Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A filmtabletta külleme: Rózsaszínes-fehér színű, szív alakú, domború felületű, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5,0 mg bizoprolol-fumarátot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát, vörös vas-oxid (E 172), fekete vas-oxid (E 172), dimetikon 100, makrogol 400, titán-dioxid (E 171), hipromellóz 2910/15. Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertensio kezelése. Abban az esetben javasolt a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása, mely fix dózisú kombinációban 5 mg bizoprolol-fumarátot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz, ha a bizoprolol-fumaráttal vagy a hidroklorotiaziddal önmagában nem sikerült elérni a megfelelő vérnyomáscsökkentő hatást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A készítmény összetevőivel történő egyéni dózistitrálás javasolható a kezelés megkezdésekor, de amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról fix kombinációra való közvetlen átállítás is. A terápia időtartama A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtablettával való kezelés általában hosszú távú terápiát jelent. A bizoprolol-kezelés megszüntetése fokozatosan javasolt, mert a kezelés hirtelen megszakítása a beteg állapotának heveny rosszabbodásához vezethet, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén. Az alkalmazás módja A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtablettát reggel, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni, és szétrágás nélkül kevés folyadékkal kell lenyelni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás: Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta hidroklorotiazid (HCTZ) összetevőjének kiürülése csökken. A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/min) szenvedő betegeknek kontraindikált (lásd 4.3 pont). Májkárosodás: Májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid (HCTZ) farmakokinetikája nem változik. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (pl. májcirrhosis) a hepaticus encephalopathia fellépésének kockázata növekedhet a hidroklorotiazid (HCTZ) indukálta hypokalaemia következtében. Ennek megfelelően, ilyen betegeknél a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Idősek: Rendszerint nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek: Nincs tapasztalat a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért ebben a betegcsoportban alkalmazása nem ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása kontraindikált a következő állapotokban: * bizoprolollal, hidroklorotiaziddal vagy más tiazidokkal, szulfonamidokkal, vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; * akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált epizódjai, amikor iv. inotrop szer adása szükséges; * cardiogen shock; * II. vagy III. fokú AV-blokk (pacemaker nélkül); * sick sinus szindróma; * sinoatrialis blokk; * tünetekkel járó bradycardia; * súlyos asthma bronchiale; * súlyos perifériás verőérszűkület vagy a Raynaud-kór súlyos formái; * kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont); * súlyos veseelégtelenség (kreatinin-clearance < 30 ml/perc); * súlyos májkárosodás; * metabolikus acidosis; * refrakter hypokalaemia; * súlyos hyponatraemia; * hyperkalcaemia; * köszvény. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A bizoprolol-kezelést csak különösen indokolt esetben szabad hirtelen megszakítani, mert a bizoprolol hirtelen megvonása heveny állapotrosszabbodáshoz vezethet, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta csak különös óvatossággal adható a következő esetekben: * amennyiben egyidejűleg szívelégtelenség is fennáll; * nagy vércukorszint-ingadozásokat mutató diabetes mellitus (a hypoglycaemia tüneteit elfedheti); * szigorú diéta, koplalás; * I. fokú AV-blokk; * Prinzmetal-angina. Koszorúér-vasospasmus eseteit figyelték meg. Az anginás rohamok nem zárhatók ki teljesen Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél bizoprolol adása esetén, a magas béta1-szelektivitás ellenére sem. * perifériás verőérszűkülettel járó betegség (a panaszok felerősödhetnek, különösen a terápia megkezdésekor); * hypovolaemia; * májkárosodás esetén. Más béta-blokkoló szerekhez hasonlóan a bizoprolol is fokozhatja az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Ezek a hatások deszenzibilizáló kezelés alkalmával is kialakulnak. Előfordulhat, hogy az ilyenkor alkalmazott adrenalin esetenként nem fejti ki a kívánt hatást. Azoknak a betegeknek, akiknek psoriasisa van, vagy anamnézisükben psoriasis szerepel, béta-blokkolókat (pl. a bizoprololt) csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően szabad adni. A bizoprolol-kezelés a thyreotoxicosis tüneteit elfedheti. Phaeochromocytomában bizoprolol nem adható az alfa-receptor-blokádot megelőzően. Általános érzéstelenítés előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg béta-blokkolót kap. Amennyiben úgy gondolják, hogy indokolt a béta-blokkoló-kezelést a műtét előtt felfüggeszteni, akkor erre fokozatosan kerüljön sor, és a kezelés teljes megszüntetése mintegy 48 órával az anesztézia előtt fejeződjön be. Bár a kardioszelektív (béta1-szelektív) béta-blokkolók kevésbé befolyásolhatják a tüdő működését a nem szelektív béta-blokkolókhoz képest, mégis, a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, obstruktív légúti tüdőbetegség esetén kerülni kell az alkalmazásukat, hacsak arra nem áll fenn valamilyen kényszerítő klinikai körülmény. Ha ilyen ok fennáll, a Concor Plus csak óvatossággal alkalmazható. Asthma bronchiale, vagy más krónikus obstruktív tüdőbetegség tüneteket okozó eseteiben egyidejű bronchodilatátor-kezelés ajánlott. Asztmás betegeknél alkalmanként előfordulhat a légúti ellenállás növekedése, ilyenkor a béta2-agonista szer dózisának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok fényérzékenységi reakciókat válthatnak ki. Amennyiben fényérzékenységi reakció alakul ki, a napfénynek vagy mesterséges UVA sugárzásnak kitett területek védelme javasolt. Súlyos esetekben a kezelés felfüggesztése válhat szükségessé. A hidroklorotiazid hosszan tartó, folyamatos alkalmazása a folyadék- és elektrolit-háztartás zavarához vezethet. Elsősorban hypokalaemia és hyponatraemia, de hypomagnesaemia, hypochloraemia és hyperkalcaemia egyaránt előfordulhat. A hypokalaemia fokozza a súlyos ritmuszavarok, különösen a torsade de pointes kamrai arrhythmia kialakulásának esélyét, amely végzetes is lehet. Hosszú távú Concor Plus-kezelés esetén a szérum elektrolitok (különösen a kálium, nátrium és kalcium), a kreatinin és karbamid, a szérum lipidek (koleszterin és trigliceridek), a húgysav és a vér glükózszintjének folyamatos ellenőrzése javasolt. Magas húgysavszintű betegek esetén fokozódhat az akut köszvényes roham előfordulásának kockázata. A hidroklorotiazid idiosyncrasiás reakciót okozhat, akut átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezve. A tünetek közé tartozik a csökkent látásélesség vagy szemfájdalom akut kialakulása, jellemzően órákon vagy heteken belül a készítmény alkalmazásának kezdetétől. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid szedésének lehető leggyorsabb abbahagyása. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma: A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának a lehető leghamarabbi megszakítása. Amennyiben a szembelnyomás továbbra is kontrollálatlan marad, azonnali orvosi vagy sebészeti beavatkozásra lehet szükség. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Concor Plus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Általánosságban elmondható, hogy a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mégis, tekintettel a szerre adott egyéni reakciókban tapasztalható nagy különbségekre, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak. Ez leginkább a terápia kezdeti szakaszában, a kezelés megváltoztatásakor, valamint alkohol együttes fogyasztása esetén megfontolandó. 4.9 Túladagolás Tünetek Általában béta-blokkolóval történt túladagolás során a leggyakrabban bradycardiára, hypotensióra, bronchospasmusra, akut szívelégtelenségre és hypoglycaemiára lehet számítani. Az egyszeri nagy bizoprolol dózisra adott egyéni válaszreakció igen nagy különbségeket mutat. Szívelégtelenségben szenvedő betegek valószínűleg fokozottan érzékenyek. Akut vagy krónikus hidroklorotiazid-túladagolás esetén a klinikai képet a folyadék- és elektrolitveszteség mértéke határozza meg. A leggyakoribb tünetek a szédülés, hányinger, aluszékonyság, hypovolaemia, hypotensio, hypokalaemia. Kezelés: Általában a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtablettával történt túladagoláskor a terápia megszakítása és az életműködések normalizálását célzó tüneti terápia alkalmazása javasolt. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat szerint a bizoprolol alig dializálható. Nem ismert, hogy hemodialízis segítségével a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttes adása nem ajánlott a következőkkel: * verapamil típusú, kisebb mértékben diltiazem típusú kalciumantagonisták: negatív hatás a szívizom kontraktilitásra és a pitvar-kamrai átvezetésre. Verapamil intravénás alkalmazása béta-blokkolót szedő betegnél jelentős vérnyomásesést és AV-blokkot okozhat. * centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek (pl. klonidin, metildopa, moxonidin, rilmenidin): együtt adásuk a pulzusszám és a perctérfogat további csökkenéséhez vezethet, valamint értágulatot okozhat. A kezelés hirtelen megszüntetése - különösen, ha az a béta-blokkoló abbahagyása előtt következik be - fokozhatja a "rebound hypertensio" kockázatát. * lítium: a lítium kiválasztásának gátlásán keresztül a Concor Plus felerősítheti annak kardiotoxikus és neurotoxikus hatását. Együttes adása óvatossággal ajánlott a következőkkel: * dihidropiridin típusú kalciumantagonisták (pl. nifedipin, amlodipin): egyidejű adásuk során fokozódhat a hypotonia kockázata. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kamrai pumpafunkció további romlásának a kockázata nem zárható ki. * egyéb antihipertenzív szerek, illetve potenciális vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező készítmények (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok): együttadáskor nőhet a hypotensio kockázata; * ACE-gátlók (pl. kaptopril, enalapril), angiotenzin II-antagonisták: jelentős a vérnyomásesés és/vagy az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata az ACE-gátló-terápia bevezetésekor, ha a betegnek nátriumhiánya is van (különösen veseartéria-stenosis fennállása esetén); Amennyiben az előzetes vízhajtó kezelés nátriumhiányhoz vezetett, a diuretikum adását az ACE-gátló-terápia bevezetése előtt 3 nappal abba kell hagyni, vagy az ACE-gátló-terápiát kisebb dózissal kell kezdeni. * I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. dizopiramid, kinidin, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat és a negatív inotrop hatás felerősödhet; * III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet; * torsade de pointes kiváltására képes antiaritmiás szerek (IA. osztályba tartozók, pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, és III. osztályba tartozók, pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid): a hypokalaemia fokozhatja a torsade de pointes előfordulásának esélyét; * torsade de pointes kiváltására képes nem-antiaritmiás szerek (pl. asztemizol, iv. eritromicin, halofantrin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin): a hypokalaemia fokozhatja a torsade de pointes előfordulásának esélyét; * paraszimpatomimetikumok: együttadásuk során megnyúlhat a pitvar-kamrai átvezetési idő, fokozódhat a bradycardia kockázata; * helyileg alkalmazott béta-blokkolók (beleértve a glaucoma kezelésére alkalmazott szemcseppeket is): fokozhatják a bizoprolol szisztémás hatását; * inzulin és orális antidiabetikumok: fokozódik a vércukorszint-csökkentő hatás. A béta-adrenerg receptorok gátlása elfedheti a hypoglycaemia tüneteit. * általános érzéstelenítők: a reflex tachycardia gyengülése és a hypotensio kockázatának fokozódása (az általános érzéstelenítésre vonatkozó további tudnivalókat lásd a 4.4 pontban); * digitálisz glikozidok: a pitvar-kamrai átvezetési idő megnyúlása, szívfrekvencia csökkenése. Amennyiben a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta kezelés ideje alatt hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia jelentkezik, a myocardium szívglikozid-érzékenysége megnőhet, amely miatt fokozódik a glikozidok hatása és a nemkívánatos hatásainak előfordulása. * nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok): az NSAID-ok csökkenthetik a vérnyomáscsökkentő hatást. Hypovolaemia kialakulásakor az egyidejűleg adott NSAID-ok fokozhatják az akut veseelégtelenség kialakulásának esélyét. * béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): bizoprolollal együtt adva mindkét szer hatása csökkenhet; * az alfa- és béta-adrenoceptorokat egyaránt aktiváló szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): a bizoprolollal történő együttes adagolás vérnyomás-emelkedéshez vezethet. Ilyen típusú interakció kialakulása valószínűbb a nem-szelektív béta-blokkolókkal történő együttadáskor. * káliumvesztést okozó gyógyszerkészítmények (pl. glükokortikoidok, ACTH, karbenoxolon, amfotericin-B, furoszemid vagy laxatívumok): együttes alkalmazásuk fokozott káliumvesztést eredményezhet; * kolesztiramin, kolesztipol: csökkentik a Concor Plus hidroklorotiazid komponensének felszívódását; * metildopa: együttadásakor egyedi esetekben előfordult a hidroklorotiazid komponenssel szemben képződött antitestek okozta haemolysis; * a húgysavszint-csökkentő szerek hatása gyengülhet, ha együtt adják őket Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtablettával. Együttes adása megfontolandó a következőkkel: * meflokin: bradycardia fokozott kockázata; * kortikoszteroidok: csökkent antihipertenzív hatás. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriságát a következő gyakorisági kategóriák szerint adjuk meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert: nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: leukopenia, thrombocytopenia. Nagyon ritka: agranulocytosis. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hyperglycaemia, magas húgysavszint, a folyadék- és elektrolit-háztartás zavarai (elsősorban hypokalaemia és hyponatraemia, valamint hypomagnesaemia, és hypochloraemia, illetve hyperkalcaemia). Nem gyakori: étvágytalanság. Nagyon ritka: metabolikus alkalosis. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió, alvászavar. Ritka: rémálom, hallucináció. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés*, fejfájás*. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: csökkent könnyelválasztás (kontaktlencsét viselőknél figyelembe kell venni), látászavarok. Nagyon ritka: conjunctivitis. Nem ismert: akut átmeneti myopia, akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio. A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: hallászavar. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: bradycardia, AV-átvezetési zavar, már fennálló szívelégtelenség súlyosbodása. Érbetegségek és tünetek Gyakori: a végtagokban tapasztalt hidegérzés, zsibbadás. Nem gyakori: orthostaticus hypotensio. Ritka: syncope. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: asthma bronchiale vagy az anamnézisben szereplő obstruktív légúti betegség esetén bronchospasmus. Ritka: allergiás rhinitis. Nagyon ritka: Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Nem ismert: interstitialis tüdőbetegségek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: gastrointestinalis panaszok, mint például émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés. Nem gyakori: hasi panaszok, pancreatitis. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Ritka: hepatitis, sárgaság. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Ritka: túlérzékenységi reakciók, mint pl. viszketés, kipirulás, kiütés és angioedema, photodermatitis, purpura, urticaria. Nagyon ritka: alopecia, cutan lupus erythematosus. A béta-blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják a psoriasist, vagy psoriasis-szerű bőrelváltozást okozhatnak. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: izomgyengeség, izomgörcsök. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: erektilis diszfunkció. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság*. Nem gyakori: kimerültség. Nagyon ritka: mellkasi fájdalom. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: emelkedett triglicerid- és koleszterin-értékek, glycosuria. Nem gyakori: amilázszint-emelkedés, a szérum kreatinin- és urea-értékek reverzibilis emelkedése. Ritka: emelkedett májenzim-értékek (ASAT, ALAT). Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). * Leginkább a kezelés első időszakában előforduló tünetek, melyek legtöbbször enyhék, és általában 1-2 héten belül megszűnnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor-blokkolók és tiazidok ATC: C07B B07 A bizoprolol jelentős béta1-szelektivitással rendelkező adrenoreceptor-blokkoló, ami sem intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA), sem pedig klinikailag jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. Igen csekély affinitással rendelkezik mind a bronchusok, mind az erek simaizomzatában található, mind a metabolikus szabályozásban szereplő béta2-receptorokhoz. Mindezek eredményeként általánosan elmondható, hogy a bizoprolol esetében nem várható a légúti ellenállásra, a béta2-mediált anyagcsere-folyamatokra kifejtett hatás. Béta1-szelektivitása túlterjed a terápiás dózistartományon. A bizoprololnak nincs kifejezett negatív inotrop hatása. A bizoprolol a szív béta-receptorainak blokádján keresztül gátolja a szimpatikus adrenerg aktivációra adott választ. A bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a pulzustérfogatot, ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. Tartós kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. Többek között a plazma renin aktivitásának csökkentésével is magyarázzák a béta-blokkolók antihipertenzív hatását. A hidroklorotiazid benzodiazin-származék, ami elsődlegesen az elektrolitok kiválasztását fokozza, és ezen keresztül - az ozmotikus vízkötés révén - másodlagosan fokozza a vizelet áramlását. A hidroklorotiazid döntően a disztális tubulusokban gátolja a nátrium-visszaszívást, így maximálisan a glomerulus filtráción átjutott nátrium 15%-át választja ki. A klór kiválasztását a nátriuméval arányosan növeli. Fokozza a kálium kiválasztását a disztális tubulusokban, és ezt a hatást elsődlegesen a disztális tubulusokba és a gyűjtőcsatornába történő kálium-kiválasztás határozza meg (gyorsult nátrium-kálium ioncsere). A szaluretikus és diuretikus hatást sem alkalosis, sem acidosis nem fokozza szignifikánsan. A kezelés kezdetén a GFR enyhén csökken. Tartós hidroklorotiazid-terápia során a vesén keresztül kiválasztott kalcium mennyisége csökken, ezért hyperkalcaemia léphet fel. A hidroklorotiazid az erek tónusának csökkentésével csökkenti a perifériás rezisztenciát. Krónikus vesebetegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance és/vagy a szérum kreatininszintje 1,8 mg/100 ml felett) a hidroklorotiazid gyakorlatilag hatástalan. Renalis és ADH-érzékeny diabetes insipidusban a hidroklorotiazidnak antidiuretikus hatása van. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Bizoprolol Abszorpció A bizoprolol orális alkalmazását követően közel teljes mértékben (> 90%) felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. Mivel a "first-pass" metabolizmus kisfokú, körülbelül 10%, abszolút biológiai hasznosíthatósága orális alkalmazás után körülbelül 90%. Eloszlás Eloszlási térfogata 3,5 l/ttkg. Plazmafehérjékhez körülbelül 30%-ban kötődik. Metabolizmus és elimináció A bizoprolol két, egymással egyenlő mértékű eliminációt biztosító úton választódik ki a szervezetből: 50%-ban a májban inaktív metabolitokká alakul, melyeket azután a vesék választanak ki. A fennmaradó 50% a veséken keresztül változatlan formában ürül. Mindezek miatt enyhe vagy közepes fokú vese-, vagy májkárosodás esetén rendszerint nem szükséges a bizoprolol dózisának módosítása. A gyógyszer teljes clearance értéke kb. 15 l/h. Plazmafelezési ideje 10-12 óra. A bizoprolol steady state cmax és AUC értékei egyenértékűek a fix kombináció és a monokomponensű bizoprolol-készítmény között. A bizoprolol kinetikája lineáris, független az életkortól. Hidroklorotiazid Abszorpció Orális alkalmazást követően a hidroklorotiazid kb. 80%-a szívódik fel a gastrointenstinalis traktusból. Szisztémás hasznosíthatósága 71±15%. Eloszlás Plazmafehérjékhez 64%-a kötődik; relatív megoszlási térfogata 0,5-1,1 l/kg. Metabolizmus és elimináció Egészséges emberekben több mint 95%-a változatlan formában ürül ki a vesén át. Normál vesefunkciójú emberekben plazmafelezési ideje 2,5 óra. A maximális plazmakoncentrációt a bevétel után 2-5 órával éri el. Ez az érték károsodott vesefunkció esetén megnő, terminális veseelégtelenségben 20 órára tolódik ki. A diuretikus hatás 1-2 óra alatt alakul ki és 10-12 órán át tart az alkalmazott dózistól függően; az antihypertensiv hatás legfeljebb 24 órán keresztül érvényesül. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szokásos preklinikai módszerekkel elvégzett vizsgálatok (hosszú távú toxicitási, mutagenicitási, genotoxicitási és karcinogenitási tesztek) sem a bizoprolol, sem a hidroklorotiazid esetében nem utalnak speciális kockázatra emberekben. Mint a béta-blokkolók általában, állatkísérletekben a nagy dózisban adott bizoprolol is mutatott anyai (csökkent táplálékbevitel és testtömeg-csökkenés) és embrionális/foetalis/újszülöttkori toxicitást (késői resorptio fokozott előfordulása, csökkent születési testtömeg, lassult fizikális fejlődés a szoptatás végéig). Teratogenitás sem a bizoprolol, sem a hidroklorotiazid esetében nem mutatkozott. A két összetevő együttes alkalmazása nem növelte meg a toxicitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 100 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Kft. 1117 Budapest, Október huszonharmadika utca 6-10. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6547/01 (3×10 db) OGYI-T-6547/02 (100 db) OGYI-T-6547/03 (1×30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 10. 10 OGYÉI/80941/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Termékenységre vonatkozó humán adatok nem ismertek a kombinációs készítmény esetén. Állatkísérletekben sem a bizoprolol, sem a hidroklorotiazid nem befolyásolja a termékenységet, illetve nincsenek hatással az általános reprodukciós képességekre. Terhesség A bizoprolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, melyek károsan befolyásolhatják a terhességet és/vagy a magzatot/újszülöttet. Általában elmondható, hogy a béta-receptorokat blokkoló szerek csökkentik a placentaris perfúziót, ami kapcsolódhat a foetus fejlődésbeli elmaradásával, intrauterin halálozással, spontán abortusszal és koraszüléssel. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglycaemia, bradycardia) előfordulhatnak a magzatban vagy az újszülöttben. Ha béta-receptor-blokkoló alkalmazása szükséges, szelektív béta1-receptor-blokkoló választandó. Diuretikumok fokozhatják a foetoplacentaris ischaemiát, mely a magzat fejlődésbeli elmaradásának kockázatával társul. Azt gyanítják, hogy a hidroklorotiazid thrombocytopeniát okoz az újszülöttben. A Concor Plus alkalmazása terhességben nem javasolt. Szoptatás A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása szoptatás ideje alatt nem javasolt, mert a bizoprolol hatóanyag megjelenhet, a hidroklorotiazid pedig kis mennyiségben biztosan kiválasztódik az anyatejbe. A hidroklorotiazid gátolhatja a tejtermelést. Ha a hidroklorotiazidot a szoptatás ideje alatt alkalmazzák, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni. | 
