Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Neurontin 100 mg kemény kapszula: két részből álló, fehér, átlátszatlan, kemény zselatin kapszula, "Neurontin 100 mg" és "PD" jelöléssel, amely fehér, törtfehér port tartalmaz. Neurontin 300 mg kemény kapszula: két részből álló, sárga, átlátszatlan, kemény zselatin kapszula, "Neurontin 300 mg" és "PD" jelöléssel, amely fehér, törtfehér port tartalmaz. Neurontin 400 mg kemény kapszula: két részből álló, narancssárga, átlátszatlan, kemény zselatin kapszula, "Neurontin 400 mg" és "PD" jelöléssel, amely fehér, törtfehér port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Neurontin 100 mg kemény kapszula: 100 mg gabapentint tartalmaz kapszulánként. Neurontin 300 mg kemény kapszula: 300 mg gabapentint tartalmaz kapszulánként. Neurontin 400 mg kemény kapszula: 400 mg gabapentint tartalmaz kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Minden 100 mg-os kemény kapszula 13 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában). Minden 300 mg-os kemény kapszula 41 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában). Minden 400 mg-os kemény kapszula 54 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Segédanyagok: laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő és talkum. Kapszulahéj: zselatin, tisztított víz és nátrium-laurilszulfát. Színezék: a 100 mg-os kemény kapszula titán-dioxidot (E171), a 300 mg-os kemény kapszula titán-dioxidot (E171) és sárga vas-oxidot (E172), a 400 mg-os kemény kapszula pedig titán-dioxidot (E171), vörös és sárga vas-oxidot (E172) tartalmaz. Jelölőfesték: sellak, titán-dioxid (E171) és indigókármin alumíniumsó (E132) minden kapszulában. Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepszia A Neurontin felnőttek és 6 évnél idősebb gyermekek szekunder generalizációval, illetve anélkül fellépő parciális rohamainak kiegészítő kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont). A Neurontin monoterápiában felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb serdülők szekunder generalizációval, illetve a nélkül fellépő parciális rohamainak kezelésére javasolt. Perifériás neuropathiás fájdalom kezelése A Neurontin a perifériás neuropathiás fájdalom, mint a fájdalmas diabeteses neuropathia és a posztherpeszes neuralgia kezelésére javasolt felnőttek esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Valamennyi javallat esetén az 1. táblázatban leírt titrálási séma ajánlott a kezelés kezdetén, felnőttek, illetve 12 éves és annál idősebb serdülők részére. Adagolási útmutató 12 évesnél fiatalabb gyermekek részére a fejezet egy alábbi, külön alpontjában található. 1. táblázat ADAGOLÁSI TÁBLÁZAT - KEZDETI TITRÁLÁS 1. nap 2. nap 3. nap 300 mg naponta egyszer 300 mg naponta kétszer 300 mg naponta háromszor A gabapentin alkalmazásának abbahagyása A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, ha a gabapentin alkalmazásának abbahagyására van szükség, akkor ezt javallattól függetlenül fokozatosan, minimum egy héten át javasolt végrehajtani. Epilepszia Az epilepszia általában hosszú távú kezelést igényel. Az adagot a kezelőorvos állapítja meg a beteg egyéni tűrőképessége és a hatásosság alapján. Felnőttek és serdülők Klinikai vizsgálatok során a hatásos dózistartomány 900-3600 mg/nap volt. A kezelés kezdődhet a dózis fokozatos beállításával az 1. táblázat szerint vagy 300 mg napi háromszori adagolásával az 1. napon. Ezután a betegnél kapott terápiás válasz és a tolerabilitás alapján az adag 300 mg/nap-os lépésekben 2-3 naponta tovább emelhető a 3600 mg-os maximális napi adag eléréséig. Néhány beteg esetében a gabapentin dózis lassabb ütemben való beállítása lehet indokolt. Az 1800 mg-os napi adag eléréséhez legalább 1 hét, a napi 2400 mg-os adag eléréséhez összesen legalább 2 hét és a napi 3600 mg-os adag eléréséhez összesen legalább 3 hét szükséges. Hosszú távú, nyílt klinikai vizsgálatok során a 4800 mg-ot is elérő napi adagokat jól tolerálták. A teljes napi dózist három adagra elosztva kell bevenni úgy, hogy az egyes adagok között ne teljen el 12 óránál több idő, a konvulziók visszatérésének megelőzése érdekében. 6 éves vagy annál idősebb gyermekek A kezdő dózis 10-15 mg/ttkg/nap és a hatásos dózis körülbelül 3 nap alatt érhető el titrálással. A gabapentin hatásos dózisa 6 éves kortól 25-35 mg/ttkg/nap. Egy hosszútávú klinikai vizsgálatban az 50 mg/ttkg/nap-ot is elérő napi adagokat jól tolerálták. A teljes napi dózist három adagra elosztva kell bevenni úgy, hogy az egyes adagok között ne teljen el 12 óránál több idő. A gabapentin-kezelés optimalizálásához nem szükséges a gabapentin plazmakoncentrációjának monitorozása. Továbbá, a gabapentin kombinálható más epilepszia-elleni gyógyszerekkel anélkül, hogy a gabapentin plazmakoncentrációjának vagy más epilepszia-elleni gyógyszer szérumkoncentrációjának megváltozásától kellene tartani. Perifériás neuropathiás fájdalom Felnőttek A kezelés kezdődhet a dózis fokozatos beállításával az 1. táblázat szerint. Alternatívaként napi 900 mg-os kezdőadag adható, három egyenlően elosztott adagban. Ezután a beteg egyéni tűrőképessége és a hatékonyság alapján az adag 300 mg/nap-os lépésekben 2-3 naponta tovább emelhető a 3600 mg-os maximális napi adag eléréséig. Néhány beteg esetében a gabapentin dózis lassabb ütemben való beállítása lehet indokolt. Az 1800 mg-os napi adag eléréséhez legalább 1 hét, a napi 2400 mg-os adag eléréséhez összesen legalább 2 hét és a napi 3600 mg-os adag eléréséhez összesen legalább 3 hét szükséges. A klinikai vizsgálatok során 5 hónapnál hosszabb kezelési időtartamban nem vizsgálták hatásosságát és biztonságosságát perifériás neuropathiás fájdalom - mint a fájdalmas diabéteszes neuropathia és a posztherpeszes neuralgia - kezelésében. Ha a perifériás neuropathiás fájdalom kezelésére 5 hónapnál hosszabb ideig szükséges a Neurontin szedése, akkor a kezelőorvosnak értékelnie kell a beteg klinikai státuszát és döntenie arról, hogy szükséges-e a további kezelés. Minden indikációs területre érvényes utasítások A rossz egészségi állapotban lévő, azaz alacsony testsúlyú, szervátültetésen átesett betegek stb. esetén, a dózist lassabb ütemben kell beállítani, vagy kisebb erősségek alkalmazásával, vagy hosszabb időtartam hagyásával a dózisemelések között. Idősek (65 éves kor fölött) Idős betegek esetében szükség lehet az adagok módosítására a korral csökkenő vesefunkció miatt (lásd 2. táblázat). Idős betegeknél gyakoribb lehet az aluszékonyság, a perifériás oedema és az asthenia. Vesekárosodás Beszűkült vesefunkciójú és/vagy hemodialízis alatt álló betegeknél, az adag módosítása ajánlott a 2. táblázat szerint. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adagolási javaslat követésére a 100 mg-os kapszulák használhatóak. 2. táblázat A GABAPENTIN ADAGOLÁSA A VESEFUNKCIÓ ALAPJÁN Kreatinin-clearance (ml/perc) Teljes napi dózisa (mg/nap) ?80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b-600 <15c 150b-300 a A teljes napi dózist három adagban kell beadni. A csökkentett adagok vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <79 ml/perc) betegek esetében alkalmazandók. b A 150 mg-os napi dózis másnaponként 300 mg-ként alkalmazandó. c Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <15 ml/perc, a napi dózis a kreatinin-clearance arányában csökkentendő (például azok a betegek, akiknél a kreatinin-clearance 7,5 ml/perc, a 15 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknek adandó napi dózis felét kapják). Alkalmazás hemodialízis alatt álló betegek esetén Olyan, hemodialízis alatt álló, anuriás betegeknek, akik még sohasem szedtek gabapentint, 300-400 mg-os telítő, majd ezt követően 200-300 mg-os gabapentin adag javasolt minden 4 órás hemodialízis kezelés után. A dialízis-mentes napokon nem szabad Neurontin-kezelést folytatni. Vesekárosodásban szenvedő, hemodialízis alatt álló betegek esetében a gabapentin fenntartó dózisát a 2. táblázat ajánlása alapján kell meghatározni. A fenntartó dózison felül, egy további 200-300 mg-os adag alkalmazása javasolt minden 4 órás hemodialízis-kezelést követően. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gabapentin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. Egészben, elegendő mennyiségű folyadékkal (például egy pohár vízzel) kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs) A gabapentin-kezeléssel összefüggésben súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs), többek között Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) és gyógyszerkiütés eosinophiliával és systemás panaszokkal (DRESS) előfordulásáról számoltak be, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A felíráskor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros monitorozás alatt kell tartani őket a bőrreakciókra vonatkozóan. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelennek meg, a gabapentin-kezelést azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell fontolóra venni (adott esetben). Ha a betegnél súlyos reakció, pl. SJS, TEN vagy DRESS alakult ki a gabapentin alkalmazásakor, ennél a betegnél többet nem kezdhető újra a gabapentin-kezelés. Anaphylaxia A gabapentin anaphylaxiát okozhat. A jelentett esetekben a jelek és tünetek a következőket foglalták magukba: légzési nehézség, az ajak-, a torok- és nyelv vizenyős duzzanata, valamint sürgősségi kezelést igénylő alacsony vérnyomás. A betegeket arra kell utasítani, hogy hagyják abba a gabapentin szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha az anaphylaxia bármelyik jelét vagy tünetét tapasztalják (lásd 4. 8 pont). Öngyilkossági gondolatok és magatartás Öngyilkossági gondolatokról és magatartásról számoltak be különböző indikációkban antiepileptikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Antiepileptikumokkal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok egyesített adatainak meta-analízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és magatartás kis mértékben megnövekedett kockázatát. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. Öngyilkossági gondolatokat és magatartást figyeltek meg gabapentinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). A betegeket (és a betegek gondozóit) figyelmeztetni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok és magatartás jelei mutatkoznak. A betegeknél figyelemmel kell kísérni az öngyilkossági gondolatok és magatartás megjelenését, és mérlegelni kell a megfelelő kezelést. Öngyilkossági gondolatok és magatartás esetén fontolóra kell venni a gabapentin-kezelés leállítását. Akut pancreatitis Ha a gabapentin-kezelés alatt akut pancreatitis alakulna ki, megfontolandó a kezelés felfüggesztése (lásd 4.8 pont). Görcsrohamok Bár a gabapentinnel kapcsolatban a rebound görcsrohamok fellépésére nincs bizonyíték, az antikonvulzív szerek hirtelen megvonása epilepsziás betegeknél status epilepticust válthat ki (lásd 4.2 pont). Mint más epilepszia-elleni gyógyszerek esetében, néhány beteg a rohamok gyakoriságának növekedését vagy a görcsrohamok újabb típusainak előfordulását tapasztalhatja gabapentin-kezelés mellett. Mint más epilepszia-elleni gyógyszerek esetében, az egynél több antiepileptikumot szedő, a kezelésre refrakter betegek körében, a gabapentin monoterápia elérése érdekében az egyidejűleg szedett antiepileptikum elvonására tett kísérlet eredményessége kicsi. A gabapentint elsődleges generalizált rohamok, mint például absence-ek esetén nem tekintik hatásosnak és néhány betegnél súlyosbíthatja is azokat. Ezért, a gabapentin körültekintéssel alkalmazandó olyan betegek esetében, akikre kevert típusú görcsrohamok jellemzőek, beleértve az absence-eket. A gabapentin-kezelés szédüléssel és aluszékonysággal járhat, ami növelheti az elesésből származó véletlen sérülések előfordulásának gyakoriságát. A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések zavartságról, eszméletvesztésről és mentális károsodásról is. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. Egyidejű alkalmazás opioidokkal és egyéb CNS-depresszánsokkal Az egyidejű központi idegrendszeri (central nervous system, CNS) depresszáns-kezelést, például opioid-kezelést, igénylő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e a központi idegrendszeri depresszió, például az aluszékonyság, a sedatio és a légzési depresszió jelei. Azoknál a betegeknél, akik egyidejű gabapentin és morfin kezelésben részesülnek, a gabapentin koncentrációja növekedhet. A gabapentin vagy az egyidejűleg alkalmazott CNS-depresszáns, például opioid adagját ennek megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni a gabapentin és opioidok egyidejű felírásánál, mert fennáll a CNS-depresszálás kockázata. Egy opioidokkal és gabapentinnel végzett, populáción alapuló, megfigyeléses, beágyazott eset-kontroll vizsgálat összefüggést talált a gabapentin és az opioidok egyidejű felírása, illetve az opioidokkal összefüggő halálozás között az opioidok önálló felírásával összehasonlítva (módosított esélyhányados [adjusted odds ratio, aOR] 1,49 [95%-os CI; 1,18-1,88; p < 0,001]). Légzésdepresszió A gabapentint súlyos légzésdepresszióval hozták összefüggésbe. E súlyos mellékhatás kialakulásának kockázata nagyobb lehet a károsodott légzésfunkciójú, légzési vagy neurológiai betegségben, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű használata esetén és időseknél. Ezeknél a betegeknél az adag módosítására lehet szükség. Idősek (65 éves életkor fölött) A gabapentinnel nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat 65 éves vagy annál idősebb betegek körében. Egy neuropathiás betegek körében végzett kettős-vak vizsgálatban a 65 éves vagy idősebb betegek esetében valamivel nagyobb százalékban fordult elő aluszékonyság, perifériás oedema és asthenia, mint a fiatalabb betegeknél. Mindamellett, az ebben a korcsoportban végzett klinikai kutatások nem mutatnak a fiatalabb betegek körében megfigyeltektől eltérő nemkívánatos esemény profilt. Gyermekek és serdülők A gabapentin terápia hosszútávú (36 hétnél hosszabb) hatását a tanulásra, az intelligenciára és a gyermekek és serdülők fejlődésére nem vizsgálták megfelelően. Ezért a tartós kezelés előnyeit és várható kockázatait együttesen kell mérlegelni. Visszaélés, abúzus potenciál és függőség A gabapentin gyógyszerfüggőséget okozhat, amely terápiás dózisoknál is előfordulhat. Abúzus és visszaélés eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel kémiai szerekkel történő visszaélés, magasabb lehet a gabapentin-visszaélés, -abúzus és -függőség kockázata, és a gabapentint ilyen betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A gabapentin felírása előtt körültekintően ki kell értékelni a beteg visszaéléssel, abúzussal és függőséggel kapcsolatos kockázatát. A gabapentinnel kezelt betegeket monitorozni kell a gabapentin-visszaélés, -abúzus és -függőség jeleire és tüneteire vonatkozóan, amilyen például a tolerancia kialakulása, a dózisnövelés és a szerkereső viselkedés. Megvonási tünetek A rövid és hosszú távú gabapentin-kezelés leállítása után megvonási tüneteket figyeltek meg. Megvonási tünetek a leállítás után röviddel, általában 48 órán belül jelentkezhetnek. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők: szorongás, álmatlanság, hányinger, fájdalmak, verejtékezés, remegés, fejfájás, depresszió, szokatlan érzet, szédülés és rossz közérzet. A megvonási tünetek gabapentin-kezelés leállítását követő előfordulása szerfüggőséget jelezhet (lásd 4.8 pont). A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell erről. Ha le kell állítani a gabapentin-kezelést, akkor ajánlott ezt fokozatosan, legalább 1 héten át véghez vinni, a javallattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A teljes vizeletfehérje tesztcsíkkal történő félkvantitatív meghatározása álpozitív eredményt adhat. Ezért javasolt a tesztcsíkkal kapott pozitív eredményt más analitikai módszeren alapuló eljárással igazolni, mint például a Biuret-próba, a turbidimetriás vagy a festék-kötődéses módszerek, vagy eleve ezen alternatív módszereket alkalmazni. Ismert hatású segédanyagok A Neurontin kemény kapszula laktózt tartamaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Neurontin 100 mg, 300 mg és 400 mg kemény kapszula kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként. Alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeknél megemlíthető, hogy ez a készítmény gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gabapentin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gabapentin a központi idegrendszerre hat és álmosságot, szédülést vagy más kapcsolódó tünetet okozhat. Ezek a nemkívánatos hatások veszélyesek lehetnek olyan betegek esetében, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, még akkor is, ha a tünetek csak enyhék vagy mérsékelt fokúak. Ez különösen igaz a kezelés kezdetén és dózisemelést követően. 4.9 Túladagolás Akut, életveszélyes toxicitást nem figyeltek meg 49 g-os gabapentin-túladagoláskor sem. A túladagolás tünetei szédülés, kettős látás, elmosódott beszéd, álmosság, eszméletvesztés, letargia és enyhe hasmenés voltak. Szupportív kezeléssel minden beteg teljesen felépült. Magasabb adagoknál kisebb a gabapentin abszorpciója, ami túladagolásnál korlátozhatja a gyógyszer felszívódását, és ennél fogva minimalizálja a túladagolás által okozott toxicitást. A gabapentin túladagolása, különösen egyéb központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerekkel történő kombinációban kómát eredményezhet. Bár a gabapentin eltávolítható hemodialízissel, a korábbi tapasztalatok alapján erre általában nincs szükség. Azonban, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél indokolt lehet a hemodialízis. Egereknél és patkányoknál 8000 mg/ttkg magas adagok mellett sem állapítottak meg orális letális dózist. Állatoknál az akut toxicitás jele volt az ataxia, erőltetett légzés, ptosis, hipoaktivitás vagy izgatottság. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gabapentin és CNS-depresszánsok, például opioidok együttes adásával kapcsolatban légzési depresszióról, sedatioról és halálról számoltak be spontán jelentésekben és szakirodalmi esetleírásokban. E beszámolók némelyikének szerzői ezt kifejezetten aggályosnak ítélték a gabapentin és opioidok együttes alkalmazását legyengült betegek, idősek, súlyos légúti alapbetegséggel rendelkező betegek, több gyógyszert együttesen szedő betegek, illetve gyógyszerabúzusban szenvedő betegek esetében. Egy egészséges önkéntesek (N=12) bevonásával végzett vizsgálat során, ha a 600 mg-os gabapentin kapszula beadása előtt 2 órával az alanyok egy 60 mg-os kontrollált hatóanyag-felszabadulású morfin kapszulát is kaptak, az átlagos gabapentin AUC kb. 44%-kal nagyobb volt, mint amikor a gabapentint morfin nélkül adták be. Ezért az egyidejű opioid-kezelést igénylő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e a központi idegrendszeri depresszió, például az aluszékonyság, a sedatio és a légzési depresszió jelei, és ennek megfelelően csökkenteni kell a gabapentin vagy az opioid adagját. Nem figyeltek meg kölcsönhatást gabapentin és fenobarbitál, fenitoin, valproinsav vagy karbamazepin között. A gabapentin egyensúlyi farmakokinetikája egészségesek és a fenti epilepszia-elleni gyógyszereket szedő epilepsziás betegek esetében hasonló. Noretindron és/vagy etinilösztradiol-tartalmú, szájon át szedhető fogamzásgátlók és gabapentin együttadásakor egymás egyensúlyi farmakokinetikáját nem befolyásolják. Gabapentin és magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó antacidumok együttadása csökkenti a gabapentin biohasznosulását, legfeljebb 24%-kal. Az antacidum beadását követően leghamarabb 2 óra elteltével javasolt a gabapentin alkalmazása. A gabapentin vesén át történő kiválasztását a probenecid nem módosítja. Gabapentin és cimetidin együttadásakor a gabapentin vesén át történő kiválasztásában megfigyelhető enyhe csökkenésnek várhatóan nincs klinikai jelentősége. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi összevont listában az epilepszia (kiegészítő- és monoterápia) és neuropathiás fájdalom indikációban végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 - <1/10), nem gyakori (>1/1000 - <1/100), ritka (>1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000) vannak felsorolva. Amennyiben egy mellékhatás a vizsgálatokban eltérő gyakorisággal jelentkezett, akkor azt a magasabb gyakorisági kategóriába sorolták. A forgalomba hozatalt követően jelentett további reakciók a nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg) gyakorisági kategóriában, dőlt betűvel vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori vírusfertőzés Gyakori pneumonia, légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, fertőzés, otitis media Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori leukopenia Nem ismert thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori allergiás reakció (például urticaria) Nem ismert túlérzékenységi szindróma (ami különböző szisztémás reakciók többek között láz, kiütés, hepatitis, lymphadenopathia, eosinophilia és néha egyéb jelek és tünetek formájában jelentkezhet), anaphylaxia (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori anorexia, megnövekedett étvágy Nem gyakori hyperglykaemia (leggyakrabban diabeteses betegeknél figyelték meg) Ritka hypoglykaemia (leggyakrabban diabeteses betegeknél figyelték meg) Nem ismert hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Gyakori ellenséges magatartás, zavartság és érzelmi labilitás, depresszió, szorongás, idegesség, abnormális gondolkodás Nem gyakori agitatio Nem ismert öngyilkossági gondolatok, hallucinációk, gyógyszerfüggőség Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori aluszékonyság, szédülés, ataxia Gyakori konvulziók, hyperkinesiák, dysarthria, amnesia, remegés, insomnia, fejfájás, paraesthesia, hypaesthesia, rendellenes koordináció, nystagmus, fokozott, csökkent vagy hiányzó reflexek Nem gyakori hypokinesia, mentális károsodás Ritka eszméletvesztés Nem ismert egyéb mozgatórendszeri betegségek (például choreoathetosis, dyskinesia, dystonia) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavarok, mint például az amblyopia, diplopia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori vertigo Nem ismert tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori palpitatio Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia, vasodilatatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe, bronchitis, pharyngitis, köhögés, rhinitis Ritka légzésdepresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányás, émelygés, fogászati rendellenességek, gingivitis, diarrhoea, hasi fájdalom, dyspepsia, obstipatio, száj- vagy torokszárazság, flatulentia Nem gyakori dysphagia Nem ismert pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert hepatitis, icterus A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori arcödéma, purpura (leggyakrabban fizikai sérülésből következő sérülésekként leírt), kiütés, pruritus, acne Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedema, erythema multiforme, alopecia, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájdalom, izomrángás Nem ismert rhabdomyolysis, myoclonus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert akut veseelégtelenség, incontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori impotencia Nem ismert az emlő megnagyobbodása, gynaecomastia, szexuális diszfunkció (beleértve a libido megváltozását, az ejaculatiós zavarokat és az anorgasmiát) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, láz Gyakori perifériás oedema, abnormális testtartás, gyengeség, fájdalom, rossz közérzet, influenza-szindróma Nem gyakori egész testre kiterjedő oedema Nem ismert megvonási tünetek*), mellkasi fájdalom. Jelentettek hirtelen fellépő megmagyarázatlan haláleseteket, melyek okozati összefüggése a gabapentin-kezeléssel nem bizonyított. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori fehérvérsejtszám-csökkenés, súlygyarapodás Nem gyakori emelkedett májfunkciós eredmények: szérum glutamát-oxálacetát transzamináz, GOT [ASAT], szérum glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT] és bilirubin Nem ismert emelkedett vér kreatin-foszfokináz-szint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori véletlen sérülés, csonttörés, horzsolás Nem gyakori elesés *A rövid és hosszú távú gabapentin-kezelés leállítása után megvonási tüneteket figyeltek meg. Megvonási tünetek a leállítás után röviddel, általában 48 órán belül jelentkezhetnek. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők: szorongás, álmatlanság, hányinger, fájdalmak, verejtékezés, remegés, fejfájás, depresszió, szokatlan érzet, szédülés és rossz közérzet (lásd 4.4 pont). A megvonási tünetek gabapentin-kezelés leállítását követő előfordulása gyógyszerfüggőséget jelezhet (lásd 4.8 pont). A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell erről. Ha le kell állítani a gabapentin-kezelést, akkor ajánlott ezt fokozatosan, legalább 1 héten át véghez vinni, a javallattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Akut pancreatitises eseteket jelentettek gabapentin-kezelés alatt. Ezek okozati összefüggése a gabapentin-kezeléssel tisztázatlan (lásd 4.4 pont). Végstádiumú veseelégtelenség miatt hemodialízis alatt álló betegeknél a kreatin-kináz szintjének emelkedésével együtt járó myopathiát jelentettek. Légúti fertőzéseket, középfül-gyulladást, konvulziókat és bronchitist csak gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokból jelentettek. Továbbá, gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatok során gyakran jelentettek agresszív magatartást és hyperkinesiát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb fájdalom- és lázcsillapítók ATC kód: N02BF01 Hatásmechanizmus A gabapentin könnyen bejut az agyba, és megakadályozza a görcsrohamok kialakulását az epilepszia számos állatmodelljében. A gabapentin nem rendelkezik affinitással sem a GABA A, sem a GABA B receptorok irányában, és nem módosítja a GABA metabolizmusát sem. Nem kötődik az agy más neurotranszmitter receptoraihoz, és nem lép kölcsönhatásba a nátriumcsatornákkal. A gabapentin nagy affinitással kötődik a feszültségfüggő kalciumcsatornák ?2? (alfa-2-delta) alegységéhez, és feltételezhető, hogy az ?2? alegységhez való kötődés szerepet játszik a gabapentin görcsroham-ellenes hatásaiban állatok esetében. Széles panelre kiterjedő szűrés alapján úgy tűnik, hogy az ?2? alegységen kívül nincs más gyógyszercélpont. Több preklinikai modell eredményeiből az állapítható meg, hogy a gabapentin farmakológiai aktivitását közvetítheti az ?2? alegységhez való kötődés az excitatorikus neurotranszmitterek felszabadulásának csökkentésén keresztül a központi idegrendszer régióiban. Ez az aktivitás lehet az alapja a gabapentin görcsroham-ellenes aktivitásának. Bizonyításra vár, hogy humán esetben a gabapentin ezen aktivitásai mennyiben járulnak hozzá antikonvulzív hatásához. A gabapentin több preklinikai állat-fájdalommodellben is hatásosságot mutat. A gabapentinnek az ?2? alegységhez való specifikus kötődése feltehetőleg több különböző olyan aktivitást eredményez, amely a fájdalomcsillapító hatásért lehet felelős állatmodellekben. A gabapentin fájdalomcsillapító aktivitása felléphet a gerincvelőben, valamint magasabb agyközpontokban is a leszálló fájdalomgátló pályákkal való kölcsönhatás révén. Nem ismert, hogy e preklinikai tulajdonságok mennyiben relevánsak a humán klinikai hatást tekintve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 3-12 éves korú gyermekeken, parciális rohamok kiegészítő kezelése során végzett klinikai vizsgálat az 50%-os reszponder arány tekintetében, a gabapentin csoportnak kedvező számszerű, de statisztikailag nem szignifikáns különbséget mutatott a placebóhoz viszonyítva. A kezelésre reagálók arányának kiegészítő, életkor szerinti, post-hoc elemzései nem tárták fel az életkor statisztikailag szignifikáns hatását, sem folyamatos sem dichotóm (3-5 és 6-12 éves korcsoportok) változóként. A kiegészítő életkor szerinti post-hoc elemzés adatai az alábbi táblázatban vannak összefoglalva: A válasz (?50%-os javulás) kezelés és életkor szerint, MITT* populáció Korcsoport placebo gabapentin P érték <6 év 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6-12 év 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *A módosított kezelési szándék szerinti (MITT - modified intent to treat) populáció meghatározása: a vizsgálati szerre randomizált összes beteg, akik emellett mind a kiindulási, mind a kettős vak szakaszra vonatkozóan 28 napos értékelhető rohamnaplóval rendelkeztek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő beadást követően 2-3 órán belül figyelhető meg a gabapentin plazma-csúcskoncentrációja. A gabapentin biohasznosulása (az adag felszívódó része) az adag növelésével egyre csökken. Egy 300 mg-os kapszula abszolút biohasznosulása kb. 60%. Az ételnek, beleértve a magas zsírtartalmú étrendet is, nincs klinikailag jelentős hatása a gabapentin farmakokinetikájára. Az ismételt adagolás nincs hatással a gabapentin farmakokinetikájára. Bár a klinikai vizsgálatok során a gabapentin plazmakoncentrációja általában 2 µg/ml és 20 µg/ml között volt, a koncentrációk alapján a biztonságosság vagy hatásosság nem volt megjósolható. A 3. táblázat tartalmazza a farmakokinetikai paramétereket. 3. táblázat A GABAPENTIN ÁTLAGOS (% RELATÍV SZÓRÁS) EGYENSÚLYI FARMAKOKINETIKAI PARAMÉTEREINEK ÖSSZEGZÉSE 8 ÓRÁNKÉNTI ALKALMAZÁST KÖVETŐEN Farmakokinetikai paraméter 300 mg (N=7) 400 mg (N=14) 800 mg (N=14) átlag % relatív szórás átlag % relatív szórás átlag % relatív szórás Cmax (?g/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) tmax (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) T1/2 (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC(0-8) ?g×h/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37) Cmax=maximális egyensúlyi plazmakoncentráció tmax=a Cmax eléréséhez szükséges idő T1/2=eliminációs felezési idő AUC(0-8)=a koncentráció-idő görbe alatti egyensúlyi terület beadás után 0-8 órával Ae%=beadás után 0-8 órával a vizeletbe kiválasztott változatlan formájú gabapentin az adag %-ában NA=Nem elérhető Eloszlás A gabapentin nem kötődik plazmafehérjékhez, és 57,7 liter a megoszlási térfogata. Epilepsziában szenvedő betegek esetében a gabapentin cerebrospinalis folyadékban mért koncentrációja az egyensúlyi helyzetben maradékhatás idején mért plazmakoncentrációnak kb. 20%-a. A gabapentin megjelenik az anyatejben. Biotranszformáció Embernél nincs bizonyíték a gabapentin metabolizmusára. A máj gyógyszer-metabolizmusért felelős kevert funkciójú oxidáz enzimeit nem indukálja. Elimináció A gabapentin változatlan formában kizárólag a vesén át való kiválasztással eliminálódik. A gabapentin eliminációs féléletideje az adagtól független és átlagosan 5-7 óra. Idős, illetve vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a gabapentin plazma clearance-e. A gabapentin eliminációs sebességi állandója, plazma clearance-e és vese clearance-e egyenesen arányos a kreatinin-clearance-szel. A gabapentin hemodialízissel eltávolítható a plazmából. Beszűkült vesefunkciójú, vagy hemodialízis alatt álló betegek esetében ajánlott az adag módosítása (lásd 4.2 pont). A gabapentin farmakokinetikáját gyermekeknél 50 egészséges,1 hónapos és12 éves kor közötti alany bevonásával határozták meg. Általában, ha az adagokat a testtömeg alapján (mg/ttkg) határozzák meg, az 5 évnél idősebb gyermekek gabapentin plazmakoncentrációja hasonló a felnőttéhez. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 egészséges gyermeknél, akik életkora 1 hónap és 48 hónap között volt, körülbelül 30%-kal alacsonyabb expozíciót (AUC-érték), alacsonyabb Cmax-értéket és magasabb clearance/testtömeg értéket figyeltek meg, összehasonlítva az 5 évnél idősebb gyermekek vizsgálati adataival. Linearitás/nem-linearitás A gabapentin biohasznosulása (az adag felszívódó része) az adag növelésével csökken, amely azt eredményezi, hogy a biohasznosulási értéket (F) magában foglaló farmakokinetikai paraméterek nem lesznek lineárisak például Ae%, CL/F, Vd/F. Az elimináció (olyan farmakokinetikai paraméterek, amelyek nem tartalmazzák az F értéket, mint a CLr és T1/2) legjobban lineáris farmakokinetikával írható le. Az egyszeri adagolás adataiból megjósolható a gabapentin egyensúlyi plazmakoncentrációja. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenezis Egereknek 200, 600 és 2000 mg/ttkg/nap, valamint patkányoknak 250, 1000 és 2000 mg/ttkg/nap adagban adtak 2 éven keresztül gabapentint az élelemmel. A hasnyálmirigy acinus sejtek tumorának előfordulási gyakorisága csak a legmagasabb adagot kapó hím patkányoknál növekedett statisztikailag szignifikánsan. 2000 mg/ttkg/nap adagot kapó patkányok plazma csúcskoncentrációja 10-szer magasabb, mint amely emberben 3600 mg-os napi adagnál létrejön. A hím patkányok hasnyálmirigyében megfigyelt acinussejt-tumorok malignitása alacsony fokú volt, nem voltak hatással a túlélésre, nem metasztatizáltak vagy terjedtek át a környező szövetekbe, és hasonlóak voltak a kontroll állatokban egyidejűleg előfordulóakhoz. A hím patkányoknál megfigyelt pancreas acinussejt-tumorok jelentősége az emberi karcinogén kockázat szempontjából tisztázatlan. Mutagenezis A gabapentin nem mutatott genotoxikus potenciált. A standard baktériumokkal vagy emlőssejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban nem volt mutagén. A gabapentin emlőssejtekben in vitro és in vivo nem indukált strukturális kromoszóma rendellenességeket, valamint hörcsögök csontvelőjében nem okozott mikronukleusz-képződést. Fertilitás csökkenés Patkányoknál 2000 mg/ttkg-ot (az emberi maximális napi adag körülbelül ötszöröse testfelületre (mg/m2) számítva) is elérő adagok mellett sem figyeltek meg a fertilitást vagy reprodukciót befolyásoló nemkívánatos hatást. Teratogenezis A 3600 mg-os humán dózis 50, 30 és 25-szörösét elérő adagoknál (sorrendben) egérnél, patkánynál és nyúlnál, a gabapentin nem növelte az ivadékok fejlődési rendellenességének gyakoriságát a kontrollhoz viszonyítva (mg/m2-re számítva sorrendben az emberi napi adag 4, 5 és 8-szorosa). A gabapentin rágcsálóknál a koponya, a csigolyák, a mellső- és hátsó végtagok késői csontosodását okozta, ami a magzat növekedésének visszamaradására utal. Ezek a hatások akkor jelentkeztek, amikor vemhes egerek szájon át 1000 vagy 3000 mg/ttkg-os napi adagokat kaptak az organogenezis ideje alatt, illetve patkányok a párzás előtt és alatt, valamint a vemhesség ideje alatt 2000 mg/ttkg gabapentint kaptak. Ezek az adagok a 3600 mg-os humán dózis mintegy 1-5-szörösének felelnek meg mg/m2-re számítva. Az 500 mg/ttkg-os (mg/m2-re számítva a humán napi adag körülbelül fele) napi adagokat kapó vemhes egereknél ilyen hatásokat nem figyeltek meg. Hydroureter és hydronephrosis előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg egy fertilitási és általános reprodukciós vizsgálatban 2000 mg/ttkg/nap, egy teratológiai vizsgálatban 1500 mg/ttkg/nap, valamint egy peri- és postnatalis vizsgálatban 500, 1000, illetve 2000 mg/ttkg/nap adagok mellett patkányoknál. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége nem ismert, de késleltetett fejlődéssel jártak. Ezek az adagok a 3600 mg-os humán dózis szintén mintegy 1-5-szörösének felelnek meg mg/m2-re számítva. Egy nyulakon végzett teratológiai vizsgálat során az organogenezis alatt alkalmazott 60, 300 és 1500 mg/ttkg napi adagoknál megnövekedett a beágyazódást követő vetélés gyakorisága a vemhes nyulakban. Ezek az adagok mg/m2-re számítva a 3600 mg-os napi humán dózis mintegy 0,3-8-szorosának felelnek meg. A biztonságossági határok nem elégségesek ahhoz, hogy e hatások kockázata kizárható legyen emberek esetében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 db kemény kapszula PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4966/01 Neurontin 100 mg kapszula 20 × OGYI-T-4966/02 Neurontin 100 mg kapszula 100 × OGYI-T-4966/03 Neurontin 300 mg kapszula 50 × OGYI-T-4966/04 Neurontin 300 mg kapszula 100 × OGYI-T-4966/05 Neurontin 400 mg kapszula 50 × OGYI-T-4966/06 Neurontin 400 mg kapszula 100 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. március 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 15. 2 OGYÉI/49502/2023 OGYÉI/49504/2023 OGYÉI/49505/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epilepsziával és az epilepszia-elleni gyógyszerekkel (anti epilepsy drug, AED-kel) kapcsolatos kockázatról általában A fogamzóképes korú nőknek és különösen a terhességet tervező és várandós nőknek szakorvosi segítséget kell adni a roham és az antiepileptikus kezelés miatt a magzatra jelentett lehetséges kockázatokról. Felül kell vizsgálni az epilepszia-elleni kezelés szükségességét, amikor egy kezelés alatt álló nő terhességet tervez. Epilepszia miatt kezelt nőknél az epilepszia-elleni kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mert az áttöréses rohamok megjelenéséhez vezethet, amely komoly következményekkel járhat mind az anyára, mind a gyermekre nézve. A monoterápiát lehetőség szerint előnyben kell részesíteni, mivel a több AED-vel történő kezelés az alkalmazott antiepileptikumtól függően a veleszületett rendellenességek nagyobb kockázatával járhat, mint a monoterápia. A gabapentinnel kapcsolatos kockázat A gabapentin átjut a humán placentán. Egy több mint 1700, az első trimeszterben gabapentint alkalmazó, északi országokban zajló megfigyeléses vizsgálat adatai nem mutatták ki a súlyos veleszületett rendellenességek nagyobb kockázatát a gabapentinnek kitett gyermekek körében a gabapentinnek nem kitett gyermekekhez képest, valamint a pregabalinnal, lamotriginnel és pregabalinnal vagy lamotriginnel exponált gyermekekhez képest. Hasonlóképpen, a terhesség alatt gabapentin expozíciónak kitett gyermekeknél nem észlelték az idegrendszeri fejlődési rendellenességek megnövekedett kockázatát. A gabapentin expozícióban részesült nők újszülöttjei esetében korlátozott bizonyíték volt az alacsony születési súly és a koraszülés magasabb kockázatára, de nem volt bizonyíték a halvaszületés, a terhességi korhoz képest kicsi születés, az 5. percnél mért alacsony Apgar-pontszám és a microcephalia kockázatára. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A gabapentin a terhesség első trimeszterében is alkalmazható, ha klinikailag szükséges. Újszülöttkori megvonási szindrómáról számoltak be az in utero gabapentin-expozíciónak kitett újszülöttek esetében. A gabapentinnek és opioidoknak való együttes expozíció a terhesség során növelheti az újszülöttkori megvonási szindróma kockázatát. Az újszülöttek szoros monitorozása szükséges. Szoptatás A gabapentin kiválasztódik a humán anyatejbe. A gabapentin szoptató anyának való adását gondosan mérlegelni kell, mivel hatása nem ismert a csecsemőre nézve. Szoptató anyák kezelésére nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha annak előnye egyértelműen meghaladja a kockázatot. Termékenység Állatkísérletekben nem észleltek a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). | 
