Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy halvány krémszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "M/10" jelzéssel, a másikon "JANSSEN" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJanssen-Cilag Gyógyszerkereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg domperidont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát (54,2 mg filmtablettánként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos-cellulóz hidegen duzzadó burgonyakeményítő povidon magnézium-sztearát hidrogénezett gyapotmagolaj. Filmbevonat: nátrium-lauril-szulfát hipromellóz (F42). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Motilium a hányinger és a hányás tüneteinek enyhítésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Motiliumot a hányinger és a hányás csillapításához szükséges legalacsonyabb hatásos dózisban és a legrövidebb ideig kell alkalmazni. A szájon át alkalmazott Motiliumot étkezés előtt javasolt bevenni. Ha étkezés után kerül bevételre, a gyógyszer felszívódása valamelyest késik. A betegeknek az adott dózist a hozzátartozó megfelelő időben kell bevenni. Ha egy tervezett dózis kimarad, az elfelejtett adagot ki kell hagyni, és a szokásos adagolási rendet kell követni. Az adagot nem szabad megkétszerezni a kihagyott adag pótlására. A kezelés maximális időtartama rendszerint nem haladhatja meg az egy hetet. Felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb, és 35 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők Egy 10 mg-os filmtabletta, legfeljebb naponta háromszor, napi 30 mg-os maximális dózissal. Májkárosodás A Motilium közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A dózis módosítása enyhén károsodott májműködés esetén ugyanakkor nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Mivel a domperidon eliminációs felezési ideje súlyos vesekárosodás esetén megnyúlt, ismételt alkalmazáskor a Motilium adagolási gyakoriságát a vesekárosodás súlyosságától függően napi egyszeri vagy kétszeri alkalomra kell csökkenteni, és előfordulhat, hogy a dózist csökkenteni kell. Gyermekek és serdülők A Motilium hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél és 12 éves vagy annál idősebb és 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél nem bizonyították (lásd 5.1 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Hyperprolactinaemia, hypophysis-tumor (prolactinoma). - Együttadása per os ketokonazollal, eritromicinnel vagy egyéb, a QT-intervallumot meghosszabbító erős CYP3A4-gátlóval, mint pl. flukonazol, vorikonazol, klaritromicin, amiodaron és telitromicin (lásd 4.5 pont). - Ha a gyomormotilitás stimulálása ellenjavallt, pl. gastrointestinalis vérzés, elzáródás vagy perforáció esetén. - Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (lásd 5.2 pont). - Olyan betegek, akiknél a szív ingerületvezetési intervalluma, különösen a QTc ismerten megnyúlt; olyan betegek, akiknek jelentős elektrolitzavaraik vannak; vagy olyanok, akiknek cardialis alapbetegségük van, mint például a pangásos szívelégtelenség (lásd 4.4 pont). - A QT-megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, az apomorfin kivételével (lásd 4.4 és 4.5 pont). - Potens CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás (tekintet nélkül azok QT-megnyúlást okozó hatásaikra) (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Beszűkült veseműködés A domperidon eliminációs felezési ideje súlyosan beszűkült veseműködésben megnyúlik. Ismételt alkalmazáskor a domperidon adagolási gyakoriságát a károsodás súlyosságától függően napi egyszeri vagy kétszeri alkalomra kell csökkenteni. Lehet, hogy az adagot is csökkenteni kell. Cardiovascularis hatások A domperidon a QT-intervallum megnyúlásával járt az elektrokardiogramon. A forgalomba hozatalt követő surveillance során a domperidont szedő betegeknél nagyon ritka esetekben előfordult a QT-intervallum megnyúlása és torsades de pointes. Ezek a jelentések olyan betegekről is szóltak, akiknél voltak zavaró kockázati tényezők, elektrolitzavarok és olyan egyidejű kezelés, amely elősegítő tényező lehetett (lásd 4.8 pont). Az epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a domperidon a súlyos ventricularis arrhythmiák vagy a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával társult (lásd 4.8 pont). Magasabb kockázatot figyeltek meg a 60 évesnél idősebb betegeknél, a napi 30 mg-nál nagyobb adagot szedő betegeknél, valamint az egyidejűleg QT-megnyúlást okozó gyógyszereket vagy CYP3A4-gátlókat szedő betegeknél. A domperidont a legalacsonyabb hatásos dózisban kell alkalmazni. A domperidon a ventricularis arrhythmia fokozott kockázata miatt ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél a szív ingerületvezetési intervalluma, különösen a QTc ismerten megnyúlt; olyan betegeknél, akiknek jelentős elektrolitzavaraik vannak (hypokalaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia), vagy bradycardiájuk van, vagy olyanoknál, akiknek cardialis alapbetegségük van, mint például a pangásos szívelégtelenség (lásd 4.3 pont). Az elektrolitzavarok (hypokalaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia) vagy a bradycardia közismerten olyan állapotok, amelyek növelik a proarrythmiás kockázatot. A domperidon-kezelést le kell állítani, ha olyan panaszok vagy tünetek jelentkeznek, amelyek szívritmuszavarhoz társulhatnak, és a betegeknek kezelőorvosukhoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell, hogy minden cardialis tünetet azonnal jelentsenek. Együttalkalmazás apomorfinnal: A domperidon alkalmazása ellenjavallt a QT-szakaszt meghosszabbító gyógyszerekkel, ideértve az apomorfint, kivéve, ha az apomorfin együttes alkalmazásának előnyei meghaladják a kockázatokat, és csak akkor, ha az apomorfin alkalmazási előírásában (SmPC) említett, együttes alkalmazásra vonatkozó javasolt óvintézkedések szigorúan teljesülnek. Lásd az apomorfin SmPC-jét. Ha a beteg Motiliumot és antacidumokat vagy gyomorsav-szekréciót gátló szereket is szed, kerülni kell ezen gyógyszerek együttes bevételét (lásd 4.5 pont). A Motiliumot étkezés előtt, míg a többi gyógyszert étkezés után kell bevenni. A filmtabletta 54,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Szédülést és álmosságot figyeltek meg a domperidon alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, vagy ne végezzenek szellemi éberséget és koordinációt igénylő egyéb tevékenységeket, amíg nem állapítják meg, milyen hatással van rájuk a Motilium. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolást főként csecsemőknél és gyermekeknél jelentettek. A túladagolás jelei lehetnek agitáció, zavart tudati állapot, convulsio, dezorientáció, aluszékonyság és extrapiramidális tünetek. Kezelés A domperidonnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén azonnal a standard tüneti kezelést kell adni. A QT-intervallum megnyúlásának lehetősége miatt EKG-monitorozást kell végezni. Szoros orvosi felügyelet és szupportív terápia javasolt. Extrapiramidális betegségek jelentkezése esetén antikolinerg hatású és a Parkinson-kór terápiájában használt gyógyszerek adása hasznos lehet. A túladagolás kezelésére vonatkozó legfrissebb ajánlások miatt tanácsos toxikológiai osztályhoz fordulni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az antacidumok és gyomorsav-szekréciót gátló gyógyszerek Motiliummal egyszerre nem adhatók, mivel csökkentik annak biohasznosulását (lásd 4.4 pont). Együttadás esetén az antikolinerg hatású gyógyszerek antagonizálhatják a Motilium hatását. Levodopával történő együttadás Bár a levodopa adagolásának módosítása nem szükséges, plazmakoncentráció emelkedést (maximum 30-40%-os) figyeltek meg a domperidon levodopával történő egyidejű bevételekor. A domperidon fő metabolizmusának hátterében a CYP3A4 enzim áll. In vitro és humán vizsgálatok azt támasztják alá, hogy ha a domperidont CYP3A4 enzimet jelentős mértékben gátló gyógyszerekkel együtt adják, a domperidon plazmaszintje emelkedhet. A farmakodinámiás és/vagy farmakokinetikai kölcsönhatások következtében fokozott a QT-intervallum megnyúlás előfordulásának a kockázata. Az alábbi hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt A QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek - az Ia osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. dizopiramid, hidrokinidin, kinidin) - a III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, dronedaron, dofetilid, ibutilid, szotalol) - bizonyos antipszichotikumok (pl. haloperidol, pimozid, szertindol) - bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám) - bizonyos antibiotikumok (pl. eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin, spiramicin) - bizonyos gombaellenes szerek (pl. pentamidin) - bizonyos antimaláriás szerek (különösen a halofantrin, lumefantrin) - bizonyos gastrointestinalis gyógyszerek (pl. ciszaprid, dolaszetron, prukaloprid) - bizonyos antihisztaminok (pl. mekvitazin, mizolasztin) - bizonyos daganatellenes gyógyszerek (pl. toremifen, vandetanib, vinkamin) - bizonyos egyéb gyógyszerek (pl. bepridil, difemanil, metadon), (lásd 4.3 pont) - apomorfin, kivéve ha az együttes alkalmazás előnye meghaladja a kockázatokat, és csak akkor, ha az együttes alkalmazásra javasolt óvintézkedések szigorúan teljesülnek. Lásd az apomorfin SmPC-jét. A potens CYP3A4-gátlók (tekintet nélkül azok QT-megnyúlást okozó hatásaikra), vagyis: - proteázgátlók - szisztémás azol-típusú gombaellenes szerek - bizonyos makrolidok (eritromicin, klaritromicin, telitromicin), (lásd 4.3 pont). Az alábbi hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt Közepesen erős CYP3A4-gátlók, azaz a diltiazem, verapamil és bizonyos makrolidok (lásd 4.3 pont). Az alábbi hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel Elővigyázatosság szükséges a bradycardiát és hypokalaemiát indukáló gyógyszerekkel, valamint a következő, a QT-intervallum megnyúlását okozó makrolidokkal: azitromicin és roxitromicin (a klaritromicin, mint potens CYP3A4-gátló ellenjavallt). A hatóanyagok fenti felsorolása reprezentatív, és nem teljes. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos összefoglalása A domperidon biztonságosságát 1275 dyspepsiás, gastrooesophagealis reflux betegségben, irritabilis bél szindrómában, illetve hányinger és hányás, vagy egyéb hasonló tünettől szenvedő betegen 31 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. Minden beteg legalább 15 éves volt és legalább 1 adag Motiliumot (domperidon bázis) kapott. A napi összadag mediánja 30 mg (10 és 80 mg között) és az expozíció medián időtartama 28 nap (1 és 28 nap között) volt. A diabeteses gastroparesis vagy a kemoterápiához és parkinsonizmushoz társult tünetek vizsgálatainak eredményeit kizárták az értékelésből. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Ha a klinikai vizsgálatok alapján nem lehetett meghatározni a gyakoriságot, azt nem ismertként jelezték. Szervrendszer Gyógyszermellékhatás Gyakoriság Gyakori Nem gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaktoid reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot) Pszichiátriai kórképek a libidó megszűnése, szorongás nyugtalanság, idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés aluszékonyság, fejfájás convulsio, extrapiramidális megbetegedés, nyugtalan láb szindróma* Szembetegségek és szemészeti tünetek oculogyriás krízis Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek ventricularis arrhythmiák, QTc-megnyúlás, torsades de pointes, hirtelen szívhalál (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek szájszárazság hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, viszketés urticaria, angiooedema Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek galactorrhoea, emlőfájdalom, emlő nyomásérzékenysége gynaecomastia, amenorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei rendellenes májfunkciós teszt, emelkedett prolaktinszint *a nyugtalan láb szindróma exacerbációja Parkinson-kórban szenvedő betegeknél 45 vizsgálatban, ahol a domperidont magasabb adagokban, hosszabb ideig és további indikációkban -beleértve a diabeteses gastroparesist - alkalmazták, a nemkívánatos események (kivéve szájszárazság) gyakorisága jelentősen magasabb volt. Ez főleg az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos farmakológia alapján előre várható események esetén volt nyilvánvaló. A táblázatban felsorolt hatásokon túl akathisiát, emlőváladékozást, emlőmegnagyobbodást, emlőduzzanatot, depressziót, túlérzékenységet, szoptatási problémákat és rendszertelen menstruációt is feljegyeztek. Néhány epidemiológiai vizsgálatban a súlyos ventricularis arrhythmiák és a hirtelen szívhalál kockázatának növekedését jelentették. A cardiovascularis hatásokkal kapcsolatban lásd a 4.4 pontban foglaltakat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: propulsiv szerek, ATC kód: A03FA03 Hatásmechanizmus A domperidon antiemetikus hatással rendelkező dopamin-antagonista szer, mely nem hatol át könnyen a vér-agy gáton. Extrapiramidális mellékhatások nagyon ritkán fordulnak elő domperidont szedőkben, főként felnőttekben, de segíti a prolaktin hypophysisből történő felszabadulását. Hányáscsillapító tulajdonsága a gyomor motilitására gyakorolt perifériás és a vér-agy gát barrieren kívül eső kemoreceptor trigger zóna (area postrema) dopamin receptoraira gyakorolt gátló hatásával magyarázható. Állatkísérletek adatai az alacsony agyi koncentrációval együtt arra engednek következtetni, hogy a domperidon túlnyomóan a periférián elhelyezkedő dopamin receptorokon fejti ki hatását. Humán vizsgálatok szerint a per os adott domperidon fokozza a csökkent oesophagealis nyomást és az antroduodenalis motilitást, továbbá gyorsítja a gyomor kiürülését. A gyomorszekrécióra nincs hatása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ICH-E14 irányelveknek megfelelően a QT-intervallum részletes vizsgálatát végezték. Ez a vizsgálat tartalmazott egy placebo, egy aktív komparátor és egy pozitív kontroll csoportot, és egészséges alanyokkal végezték, naponta 4-szer adott 10 mg vagy 20 mg, legfeljebb napi 80 mg domperidonnal. Ez a vizsgálat a domperidon és a placebo között talált maximális különbséget a QTc-ben, a kiindulási 3,4 msec-hoz viszonyított legkisebb négyzetes becslés (LS) átlagában, a naponta 4-szer adott 20 mg domperidon esetén, a 4. napon. A 2-oldalas 90%-os CI (1,0 -5,9 msec) nem haladta meg a 10 msec-ot. Ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg a QTc-re gyakorolt, klinikailag releváns hatásokat, amikor a domperidont legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták (azaz a maximális javasolt adagolás több mint kétszerese). Ugyanakkor két korábbi gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat némi bizonyítékot mutatott a QTc-megnyúlásra, amikor a domperidont monoterápiában alkalmazták (10 mg naponta 4-szer). A QTcF-ben mutatkozó legnagyobb, idő-megfeleltetett átlagos különbség a domperidon és a placebo között sorrendben 5,4 msec (95 %-os CI: -1,7 - 12,4) és 7,5 msec (95 %-os CI: 0,6 - 14,4). Csecsemőkkel valamint 12 éves és fiatalabb gyermekekkel végzett klinikai vizsgálat A domperidon hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy multicentrikus, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált, paralel csoportos, prospektív vizsgálatot végeztek 292 gasztroenteritiszben szenvedő 6 hónapos - 12 éves gyermeken (medián életkor 7 év). Az oralis rehidrációs kezelésen (oral rehydration treatment - ORT) túl a randomizált vizsgálati alanyok 0,25 mg/kg (legfeljebb a maximális 30 mg domperidon/nap) domperidon oralis szuszpenziót vagy placebót kaptak naponta háromszor, legfeljebb 7 napig. A vizsgálat nem érte el az elsődleges célkitűzést, ami annak demonstrálása volt, hogy a domperidon oralis szuszpenzió és az ORT sokkal hatásosabb a hányási epizódok csökkentésében az első kezelést követő 48 óra alatt, mint a placebo és az ORT (lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A domperidon szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció megközelítőleg 1 órával az adagolás után kialakul. A domperidon Cmax- és AUC-értékei a 10 mg-20 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan nőnek. A domperidon AUC 2-3-szoros akkumulációját figyelték meg a domperidon ismételt, napi 4-szeri (5 óránkénti), 4 napig tartó adagolása mellett. Noha a domperidon biohasznosulása fokozódik az egészséges vizsgálati alanyoknál, ha azt étkezés után veszik be, a gastrointestinalis panaszokkal bíró betegeknek a domperidont 15-30 perccel étkezés előtt kell bevenniük. A gyomor savasságának csökkenése rontja a domperidon felszívódását. Az oralis biohasznosulás csökken, ha az alkalmazása előtt cimetidint vagy nátrium-bikarbonátot vesznek be. Eloszlás A domperidon 91-93%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Izotóppal jelzett gyógyszereloszlást állatkísérletekben vizsgálták, melyek eredménye azt igazolta, hogy a különböző szövetekben jól eloszlik, de az agyszövetben csak kismértékben mutatható ki. Patkány placentáján kis mennyiségben átjut. Biotranszformáció A domperidon gyorsan és széleskörűen metabolizálódik a májban: hidroxilálódik és N-dezalkilálódik. In vitro vizsgálatok szerint a citokróm P-450 enzimkomplex CYP3A4 izoenzimje felelős döntő mértékben a molekula N-dezalkilálódásáért, a CYP3A4, a CYP1A2 és a CYP2E1 enzimek a molekula aromás hidroxilációjáért felelősek. Elimináció A per os adott domperidon 31%-a vizelettel, míg 66%-a széklettel távozik a szervezetből. A vizelettel ürülő domperidon hányad 1%-a, a széklettel távozó rész 10%-a változatlan formában választódik ki. A plazma felezési ideje egyszeri orális adagot követően egészséges egyénekben 7-9 óra, de súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hosszabb. Speciális betegcsoportok Beszűkült májműködés A közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél (Pugh-pontszám 7-9, Child-Pugh B stádium), a domperidon AUC- és Cmax-értéke sorrendben 2,9-szer és 1,5-szer magasabb, mint az egészséges alanyoknál. A nem lekötött frakció 25%-kal növekszik, és a terminális felezési idő 15 óráról 23 órára nyúlik. Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax és az AUC alapján valamelyest alacsonyabb a szisztémás expozíció, mint az egészséges alanyoknál, és nincs változás a fehérjekötődésben vagy a terminális felezési időben. A súlyosan károsodott májműködésű betegeket nem vizsgálták. A domperidon a közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Beszűkült veseműködés Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73m2) a domperidon eliminációs felezési ideje 7,4 óráról 20,8 órára nőtt, de a plazma gyógyszerszint alacsonyabb volt, mint az egészséges önkénteseknél. Mivel nagyon kevés gyógyszer (megközelítőleg 1%) választódik ki változatlan formájában a veséken keresztül, nem valószínű, hogy a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyszeri alkalommal adott dózist módosítani kell. Ugyanakkor ismételt alkalmazáskor az adagolási gyakoriságot a károsodás súlyosságától függően napi egyszeri vagy kétszeri alkalomra kell csökkenteni, és lehet, hogy a dózist csökkenteni kell. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az in vitro és in vivo elektrofiziológiai vizsgálatok összességében közepes kockázatát mutatják annak, hogy a domperidon embernél megnyújtja a QTc-intervallumot. hERG transzfektált izolált sejtekkel és izolált tengerimalac-myocytákkal végzett in vitro kísérletekben az IKr ioncsatornákon átfolyó áramot gátló IC50-értékek alapján az expozíciós arányok 26-47-szeres közé estek, összehasonlítva az embereknél a maximális, naponta 3-szor adott 10 mg-os dózis utáni szabad plazmakoncentrációkhoz képest. Az akciós potenciál időtartama megnyúlásának biztonságossági határai izolált szívizomszöveten végzett in vitro kísérletekben 45-ször magasabbak voltak az embernél a maximális napi adag (naponta 3-szor 10 mg adása) mellett mért szabad plazmakoncentrációnál. Az in vitro proarrythmiás modellek (izolált Langendorff perfundált szív) biztonságossági határai 9-szer, de legfeljebb 45-ször magasabbak voltak az embernél a maximális napi adag (naponta 3-szor 10 mg adása) mellett mért szabad plazmakoncentrációnál. In vivo modellekben a QTc-megnyúlás tekintetében kutyáknál és egy torsades de pointes-re szenzitizált nyúl modellben az arrhythmia indukció tekintetében a hatást még nem okozó szint sorrendben 22-szer és 435-ször magasabb volt az embernél a maximális napi adag (naponta 3-szor 10 mg adása) mellett mért szabad plazmakoncentrációnál. Az anesztetizált tengerimalac modellben lassú intravénás infúziók után, 45,4 ng/ml-es össz-plazmakoncentrációnál, ami 3-szor magasabb, mint a maximális napi adag (naponta 3-szor 10 mg adása) mellett embernél mért össz-plazmaszint, nem volt a QTc-re gyakorolt hatás. Ez utóbbi vizsgálatnak a jelentősége a domperidon oralis alkalmazását követő expozíciója tekintetében bizonytalan. A CYP3A4 útján történő metabolizmus gátlásának fennállása esetén a domperidon szabad plazmakoncentrációja legfeljebb 3-szorosára emelkedhet. Magas, anyai toxicitást kiváltó dózisban (a javasolt humán dózis több mint 40-szerese) patkányoknál teratogén hatásokat észleltek. Egereknél és nyulaknál teratogenitást nem észleltek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag Kft. 1123 Budapest, Nagyenyed utca 8-14. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-2223/01 (30x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019.05.02. 3 OGYEI/29275/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A forgalomba hozatalt követően korlátozott számú adat áll rendelkezésre a terhes nők által alkalmazott domperidonnal kapcsolatban. Patkányokon végzett kísérlet reprodukciós toxicitást mutatott magas, az anyaállatra toxikus adagban. Emberben a potenciális veszély nem ismert, ezért a Motiliumot terhesség alatt nem szabad alkalmazni, illetve csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A domperidon kiválasztódik az emberi anyatejbe, és a szoptatott csecsemőkbe az anyai testtömegre korrigált dózis kevesebb, mint 0,1%-a jut. A mellékhatások, különösen a cardialis hatások megjelenése nem zárható ki az anyatejjel történt expozíció után. A domperidon alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Elővigyázatosság szükséges, ha a szoptatott csecsemőknél fennállnak a QTc-megnyúlás kockázati tényezői. | 
