Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Zavedos 5 mg kapszula Kb. 100 mg narancsszínű por, 4-es méretű, önzáró, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulába töltve, mely vöröses-narancssárga színű, és felső részén fekete "Idarubicin 5" felirattal van ellátva. Zavedos 10 mg kapszula Kb. 100 mg narancsszínű por, 4-es méretű, önzáró, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulába töltve, melynek felső része vöröses-narancssárga színű, és fekete "Idarubicin 10" felirattal van ellátva, alsó része fehér színű. Zavedos 25 mg kapszula Kb. 150 mg narancsszínű por, 2-es méretű, önzáró, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulába töltve, mely fehér színű, és felső részén fekete "Idarubicin 25" felirattal van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Zavedos 5 mg kapszula 5,00 mg idarubicin-hidrokloridot tartalmaz kapszulánként. Zavedos 10 mg kapszula 10,0 mg idarubicin-hidrokloridot tartalmaz kapszulánként. Zavedos 25 mg kapszula 25,0 mg idarubicin-hidrokloridot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Zavedos 5 mg kapszula Kapszulatöltet: glicerin-palmitát-sztearát, mikrokristályos cellulóz. Kapszulafelirat: Fekete jelölőfesték: 10A2 TekprintTM SW-9008 Black [sellak, fekete vas-oxid (E172), propilénglikol, kálium-hidroxid, ammónia]. Kapszulahéj: titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), zselatin. Zavedos 10 mg kapszula Kapszulatöltet: glicerin-palmitát-sztearát, mikrokristályos cellulóz. Kapszulafelirat: Fekete jelölőfesték: 10A2 TekprintTM SW-9008 Black [sellak, fekete vas-oxid (E172), propilénglikol, kálium-hidroxid, ammónia]. Kapszulahéj: felső rész: titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), zselatin; alsó rész: titán-dioxid (E171), zselatin. Zavedos 25 mg kapszula Kapszulatöltet: glicerin-palmitát-sztearát, mikrokristályos cellulóz. Kapszulafelirat: Fekete jelölőfesték: 1028 Opacode S-1-27794 Black [sellak, fekete vas-oxid (E172), propilénglikol] vagy 10A2 TekprintTM SW-9008 Black [sellak, fekete vas-oxid (E172), propilénglikol, kálium-hidroxid, ammónia]. Kapszulahéj: titán-dioxid (E171), zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az idarubicin-hidroklorid antimitotikus és citotoxikus hatású, egyéb citotoxikus szerekkel kombinálva alkalmazzák kemoterápiás kezeléseknél. Per os alkalmazása a következő daganatos megbetegedéseknél javallott: * Felnőttkori, akut, nem lymphoid leukaemia (ANLL) remissziójának indukciójára, előzetesen nem kezelt vagy relapsusba, illetve refrakter stádiumba került betegek esetén, ha az iv. kezelés orvosi, pszichológiai, vagy szociális okok miatt nem valósítható meg. * Előrehaladott emlőkarcinóma kezelésére, amennyiben az antraciklint nem tartalmazó elsővonalbeli kemoterápia nem bizonyult sikeresnek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózist általában a testfelületre számítva mg/m2-ben adják meg. A készítmény kombinációban is alkalmazható egyéb tumorellenes szerekkel. ANLL kezelése Szokásos dózisa felnőtteknek monoterápia esetén 30 mg/m2 naponta, 3 napon át; kombinációs terápia esetén 15-30 mg/m2 naponta, 3 napon át. Előrehaladott emlőkarcinóma kezelése Szokásos dózisa felnőtteknek monoterápia esetén 45 mg/m2, egy dózisban vagy három egymást követő napra elosztva (naponta 15 mg/m2), 3-4 hetenként a hematológiai paraméterektől függően; kombinációs terápia esetén dózisa 35 mg/m2 egy dózisban, figyelembe véve a kombinációban alkalmazott egyéb citotoxikus szerek dózisát. A javasolt dózistartományok alkalmazása esetén mindig figyelembe kell venni a beteg hematológiai állapotát, valamint kombinált terápia esetén az egyéb citotoxikus szerek dózisát. A bevétel előtt meg kell győződni a kapszulák épségéről. Az ép kapszulákat szétrágás vagy szopogatás nélkül, egészben kell bevenni kevés vízzel, esetleg valamilyen könnyű étel fogyasztása közben. Könnyű táplálék nem befolyásolja a hatóanyag felszívódását (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás A készítmény alkalmazása máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: Mivel kevés adat áll rendelkezésre a készítmény alkalmazására vonatkozóan máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, specifikus adagolási javaslat nincs, de a dózisok csökkentése megfontolandó azon betegek esetében, akiknek szérum-bilirubinszintje és/vagy szérum-kreatininszintje magasabb mint 2 mg/dl (lásd 4.4 pont). Az idarubicin-hidroklorid nem adható súlyos máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal szembeni túlérzékenység. - Súlyos májkárosodás. - Súlyos vesekárosodás. - Súlyos cardiomyopathia. - Közelmúltban lezajlott myocardialis infarktus. - Súlyos arrhythmiák. - Tartós myelosuppressio. - Korábbi kezelés az idarubicin és/vagy antraciklinek és antracéndionok maximális kumulatív dózisával (lásd 4.4 pont). - Terhességben történő alkalmazás kizárólag az előny/kockázat mérlegelését követően (lásd 4.6 pont) - A szoptatást abba kell hagyni a gyógyszeres terápia alatt (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Az idarubicin-hidroklorid kizárólag a citotoxikus kemoterápiában jártas szakorvos felügyeletével alkalmazható. Ezáltal biztosítható, hogy a betegség és/vagy a kezelés súlyos szövődményeinek (pl. haemorrhagia, különösen súlyos fertőzések) azonnali és hatékony kezelése kivitelezhető. A kezelés megkezdése előtt alapos hematológiai és kardiológiai kivizsgálás szükséges. Ki kell zárni az esetleges szisztémás fertőzéseket, illetve gondoskodni kell azok, valamint az esetleges súlyos vérzéses állapotok gyors és hatékony kezeléséről. A kezelés megkezdése előtt a betegnek az előzetes citotoxikus kezelés által okozott akut toxicitásból (mint stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia, és generalizált fertőzések) fel kell épülnie. Szívműködés Az antraciklin-kezelés kockázata a kardiotoxiciás, mely korai (azaz akut) és késői (azaz késleltetett) tünetek formájában jelentkezhet. Korai (akut) tünetek: Az idarubicin-hidroklorid akut kardiotoxicitása főként sinus tachycardiaként és/vagy EKG-eltérésként (pl. nem specifikus ST-T-hullám-változásként) jelentkezik. Tachyarrhythmiákat (beleértve a korai kamrai kontrakciókat és kamrai tachycardiát), bradycardiát, AV-blokkot és Tawara-szár- (bundle branch) blokkot is jelentettek. Ezek az események általában nem jelzik előre a késői kardiotoxicitás kialakulását, ritkán jelentősek klinikailag, és általában ritkán teszik szükségessé az idarubicin-hidroklorid-kezelés megszakítását. Késői (késleltetett) tünetek: A késleltetett kardiotoxicitás általában a terápia későbbi szakaszában vagy a kezelés befejezte után 2-3 hónappal alakul ki, de késői esetekről is beszámoltak (akár több hónappal-évvel a kezelés befejeztét követően is). A késői cardiomyopathia bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenésében és/vagy pangásos szívelégtelenség tüneteiben (pl. dyspnoe, tüdőödéma, perifériás oedema, szív- és májmegnagyobbodás, oliguria, ascites, mellkasi folyadékgyülem, galoppritmus) manifesztálódik. Szubakut hatásokat, pl. pericarditist/myocarditist szintén jelentettek. Az életveszélyes szívelégtelenség az antraciklin által indukált cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer legfontosabb dózislimitáló toxicitása. Kumulatív maximális dózisokat intravénás (iv.) vagy per os alkalmazott idarubicin-hidrokloridnál nem állapítottak meg, azonban a 150-290 mg/m2 összdózisú iv. idarubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő betegek 5%-ánál jeleztek cardiomyopathiát. A legfeljebb 400 mg/m2 kumulatív dózisú per os idarubicin-hidrokloriddal kezelt betegeknél a rendelkezésre álló adatok a kardiotoxicitás kis valószínűségére utalnak. Az idarubicin-hidroklorid-kezelés előtt a beteg szívfunkcióit meg kell határozni, és a szívfunkciókat ellenőrizni kell a kezelés során is a felmerülő súlyos szívkárosodások kockázatának minimalizálása céljából. A kockázat csökkenthető az LVEF rendszeres ellenőrzésével a terápia során és az idarubicin-hidroklorid-kezelés megszakításával a funkciócsökkenés első jelére. A szívfunkció ismételt értékelésére (LVEF értékelés) szolgáló kvantitatív módszerek közé tartozik a MUGA (Multiple Uptake Gated Acquisition, nukleáris medicinális vizsgálat a kamrafunkció meghatározására) és az echocardiographiás vizsgálat. A terápia kezdetén EKG-val és/vagy MUGA-scan-nel vagy echocardiographiás vizsgálattal történő kardiológiai kivizsgálás javasolt, különösen a fokozott kardiotoxicitási rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Az LVEF MUGA vagy echocardiographiás vizsgálattal történő meghatározását meg kell ismételni, különösen a nagyobb kumulatív dózisok esetében. A kamrafunkció meghatározásához használt vizsgálómódszert konzisztensen kell alkalmazni az utánkövetés során. A kardiotoxicitás kockázati tényezői közt szerepel az aktív és a látens kardiovaszkuláris betegség, a mediastinum/perdicardium területét érintő egyidejű vagy korábbi radioterápia, korábbi kezelés antraciklinekkel vagy antracéndion-származékokkal, a szív kontraktilitását csökkentő vagy kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. trasztuzumab) történő egyidejű gyógyszeres kezelés. Az antraciklinek, köztük az idarubicin-hidroklorid nem alkalmazható egyidejűleg egyéb kardiotoxikus gyógyszerekkel, kivéve ha a beteg szívfunkcióit gondosan ellenőrzik (lásd 4.5 pont). Egyéb kardiotoxikus gyógyszerekkel, különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például a trasztuzumabbal történő kezelést követően az antraciklin-kezelésben részesülő betegek szintén fokozott kockázatnak vannak kitéve a kardiotoxicitás kialakulásának tekintetében. A trasztuzumab jelentett felezési ideje változó. A trasztuzumab további 7 hónapon át a keringésben maradhat. Ezért a kezelőorvosnak, amennyiben lehetséges, a trasztuzumab-kezelés abbahagyását követően legalább 7 hónapig kerülni kell az antraciklin alkalmazását. Ha ez nem lehetséges, a beteg szívműködését gondosan ellenőrizni kell. A szívfunkció szoros monitorozása elengedhetetlen nagy kumulatív dózist kapó vagy kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Az idarubicin-hidroklorid-függő kardiotoxicitás azonban kisebb kumulatív dózisoknál és a kockázati tényezők jelenlététől függetlenül is felléphet. Csecsemőknél és gyermekeknél úgy tűnik, nagyobb a fogékonyság az antraciklin által indukált kardiotoxicitásra, ezért a szívműködés időszakos vizsgálatát hosszú távon el kell végezni. Az idarubicin-hidroklorid és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódhat. Hematológiai toxicitás Az idarubicin-hidroklorid potenciálisan csontvelő-károsító. A terápiás dózis alkalmazása mellett is minden betegnél kialakul a súlyos myelosuppressio. A terápia minden ciklusa előtt és közben értékelni kell a hematológiai statust, beleértve a minőségi vérképet (a fehérvérsejtszám minőségi összetételét) is. Dózisfüggő reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia) az idarubicin-hidroklorid hematológiai toxicitásának fő manifesztációja, és a gyógyszer leggyakoribb akut dózislimitáló toxicitása. A leukopenia és neutropenia általában súlyos, emellett thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A neutrophil- és thrombocytaszám nadírja általában a gyógyszer alkalmazását követő 10-14. napon alakul ki, azonban a sejtszám általában a 3. héten normalizálódik. Súlyos myelosuppressio időszaka alatt bekövetkező fertőzések és/vagy vérzések által okozott halálesetekről számoltak be. A súlyos myelosuppressio klinikai tünetei lehetnek az alábbiak: láz, fertőzések, szepszis/szeptikémia, szeptikus sokk, vérzés, szöveti hypoxia vagy halál. Lázas neutropenia fellépése esetén iv. antibiotikus kezelés javasolt. Másodlagos leukaemia Preleukaemiás fázissal vagy anélkül jelentkező másodlagos leukaemiát jelentettek antraciklinekkel, köztük idarubicinnal kezelt betegeknél. A másodlagos leukaemia sokkal gyakoribb, ha a gyógyszereket DNS károsító antineoplasztikus szerekkel kombinálják, ha a beteg előzetesen erőteljes citotoxikus kezelésben részesült, vagy ha az antraciklinek dózisait emelték. Ezen leukaemiák látenciaideje 1-3 év is lehet. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az idarubicin-hidroklorid emetogén. A mucositis (többnyire stomatitis, kevésbé gyakran oesophagitis) rendszerint kevéssel a gyógyszer beadását követően jelentkezik, és súlyos esetben néhány nap alatt a nyálkahártya kifekélyesedéséhez vezethet. A legtöbb beteg esetében azonban ez a mellékhatás a terápia harmadik hetére megszűnik. Esetenként súlyos emésztőrendszeri események (mint perforáció, vérzés) előfordulását figyelték meg per os idarubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő olyan betegek esetében, akik akut leukaemiában szenvedtek, vagy egyéb patológiás eltérés szerepelt a kórtörténetükben, illetve olyan gyógyszeres terápiában részesültek, amelyről ismert, hogy emésztőrendszeri szövődményeket okoz. Olyan aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fokozott a vérzés és/vagy a perforáció veszélye, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a per os idarubicin-hidroklorid-kezelés várható előnyét annak kockázatával szemben. Máj- és/vagy vesekárosodás Tekintettel arra, hogy a máj -és/vagy vesekárosodás hatással lehet az idarubicin-hidroklorid diszpozíciójára, a máj- és vesefunkciókat a hagyományos klinikai laboratóriumi vizsgálatok segítségével (indikátorként a szérum-bilirubinszintet és szérum-kreatininszintet használva) a kezelést megelőzően valamint a kezelés alatt ellenőrizni kell. Számos III. fázisú klinikai vizsgálat során az idarubicin-kezelés ellenjavallt volt, amennyiben a szérum-bilirubinszint és/vagy szérum-kreatininszint meghaladták a 2,0 mg/dl értéket. Egyéb antraciklinek esetében, amennyiben a szérum-bilirubinszint 1,2 és 2,0 mg/dl között van, általában 50%-os dóziscsökkentést alkalmaznak (lásd 4.2 pont). Tumorlízis-szindróma Az idarubicin-hidroklorid hyperuricaemiát okozhat a megnövekedett purin katabolizmus következményeként, ami kísérőjelensége a hatóanyag által indukált gyors tumorsejt-szétesésnek ("tumorlízis-szindróma"). A kezdő terápiát követően ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-, foszfát- és kreatinin-szintjét. A hidratáció, a vizelet lúgosítása, valamint a hyperuricaemia megelőzése céljából alkalmazott allopurinol-profilaxis jelentősen csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszupresszív hatások/fokozott fogékonyság a fertőzésekre Kemoterápiás szerek, így az idarubicin-hidroklorid miatt immunkomprimált állapotban lévő betegeknél élő, vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzéseket eredményezhet. Idarubicin-hidrokloridot kapó betegeknél az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltást kerülni kell. Elölt vagy inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása lehetséges, ugyanakkor az ezekre adott válasz csökkenhet. Reproduktív rendszer Az idarubicin genotoxicitást okozhat. Az idarubicin-hidrokloriddal kezelt férfiaknak és nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a kezelés során, és még egy adott ideig utána is. Az idarubicin-hidrokloriddal kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy a terápia által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt - amennyiben indokolt és elérhető -, kérjenek tanácsot a spermakonzerválás lehetőségével kapcsolatban (lásd 4.6 pont). A terápia befejezése után gyermekvállalást tervező betegeknek javasolni kell, hogy előbb beszéljenek egy megfelelő szakemberrel. Egyéb Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan thrombophlebitis és thromboemboliás tünetek - beleértve a tüdőembóliát is - előfordulását jelentették az idarubicin-hidroklorid alkalmazásával összefüggésben. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a készítmény a vizelet vörösre színeződését eredményezheti a kezelést követő 1-2 napban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az idarubicin-hidroklorid hatásait a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre szisztematikusan nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Az idarubicin-hidroklorid nagyon nagy dózisai várhatóan 24 órán belül akut myocardialis toxicitást és 1-2 héten belül súlyos myelosuppressiót okozhatnak. Késői szívelégtelenséget figyeltek meg az antraciklinekkel kapcsolatban néhány hónappal a túladagolást követően. A per os idarubicin-hidrokloriddal kezelt betegeket meg kell figyelni a gastrointestinalis vérzés és súlyos mucosa-károsodás lehetősége miatt. A beteget, a túladagolást követően legalább 6 hónapig megfigyelés alatt kell tartani, a szívkárosodás jeleinek észlelésekor a hagyományos kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az idarubicin-hidroklorid erősen myelosuppressiv hatású, ezért olyan kemoterápiás kezelésekkel kombinálva, amelyek hasonló aktivitással rendelkező anyagokat tartalmaznak, additív myelosuppressiv hatás megjelenésével kell számolni, valamint egyéb additív toxikus hatásokkal, különös tekintettel a gyomor-bélrendszeri hatásokra (lásd 4.4 pont). Az idarubicin-hidroklorid egyéb, potenciálisan kardiotoxikus kemoterápiás gyógyszerekkel, valamint a szívműködésre ható egyéb készítményekkel (pl. kalciumcsatorna-blokkolókkal), való együttes alkalmazása a terápia alatt a cardialis funkciók folyamatos ellenőrzését igényli. Az idarubicin-hidroklorid gyógyszerkombinációban körültekintően alkalmazandó májenzim-induktorokkal, -inhibitorokkal, illetve hepatotoxikus hatású készítményekkel. A máj- vagy vesefunkciók változását indukáló egyidejűleg alkalmazott terápia befolyásolhatja az idarubicin-hidroklorid metabolizmusát, farmakokinetikáját, a terápiás hatékonyságát és/vagy toxicitását (lásd 4.4 pont). Additív myelosuppressiv hatás jelentkezhet az egyidejűleg alkalmazott vagy az idarubicin-hidroklorid-kezelést 2-3 héten belül megelőző sugárkezeléstől is. Együttadása nem javasolt Élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinák: Halálos kimenetelű szisztémás betegség kockázata áll fenn. A kockázat megnövekedett azoknál a betegeknél, akik már immunszupresszáltak fennálló alapbetegségük miatt. Elölt kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása javasolt, ahol lehetséges (poliomyelitis). Daganatellenes kemoterápia és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása esetén az INR-érték (International Normalised Ratio) gyakoribb ellenőrzése javasolt, mivel a kölcsönhatás kockázata nem zárható ki. Ciklosporin A: együttadása a ciklosporin A-val, mint egyedüli kemoszenzitizáló hatású gyógyszerrel, jelentősen megnövelte az akut leukaemia miatt kezelés alatt álló betegeknél az idarubicin AUC-értékét (1,78-szoros növekedés) és az idarubicinol AUC-értékét (2,46-szoros növededés). E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. Néhány beteg esetében dózismódosítás válhat szükségessé. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az idarubicin-hidrokloriddal történt kezelések alatt megfigyelt és jelentett mellékhatások gyakoriság szerinti összefoglalása az alábbi kategóriák szerint: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Nagyon gyakori fertőzések Nem gyakori sepsis, septicaemia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is): Nem gyakori másodlagos leukaemia (akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori anaemia, súlyos leukopenia és neutropenia, thrombocytopenia Nem ismert pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka anaphylaxia Endokrin betegségek és tünetek: Nagyon gyakori anorexia Nem gyakori dehydratio Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori hyperuricaemia Nem ismert tumorlízis-szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek: Ritka cerebralis haemorrhagia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori bradycardia, sinus tachycardia, tachyarrhythmia, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) tünetmentes csökkenése, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia** Nem gyakori EKG eltérések*, myocardialis infarktus Nagyon ritka pericarditis, myocarditis, atrioventricularis és Tawara-szár-blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori haemorrhagia, lokális phlebitis, thrombophlebitis Nem gyakori sokk Nagyon ritka thromboembolia, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hányinger, hányás, mucositis/stomatitis, hasmenés, hasüregi fájdalom vagy égő érzés Gyakori gastrointestinalis vérzés, hasfájás Nem gyakori oesophagitis, colitis† Nagyon ritka gyomoreróziók vagy fekélyek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori májenzimek szintjének és a bilirubin szintjének emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori alopecia Gyakori kiütés/viszketés, besugárzásnak kitett bőrfelület túlérzékenysége‡ Nem gyakori bőr- és köröm-hiperpigmentáció, urticaria, cellulitis, szövetnekrózis Nagyon ritka acralis erythema Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nagyon gyakori a kezelést követően a vizelet 1-2 napig tartó vörösre színeződése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori láz, fejfájás, hidegrázás * Nem specifikus ST-szakasz-változások. **A társuló jeleket és tüneteket lásd 4.4 pontban. † Beleértve a súlyos enterocolitist/perforációval járó neutropeniás enterocolitist is. ‡ Ún. "radiation recall reaction" § Ez a betegség súlyos formában is előfordulhat. Vérképzőszervi rendszer: A kifejezett myelosupressio az idarubicin-hidroklorid-kezelés legsúlyosabb mellékhatása, azonban ez nélkülözhetetlen a leukaemiás sejtek eradikációjához (lásd 4.4 pont). A leukocyta- és thrombocytaszám általában az idarubicin-hidroklorid alkalmazását követő 10-14. napon éri el a mélypontot. A sejtszámok általában a 3. héten elérik a normál értékeket. A súlyos myelosuppressio fázisa során beszámoltak fertőzések és/vagy vérzések miatt bekövetkezett halálesetekről. A myelosuppressio klinikai következményei lehetnek: láz, fertőzések, sepsis, septikus sokk, haemorrhagia és szöveti hypoxia, melyek halálhoz is vezethetnek. Ha lázas neutropenia jelentkezik, iv. antibiotikus kezelés javasolt. Cardiotoxicitás: Az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség a cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer dózislimitáló toxicitása (lásd 4.4 pont). Egyes mellékhatások leírása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis és súlyosabb esetekben nyálkahártyafekély, hányás és hasmenés által okozott dehydratio, vastagbél-perforáció veszélye, stb. Egyéb mellékhatások: hyperuricaemia A hidratáció, a vizelet lúgosítása, valamint a megelőzés céljából alkalmazott allopurinol-profilaxis csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antraciklinek és rokon vegyületek, ATC kód: L01DB06 Az idarubicin antimitotikus, citotoxikus hatású antraciklin-glikozid, a daunorubicin DNS-interkaláló analógja. Az idarubicin a nukleinsav-szintézist gátolja a DNS-szálak közötti interkalációval és a topoizomeráz II aktiválásával. Az antraciklin-váz 4-es pozíciójában lévő metoxi-csoport miatt erősen lipofil tulajdonságú, ami a hatóanyag emelkedett intracelluláris felvételét eredményezi a daunorubicinhoz és a doxorubicinhoz képest. Az idarubicin nagyobb hatásfokú a rágcsálók leukaemiájának és lymphomájának - akár iv., akár per os - kezelése esetén, mint a daunorubicin. Antraciklin-rezisztens emberi és patkánysejteken in vitro az idarubicin kisebb mértékű keresztrezisztenciát mutatott a doxorubicinhez és daunorubicinhez képest. Állatokkal végzett kardiotoxicitási vizsgálatok szerint az idarubicin terápiás indexe jobb, mint a már említett két másik antraciklin-származéké. Fő metabolitja, az idarubicinol is tumorellenes aktivitású, de kevésbé kardiotoxikus, mint az idarubicin. Az idarubicin egyéb antraciklinekhez hasonlóan mutagén, teratogén és potenciálisan karcinogén hatású. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Normál vese- és májfunkció esetén per os adagolást követően az idarubicin-hidroklorid gyorsan felszívódik, a csúcskoncentrációt 2-4 óra alatt éri el, és a plazmafelezési ideje 10-35 óra. Az idarubicin-hidroklorid szinte teljes mértékben átalakul aktív metabolittá, idarubicinollá, amelynek eliminációja lassúbb, plazmafelezési ideje 33-60 óra. Az idarubicin-hidroklorid elsősorban az epén keresztül választódik ki, főként idarubicinol formájában. A vesén át az alkalmazott dózis 1-2%-a változatlanul és 4,6%-a idarubicinolként távozik a szervezetből. Az abszolút biohasznosulás átlagértéke 18-39% között van (vizsgálatok során megfigyelt egyéni értékek 3 és 77% között voltak), míg az aktív metabolit, az idarubicin adataiból számolt biohasznosulási átlagérték valamivel magasabb tartományban van (29-58%, szélsőértékek 12-153%). Leukaemiás betegek magvas vér- és csontvelősejtjeiben mért gyógyszerkoncentráció-értékeket vizsgáló tanulmányok alapján kimutatható, hogy per os alkalmazás esetén az idarubicin-hidroklorid felszívódása gyors, a bevétellel majdnem párhuzamosan jelenik meg a hatóanyag a plazmában. Az idarubicin-hidroklorid és az idarubicinol koncentrációja a magvas vér- és csontvelősejtekben több mint 200-szorosa a plazmakoncentrációnak. A hatóanyag és az aktív metabolit plazmából és sejtekből majdnem azonos sebességgel eliminálódik. Különleges betegcsoportok Máj- és vesekárosodás Az idarubicin-hidroklorid farmakokinetikáját máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték teljességgel. Közepes vagy súlyos fokú májkárosodás esetén az idarubicin-hidroklorid metabolizmusa károsodhat, ami magasabb szisztémás gyógyszerszint kialakulásához vezethet. Vesekárosodás szintén befolyásolhatja az idarubicin-hidroklorid farmakokinetikáját. Ezért fontolóra kell venni a dózis csökkentését máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont) és az idarubicin-hidroklorid alkalmazása ellenjavallt máj- és/vagy veseelégtelenség fennállása esetén. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az idarubicin a legtöbb in vitro és in vivo vizsgálat során genotoxikusnak mutatkozott. Az intravénásan beadott idarubicin karcinogén, toxikus a reproduktív szervekre nézve, továbbá embriotoxikus és teratogén patkányoknál. Patkányoknál napi 0,2 mg/ttkg dózisú intravénás idarubicin alkalmazása a peri- és a posztnatális időszak során nem okozott számottevő hatást sem az anyánál, sem az utódoknál. Nem ismert, hogy a vegyület kiválasztódik-e az anyatejbe. Az intravénás idarubicin egyéb antraciklinekhez és citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan patkányoknál mutagenitást mutatott. Kutyáknál végzett lokális biztonságossági vizsgálatok azt mutatták, hogy az extravasatio szöveti nekrózist okoz. Az intravénás idarubicin alkalmazásakor az LD50 átlagértéke egereknél 4,4 mg/ttkg, patkányoknál 2,9 mg/ttkg és kutyáknál körülbelül 1,0 mg/ttkg volt. Egyszeri dózist követően a célszervek a haemolymphopoetikus és - főleg kutyáknál - a gastrointestinalis szervrendszerek voltak. Ismételt adagolású intravénás idarubicin toxikus hatását vizsgálták patkányoknál és kutyáknál. Toxikus hatását főként a következő szervekre/szervrendszerekre fejti ki: vérképzőrendszer, az immunrendszer, az emésztőrendszer, a szív, a máj, a vesék valamint a női és férfi reproduktív szervek (lásd 5.1 pont). A szívre ható, szubakut- és kardiotoxicitásra vonatkozó tanulmányok azt mutatták, hogy az idarubicin csak letális dózis esetén volt enyhén vagy közepes mértékben kardiotoxikus hatású, míg a doxorubicin és a daunorubicin egyértelmű myocardialis károsodást okozott nem halálos dózisok esetében is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Zavedos 5 mg kapszula 1 kapszula PE betéttel és egy PE védőkupakkal ellátott garanciazáras, gyermekbiztonsági, aranyszínű csavaros alumíniumkupakkal lezárt 3-as típusú barna üvegbe töltve. Egy üveg dobozban. Zavedos 10 mg kapszula 1 kapszula PE betéttel és egy PE védőkupakkal ellátott garanciazáras, gyermekbiztonsági, piros színű csavaros alumíniumkupakkal lezárt 3-as típusú barna üvegbe töltve. Egy üveg dobozban. Zavedos 25 mg kapszula 1 kapszula PE betéttel és egy PE védőkupakkal ellátott garanciazáras, gyermekbiztonsági, fehér színű csavaros alumíniumkupakkal lezárt 3-as típusú barna üvegbe töltve. Egy üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A citosztatikus vegyületek alkalmazása során betartandó általános óvórendszabályok: Az ápolószemélyzetet a gyógyszer szakszerű elkészítéséről és beadásának módjáról fel kell világosítani. Terhes nő a gyógyszerrel nem dolgozhat. A gyógyszerrel dolgozóknak védőeszközöket (szemüveg, köpeny, eldobható kesztyű és szájmaszk) kell viselniük. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II/2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Zavedos 5 mg kapszula és Zavedos 10 mg kapszula 4 év Zavedos 25 mg kapszula 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft. 1123 Budapest Alkotás u. 53. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5125/01 Zavedos 5 mg kapszula OGYI-T-5125/02 Zavedos 10 mg kapszula OGYI-T-5125/03 Zavedos 25 mg kapszula 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. július 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 29. 11 OGYÉI/43015/2022 OGYÉI/43016/2022 OGYÉI/48306/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok az idarubicin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatoknál végzett vizsgálatokban reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Az idarubicint nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a potenciális előnyök meghaladják a magzatot érő potenciális kockázatokat. A beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyekről. Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás a férfiaknál és a nőknél A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy ne essenek teherbe, és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert az idarubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózis után még legalább 6,5 hónapig. A fogamzóképes női partnerrel élő férfiaknak javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert az idarubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózis után még legalább 3,5 hónapig (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az idarubicin-hidroklorid és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel egyéb antraciklinek kiválasztódnak a humán anyatejbe, és fennáll a lehetősége annak, hogy az anyatejjel táplált csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulnak ki az idarubicin hatására, javasolni kell a nőknek, hogy ne szoptassanak az idarubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózis után még legalább 14 napig. Termékenység Az idarubicin-hidroklorid az emberi spermiumban kromoszómakárosodást indukálhat, ezért az idarubicin-kezelés alatt álló férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk legalább még 3,5 hónapig az utolsó dózis után (lásd 4.4). A kezelés előtt a férfiak és a nők egyaránt kérjenek tanácsot a termékenység megőrzésével kapcsolatban. | 
