan adás esetén. Az alkalmazás módja A NeoRecormon előretöltött fecskendő azonnal használható. Csak tiszta vagy enyhén opálos, színtelen és látható részecskéktől mentes oldat adható be. A NeoRecormon előretöltött fecskendőben steril, konzerváló szer nélküli oldat van. Semmilyen körülmények között nem adható be több mint egy dózis fecskendőnként, a gyógyszerkészítmény csak egyszeri beadásra alkalmazható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem megfelelően beállított hypertonia. Az autológ vérhozam növelésére történő javallatban: szívinfarktus vagy stroke a kezelés megkezdése előtti egy hónapban, instabil angina pectoris, mélyvénás trombózis fokozott kockázata, mint pl. vénás thromboemboliás betegség az anamnézisben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A NeoRecormon csak gondos mérlegelés után adható refrakter anaemiában, excesszív blaszttranszformációban, epilepsziában, thrombocytosisban és krónikus májelégtelenségben. Ki kell zárni a folsav- és B12-vitaminhiányt, mert ez a NeoRecormon hatásosságát csökkenti. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a NeoRecormon dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin dózis a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával járhat együtt. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd. 4.2 és 5.1 pont). Hatásos erythropoesis biztosítása céljából minden betegnél ellenőrizni kell a vas státuszt a kezelés előtt és alatt, valamint szükség lehet a terápiás irányelveknek megfelelően végzett kiegészítő vasterápiára is. A veseelégtelenség kezelése miatt fellépő súlyos alumínium terhelés csökkentheti a NeoRecormon hatásosságát. A még nem dializált nephrosclerosisos beteg NeoRecormon-kezelése egyedi elbírálást igényel, mert teljes biztonsággal nem zárható ki, hogy a szer a veseelégtelenség progresszióját sietteti. Tiszta vörösvértest aplasia (PRCA) Az eritropoetin kezeléssel, azon belül NeoRecormonnal összefüggésben beszámoltak az eritropoetinellenes antitest semlegesítése okozta tiszta vörösvértest aplasiáról (PRCA). Igazolt, hogy ezek az antitestek keresztreakciót mutatnak minden eritropoetikus proteinnel. Azoknál a betegeknél, akik gyaníthatóan vagy bizonyítottan az eritropoetint semlegesítő antitestekkel rendelkeznek, nem javasolt a NeoRecormon alkalmazása (lásd 4.8 pont). Tiszta vörösvértest aplasia hepatitis C-ben szenvedő betegeknél A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal összefüggő súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni és eritropoetin-ellenes antitest-vizsgálatot kell végezni. Ilyen eseteket jelentettek interferonnal és ribavirinnel kezelt, hepatitis C-ben szenvedő betegeknél epoetinek egyidejű alkalmazásakor. Az epoetinek alkalmazása nem engedélyezett hepatitis C-vel összefüggő anaemia kezelésére. Vérnyomás ellenőrzése A vérnyomás emelkedhet vagy a már meglévő hypertonia rosszabbodhat, különösen abban az esetben, ha a hematokrit gyorsan emelkedik. Ezek a vérnyomás emelkedések gyógyszerrel kezelhetők. Ha a vérnyomás emelkedése gyógyszeres kezeléssel nem kontrollálható, ajánlott a NeoRecormon-kezelés átmeneti megszakítása. Különösen a kezelés kezdetén a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges, beleértve a dialízisek közötti időszakot is. Lehetséges, hogy encephalopathia-szerű tünetekkel kísért hipertoniás krízis fordul elő, mely azonnali orvosi beavatkozást és intenzív osztályon történő ellátást igényel. Különös figyelmet kell fordítani a hirtelen fellépő, hasogató, migrén-szerű fejfájásra, mely figyelmeztető jel lehet. Az epoetin kezeléssel kapcsolatban bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet (lásd 4.8 pont). Súlyosabb eseteket a hosszú hatású epoetinekkel figyeltek meg. A beteget a gyógyszerfelírás időpontjában tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, továbbá javasolt a bőrreakciók szoros monitorozása. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, javasolt a NeoRecormon azonnali felfüggesztése, és megfontolandó egy alternatív kezelés. Ha a betegnél súlyos, bőrt érintő bőrreakció - mint például SJS vagy TEN - alakul ki a NeoRecormon alkalmazása során, akkor ezen betegnél az erythropoesist serkentő gyógyszerekkel (erythropoiesis stimulating agent, ESA) történő kezelés újrakezdése a későbbiekben tilos. Krónikus veseelégtelenség Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben a vérlemezkeszám mérsékelt, dózisfüggő emelkedése léphet fel a normális tartományon belül a NeoRecormon kezelés alatt, különösen intravénás adáskor. A terápia folytatásakor ez az emelkedés csökken. A vérlemezkeszámot ezért rendszeresen ellenőrizni kell a terápia első 8 hetében. Hemoglobin-koncentráció Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a fenntartott hemoglobin-koncentráció nem lépheti túl a 4.2 pontban megjelölt célérték felső határát. A halálozás és súlyos kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris események, beleértve a stroke bekövetkezésének magasabb kockázatát figyelték meg azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben az ESA-kat úgy alkalmazták, hogy a hemoglobin célérték meghaladta a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket. Az epoetinek alkalmazása kontrollos klinikai vizsgálatokban nem hozott jelentős előnyöket, ha a hemoglobin koncentráció meghaladta az anaemia tüneteinek csökkentéséhez és a vérátömlesztés elkerüléséhez szükséges értéket. Koraszülöttekben a vérlemezkeszám kismértékben emelkedhet, különösen 12 - 14 napos korig, ezért a vérlemezkék számát rendszeresen ellenőrizni kell. A tumor növekedésére kifejtett hatás Az epoetinek növekedési faktorok, melyek elsősorban a vörösvértest termelést serkentik. Az eritropoetin receptorok expresszálódhatnak a különféle tumorsejtek felületén. Az összes növekedési faktorhoz hasonlóan gondot okoz, hogy az epoetinek stimulálhatják a daganatok növekedését. Több kontrollos klinikai vizsgálat során sem igazolták, hogy az epoetinek a daganatos betegséggel járó anémiában szenvedő betegeknél javítják a teljes túlélést, és csökkentik a tumornövekedés kockázatát. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a NeoRecormon és egyéb ESA-k alkalmazásakor: - csökkent a tumor progressziójáig eltelt idő az előrehaladott fej-nyakrákban szenvedő, sugárkezelésben részesülő betegeknél, amikor 14 g/dl (8,69 mmol/l)-nél magasabb volt a hemoglobin célérték. - megrövidült a teljes túlélési idő és nőtt a betegség progressziója miatt bekövetkező halálozás 4 hónapos követési időnél, azoknál a metasztatikus emlőrákban szenvedő, kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél, akiknél a 12-14 g/dl (7,45-8,69 mmol/l) közötti hemoglobin célérték elérésére törekedtek. - 12 g/dl (7,45 mmol/l) hemoglobin célérték esetén megnövekedett a halálozási kockázat azoknál az aktív, rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiát sem sugárkezelést nem kaptak. Az erythropoiesist serkentő gyógyszerek nem javallottak ezen betegpopuláció kezelésére. Tekintettel a fentiekre - bizonyos klinikai helyzetekben - a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinekkel való kezelésre vonatkozó döntést az előny-kockázat mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg preferenciája (lásd 5.1 pont). Vérnyomás emelkedés előfordulhat, ez gyógyszerrel kezelhető. Ezért ajánlott a vérnyomás ellenőrzése, különösen a kezelés kezdeti szakaszában a rákos betegeknél. A vérlemezkeszámot és a hemoglobinszintet is rendszeres időközönként ellenőrizni kell rákos megbetegedésben szenvedő betegeken. Az előzetes autológ véradási programban résztvevő betegekben is nőhet a vérlemezkeszám, általában a normál tartományon belül. Ezért ezekben a betegekben ajánlott a vérlemezkeszámot legalább hetente egyszer meghatározni. Ha a vérlemezkeszám növekedése nagyobb mint 150 ×109/l, vagy ha a szám a normál tartomány fölé emelkedik, a NeoRecormon kezelést fel kell függeszteni. Koraszülött csecsemőknél nem zárható ki az erythropoetin okozta retinopatia lehetséges kockázata, ezért elővigyázatosság szükséges. A koraszülött csecsemő kezelésénél ezért ennek a kezelésnek és az egyéb alternatív lehetőségeknek a lehetséges előny és kockázat mérlegelése alapján kell dönteni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a heparin dózist a hemodialízis alatt gyakran emelni kell a NeoRecormon terápia során, mivel ezeknek a betegeknek a hematokrit értéke magas. Ha a heparinizáció nem optimális, a dializáló rendszer elzáródhat. Korai shunt ellenőrzést és trombózis profilaxist kell végezni, pl. acetilszalicilsav adásával, azoknál a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiken fennáll a shunt trombózis veszélye. A szérumkálium- és foszfát-szintet rendszeresen ellenőrizni kell a NeoRecormon kezelés során. Néhány urémiás betegben a kálumszint emelkedését figyelték meg, de oki összefüggést nem igazoltak. Magas vagy emelkedő káliumszint esetén a NeoRecormon adagolását fel kell függeszteni, amíg a szint normalizálódik. Autológ véradási program során a NeoRecormon alkalmazásával kapcsolatban az érvényes transzfúziós irányelveket kell figyelembe venni, különös tekintettel a következőkre: - csak olyan betegek adhatnak vért, akiknek a hematokrit értéke ? 33%, (hemoglobin ? 11 g/dl [6,83 mmol/l]); - különös figyelmet kell szentelni az 50 kg alatti testtömegű betegekre; - az egyszeri vérvétel nem haladhatja meg a becsült vérmennyiség kb. 12%-át. A kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél különösen fontos a homológ transzfúzió elkerülése, figyelembe véve a homológ vértranszfúzió adásával járó szövődmények kockázatának, és a kezelés nyújtotta előnyöknek a viszonyát. Helytelen alkalmazás A helytelen alkalmazás egészségeseknél a hematokrit érték jelentős növekedéséhez, és ezáltal életet fenyegető szív- és érrendszeri szövődményekhez vezethet. Segédanyagok A NeoRecormon előretöltött fecskendőnként maximum 0,3 mg fenilalanint tartalmaz segédanyagként, amit figyelembe kell venni ha a beteg súlyos fenilketonuriában szenved. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz fecskendőnként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A NeoRecormon nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A NeoRecormon terápiás szélessége nagyon nagy. Még nagyon magas szérumszintek esetén sem észleltek toxikus tüneteket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az eddigi klinikai tapasztalatok szerint a NeoRecormon nem lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel. Állatkísérletek szerint a béta-epoetin nem növeli a citosztatikumok myelotoxicitását (etopozid, ciszplatin, ciklofoszfamid és fluorouracil). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 1725 betegről szerzett klinikai vizsgálati eredmények alapján, a betegek kb. 8%-ánál várható mellékhatás jelentkezése a NeoRecormon kezelés során. Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemiában szenvedő betegek A NeoRecormon leggyakoribb mellékhatása a vérnyomás-emelkedés és a már meglévő hypertonia fokozódása, főleg azoknál, akiknél a hematokrit gyorsan nő (lásd 4.4 pont). Hypertoniás krízis is felléphet encephalopathia-szerű tünetekkel (pl. fejfájás, konfúzió, érzés- és mozgászavarok -mint pl. beszédzavar vagy testtartás-zavar - sőt tónusos-klónusos görcsök is) még egyes, korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegekben is (lásd 4.4 pont). Shunt-trombózis előfordulhat, különösen a hipotenzióra hajlamos betegeknél, vagy azoknál, akiknek az arteriovenosus fisztuláknál szövődmények jelentkeztek (pl. stenosisok, aneurysmák), lásd a 4.4 pontot. A legtöbb esetben a szérumferritin-értékek egyidőben csökkentek a hematokrit-érték emelkedésével (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, egyedi esetekben a szérumkálium- és foszfátszint átmeneti emelkedését is megfigyelték (lásd 4.4 pont). Egyedi esetekben a neutralizáló eritropoetin-ellenes antitest által közvetített tiszta vörösvértest aplasiáról (pure red cell aplasia, PRCA) számoltak be a NeoRecormon-kezelés során. Ha eritropoetin-ellenes antitest által közvetített tiszta vörösvértest aplasiát diagnosztizálnak, a NeoRecormon-kezelést fel kell függeszteni, és a betegeket nem szabad egy másik eritropoetikus proteinre átállítani (lásd 4.4 pont). A mellékhatások alább, az 1. táblázatban kerültek felsorolásra. Daganatos betegek Gyakran fordul elő a béta-epoetin-kezeléssel összefüggő, gyógyszerrel kezelhető fejfájás és hypertonia (lásd 4.4 pont). Egyes betegeknél a szérum vas paraméterek csökkenését figyelték meg (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban gyakrabban fordult elő thromboemboliás esemény a NeoRecormon-nal kezelt tumoros betegeknél a kezeletlen kontrollokhoz vagy a placebo-csoporthoz hasonlítva. A NeoRecormon-nal kezelt betegeknél ez az incidencia 7% volt, míg a kontroll-csoportban 4%, ez, a kontrollokhoz hasonlítva, nem járt együtt a thromboemboliás mortalitás semmiféle növekedésével. A mellékhatások alább, a 2. táblázatban kerültek felsorolásra. Az előzetes autológ véradási programban résztvevő betegek Egy előzetes autológ véradási programban résztvevő betegeknél kissé nagyobb gyakorisággal fordultak elő thromboemboliás események. Oki összefüggést azonban a NeoRecormon-kezeléssel nem állapítottak meg. A placebokontrollos vizsgálatokban az átmeneti vashiány kifejezettebb volt a NeoRecormon- kezelésben részesülő betegeknél, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.4 pont). A mellékhatások alább, a 3. táblázatban kerültek felsorolásra. Az epoetin kezeléssel kapcsolatban jelentettek súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCARs), beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi konvenciót követi: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A NeoRecormon-kezelés által kiváltott mellékhatások krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban Szervrendszer Gyógyszer mellékhatás Gyakoriság Érbetegségek és tünetek Hypertonia Hypertoniás krízis Gyakori Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Shunt thrombosis Thrombocytosis Ritka Nagyon ritka 2. táblázat: A NeoRecormon-kezelés által kiváltott mellékhatások daganatos betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban Szervrendszer Gyógyszer mellékhatás Gyakoriság Érbetegségek és tünetek Hypertonia Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thromboemboliás esemény Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori 3. táblázat: A NeoRecormon-kezelés által kiváltott mellékhatások előzetes autológ véradási programban résztvevő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Koraszülöttek A szérumferritinszint csökkenése nagyon gyakori (lásd 4.4 pont). Kiemelt mellékhatások leírása Ritkán előfordulhatnak béta-epoetin-kezeléssel kapcsolatos bőr-reakciók, pl. bőrkiütés, pruritus, urticaria vagy reakció az injekció beadásának helyén. Nagyon ritkán, béta-epoetin-kezeléssel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. A kontrollos klinikai vizsgálatokban azonban nem figyelték meg a túlérzékenységi reakciók gyakoriságának növekedését. Nagyon ritkán, különösen a kezelés megkezdésekor a béta-epoetin-kezeléssel kapcsolatos influenzaszerű tünetek, pl. láz, hidegrázás, fejfájás, végtagfájdalom, fáradtság és/vagy csontfájdalom fordult elő. A tünetek enyhék vagy mérsékeltek voltak és néhány óra vagy nap alatt megszűntek. Egy alfa-epoetinnel vagy darbepoetin-alfával végzett, kontrollos klinikai vizsgálatból összegyűjtött adatok alapján a stroke incidenciája gyakorinak bizonyult. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: anaemia elleni készítmények, ATC kód: B03XA01 Hatásmechanizmus Azeritropoetin egy glikoprotein, mely serkenti az erythrocyták keletkezését az elkötelezett progenitor sejtekből. Mint mitózis serkentő faktor és differenciációs hormon működik. A NeoRecormon hatóanyaga, a béta-epoetin aminosav és szénhidrát összetételét tekintve megegyezik az eritropoetinnel, melyet anaemiás betegek vizeletéből izoláltak. A béta-epoetin biológiai hatásosságát intravénás és subcutan adás után is kimutatták in vivo különböző állatmodelleken (normális és uraemiás patkányok, polycythaemiás egerek és kutyák). A béta-epoetin adása után az erythrocyták száma, a Hb-szint és a reticulocyta szám, valamint a 59Fe-inkorporáció aránya emelkedett. A 3H-timidin inkorporációja a magvas erythroid lépsejtekben nőtt in vitro (egér lép-sejt kultúra) bétaepoetinnel történő inkubálás után. Humán csontvelő sejtek sejtkultúráinak vizsgálata azt mutatta, hogy a béta-epoetin specifikusan serkenti az eryhtropoiesist és nem hat a leucopoiesisre. Nem figyeltek meg citotoxikus hatást a csontvelőre vagy humán bőrsejtekre. Egyszeri béta-epoetin dózis nem hatott az egerek viselkedésére vagy lokomotoros aktivitására és a kutyák keringési vagy légzési funkcióira. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontollos vizsgálatban 4038, krónikus vesebetegségben és 2-es típusú diabéteszben szenvedő, nem dializált beteg, akiknek a hemoglobin szintje ?11 g/dl volt, kapott darboetin-alfa kezelést a 13 g/dl-es hemoglobin koncentráció elérésének céljából vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célkitűzése nem teljesült annak bizonyítására, hogy a bármely okból bekövetkező mortalitás, cardiovaszkuláris morbiditás vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kockázata csökken. Az összetett végpont egyes komponenseinek analízise szerint a relatív hazárdok (95%-os CI) a következőképpen alakultak: halálozás 1,05 (0,92-1,21), stroke 1,92 (1,38-2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74-1,08), myocardialis infarktus 0,96 (0,75-1,23), kórházi kezelést igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55-1,27), ESRD 1,02 (0,87-1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabéteszes és nem diabéteszes betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített-, post-hoc analízisét. A diabetes vagy dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármely okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az eritropoetin egy növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvértest termelést serkenti. Az eritropoetin receptorok expresszálódhatnak a különféle tumorsejtek felületén. A túlélést és a tumor progresszióját öt olyan nagy, kontrollos vizsgálatban tanulmányozták - összesen 2833 betegnél -, amelyek közül négy kettős-vak placebokontollos vizsgálat és egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt. Két vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket kemoterápiával kezeltek. A hemoglobin célkoncentráció két vizsgálatban >13 g/dl volt, a további három vizsgálatban pedig 12-14 g/dl. A nyílt elrendezésű vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélés tekintetében a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek és a kontroll-csoport között. A négy placebokontrollos vizsgálatban a teljes túlélés relatív hazárd értékei 1,25 és 2,47 között voltak a kontroll-csoport javára. Ezek a vizsgálatok egy következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns mortalitás-növekedést mutattak a kontrollcsoporthoz képest a különféle típusú, gyakran előforduló daganatos megbetegedésekkel összefüggő anaemiában szenvedő, rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A teljes túlélésben mutatkozó különbséget nem tudták kielégítően megmagyarázni a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegekben és a kontrollcsoportban kialakult trombózis és kapcsolódó komplikációk előfordulásának különbségeivel. Egy meta-analízisben, amely NeoRecormon-nal kezelt (n=2301) anaemiás, daganatos betegeken végzett, összesen 12 kontrollos klinikai vizsgálat egyes betegeinek adatait dolgozta fel, a teljes túlélés becsült relatív hazárd értéke 1,13 (95%-os CI 0,87, 1,46) volt a kontroll-csoport javára. Azoknál a betegeknél akiknek kiindulási hemoglobinszintje ?10 g/dl (n=899), a túlélés becsült relatív hazárd értéke 0,98 volt (95%-os CI 0,68-tól 1,40-ig). A tromboembóliás események megnövekedett relatív kockázatát figyelték meg a teljes populációban (relatív kockázat 1,62, 95%-os CI: 1,13, 2,31). Beteg-szintű adat analízist szintén végeztek több mint 13 900 daganatos betegnél (kemo-, radio-, kemoradio-terápia, vagy nincs kezelés), akik különböző epoetinekkel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. A teljes túlélési adatok meta-analíziséből adódóan a becsült relatív hazárd értékét 1,06-nak találták a kontrollcsoport javára (95%-os CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiával kezelt daganatos betegeknél a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95%-os CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen a tromboembóliás események lényegesen magasabb relatív kockázatát is mutatták humán rekombináns eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán rHuEPO terápia során neutralizáló eritropoetin-ellenes antitestek fordultak elő izolált vörösvértest aplasiával (PRCA) vagy anélkül. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkénteseken és uraemiás betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban az intravénásan adott béta-epoetin felezési ideje 4 - 12 óra között volt és a megoszlási térfogat a plazmatérfogat egy - kétszeresének felelt meg. Hasonló eredményeket kaptak állatkísérletekben is uraemiás és normál patkányokon. Uraemiás betegeknek subcutan béta-epoetint adva az elhúzódó felszívódás eredményeként létrejön egy szérumkoncentráció plató, így a maximális koncentráció átlagosan 12 - 28 óra alatt alakul ki. A terminális felezési idő hosszabb, mint intravénás adás után, átlagosan 13 - 28 óra. A béta-epoetin biológiai hasznosíthatósága subcutan adagoláskor 23 - 42%-a az intravénás adagoláskor mért értéknek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy karcinogenitási vizsgálatban homológ eritropoetinnel nem tapasztalták proliferatív vagy tumorigen hatás semmiféle jelét egéren. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg), a fecskendő hegyén lévő kupakkal és dugattyúval (teflon bevonatú gumi). NeoRecormon 500 NE, NeoRecormon 2000 NE, NeoRecormon 3000 NE, NeoRecormon 4000 NE, NeoRecormon 5000 NE, NeoRecormon 6000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,3 ml oldat előretöltött fecskendőnként. NeoRecormon 10 000 NE, NeoRecormon 20 000 NE, NeoRecormon 30 000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,6 ml oldat előretöltött fecskendőnként. A NeoRecormon az alábbi kiszerelési egységekben érhető el: NeoRecormon 500 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendő 1 tűvel (30G1/2) vagy 6 előretöltött fecskendő 6 tűvel (30G1/2). NeoRecormon 2000 NE, NeoRecormon 3000 NE, NeoRecormon 4000 NE, NeoRecormon 5000 NE, NeoRecormon 6000 NE, NeoRecormon 10 000 NE és NeoRecormon 20 000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendő 1 tűvel (27G1/2) vagy 6 előretöltött fecskendő 6 tűvel (27G1/2). NeoRecormon 30 000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 előretöltött fecskendő 1 tűvel (27G1/2) vagy 4 előretöltött fecskendő 4 tűvel (27G1/2). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Először mosson kezet! 1. Vegyen ki a csomagolásból 1 fecskendőt és ellenőrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és látható részecskéktől mentes. Távolítsa el a fecskendő kupakját. 2. Vegyen ki egy tűt a csomagolásból, helyezze rá a fecskendőre, majd vegye le a tűvédőt. 3. Tartsa a fecskendőt függőlegesen, majd a dugattyút enyhén felfelé nyomva távolítsa el a levegőt a fecskendőből és a tűből. Addig nyomja a dugattyút, amíg az előírás szerinti NeoRecormon mennyiség lesz a fecskendőben. 4. Az injekció beadásának helyét tisztítsa meg alkohollal. Képezzen mutató és hüvelykujja között bőrredőt. Tartsa közel a fecskendőt a bőrhöz és egy gyors, biztos mozdulattal szúrja be a tűt a bőr alá, majd fecskendezze be a NeoRecormon oldatot. Gyorsan húzza ki a tűt és nyomjon az injekció helyére egy kis steril vatta tampont. A gyógyszerkészítmény csak egyszeri beadásra alkalmazható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C - 8 °C). A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ambuláns felhasználás céljából a beteg egyetlen alkalommal kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és maximum 3 napig tarthatja azt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on). 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/97/031/025-026 EU/1/97/031/029-030 EU/1/97/031/031-032 EU/1/97/031/033-034 EU/1/97/031/035-036 EU/1/97/031/037-038 EU/1/97/031/041-042 EU/1/97/031/043-044 EU/1/97/031/045-046 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. július 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A béta-epoetin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy a béta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A béta-epoetin kezelés alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy születés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
