Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, vizes, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBaxter Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg meszna ampullánként (4 ml). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-edetát, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A meszna alkalmazása az oxazafoszforinok (ifoszfamid, ciklofoszfamid, trofoszfamid) okozta hemorrágiás cisztitisz megelőzésére javasolt. * Az ifoszfamidot mindig mesznával együtt kell adni. * Ciklofoszfamid vagy trofoszfamid alkalmazása esetén mindig kell mesznát adni, amennyiben az oxazafoszforinokat 10 mg/ttkg feletti dózisban adják, és ha nagy kockázatú beteget kezelnek. Legfontosabb rizikófaktorok: előzetes medencei sugárkezelés, előzetes ifoszfamid, ciklofoszfamid vagy trofoszfamid kezelésnél kialakult cisztitisz vagy az anamnézisben szereplő húgyúti betegség. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A meszna adagolása függ a betegnél egyidejűleg alkalmazott oxazafoszforin adagjától. Az oxazafoszforin alkalmazásának megfelelően a meszna adagját minden nap ismételni kell. Amennyiben az oxazafoszforin adagja változik, akkor a meszna adagját is módosítani szükséges, hogy az oxazafoszforin és meszna aránya ne változzon. Az oxazafoszforinok urotoxikus hatásának kivédésére a mesznát elegendő mennyiségben kell adni. A vizeletürítést 100 ml/óra szinten kell tartani (amint az az oxazafoszforin kezeléshez előfeltétel), és a hematuria vagy proteinuria kialakulásának lehetősége miatt a vizeletet a kezelés teljes időtartama alatt ellenőrizni kell. A meszna kezelést az oxazofoszforin kezelés teljes ideje alatt, valamint azon túl is folytatni kell, mindaddig, amíg az oxazafoszforin metabolitjainak vizeletkoncentrációja a toxikus szint alá csökken. Ez általában az oxazafoszforin kezelés befejezését követő 8-12 órán belül bekövetkezik, azonban az oxazafoszforin adagolásától függően változhat. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt> A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Kerülendő a meszna epirubicinnel való elegyítése, mert az az epirubicin inaktiválódásához vezethet (lásd 6.3 pont). Szokásos adagolás Intravénás alkalmazás A meszna szokásos adagja intravénás adagolással felnőtteknél az oxazafoszforin adagjának 20%-a a 0. órában (az oxazafoszforin kezelés kezdetén), majd 4 és 8 óra múlva ismételve. Infúziós alkalmazás Példa az oxazafoszforin és meszna infúziós adagolására: Beadás időpontja 0 óra (8. 00 h) 4 óra (12. 00 h) 8 óra (16. 00 h) Meszna adag 480 mg/m2 testfelület 480 mg/m2 testfelület 480 mg/m2 testfelület Nagyon nagy dózisú oxazafoszforin kezelés esetén (pl. csontvelőtranszplantáció előtt), a meszna összdózisa az oxazafoszforin-adag 120-160 %-ára emelhető. A 0. órában beadott oxazafoszforin adag 20%-ának megfelelő meszna dózis beadását követően a fennmaradó dózis bejuttatása folyamatos, 24 órás, perfúzoros intravénás infúzióban történjék. Ennek alternatívájaként intermittálva, bolusban is adható: felnőtteknek 3 x 40 % (a 0., 4. és 8. órában) vagy 4 x 40 % (0., 3.,6.,9.órában). A bolus injekció helyett 15 perces, rövid infúzió is adható. Folyamatos ifoszfamid infúzió alkalmazása esetén kedvezőnek találták az infúzió előtt (0. óra) az ifoszfamid összadag 20%-ának megfelelő meszna adag intravénás bolus injekcióban történő beadását, majd az ifoszfamid adag max. 100%-ának megfelelő meszna adagolását infúzióban, és az uroprotekció folytatását az ifoszfamid infúzió befejezése után még további 6-12 órán át. Példa az ifoszfamid 24 órás infúzió mellett alkalmazott meszna adagolására: Adagolás időpontja 0 24 30 36 Meszna infúzió Max. 5 g/m2 testfelület Max. 2.5g/ m2 Az ifoszfamid infúzió mellett adva Nagy kockázatú betegek kezelése Azon betegek kezelésénél, akiknél korábbi oxazafoszforin- kezelés illetve medencére lokalizált irradiáció kapcsán urothelium- károsodás alakult ki, vagy akiknél az Uromitexan szokásos dózisa nem volt elegendő az urotoxikus hatás kivédésére, pl. anamnézisükben húgyúti betegség szerepel, az oxazafoszforin adag 40%-ának megfelelő meszna- adagot kell 4 óránál rövidebb időközönként adni és/vagy az adagok számát növelni kell. Gyermekek és serdülők A Baxter által lefolytatott klinikai vizsgálatok során a 16 év alatti gyermek populációban nem támasztották alá az Uromitexan biztonságosságát és hatásosságát. Ugyanakkor a szakirodalom szerint ajánlott az Uromitexan gyermekekben történő alkalmazása. Gyermekeknél szükség lehet az adagolási időközök csökkentésére és/vagy az egyéni adagok számának növelésére. Ez az adagolási mód a gyermekek gyakoribb vizeletürítése miatt szükséges. A klinikai tapasztalat alapján gyermekeknek esetenként előnyösebb a mesznát rövidebb időközönként (pl. 3 óránként, a meszna összadagja az oxazafoszforin adag 60%-a legyen) adni. Nagyon nagy dózisú oxazafoszforin kezelés esetén (pl. csontvelőtranszplantáció előtt), a bólus injekciót mindig rövidebb időközönként kell adni (pl. 20% a 0., 1., 3., 6., 9., 12. órában). A bólus injekció helyett 15 perces, rövid infúzió is adható. Időskorú betegek Nem áll rendelkezésre elegendő adat arra vonatkozóan, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegek a fiatalabbaktól eltérően reagálnak-e a meszna kezelésre. Általában időskorú betegeknél különösen gondosan kell megválasztani az adagot, minthogy a csökkent máj-, vese- és kardiális funkció előfordulása, egyéb kísérőbetegség fennállása, illetve egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek adása gyakoribbak ebben a korosztályban. Fentiek miatt óvatosság szükséges az adagolás módjának megválasztásában is. Az oxazafoszforinok és meszna arányát nem kell módosítani. Máj- és vesekárosodás vagy kardiális, illetve egyéb rendellenesség fennállása esetén megfelelő laboratóriumi és kardiológiai ellenőrző vizsgálatok végzése szükséges a meszna toxicitás időben történő észlelése, és ha szükséges, a dózismódosítás érdekében.(l. 4.4 pont). Az alkalmazás módja A készítmény beadása intravénásan, ill. infúzióban történhet. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A parenterálisan alkalmazandó gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell: látható részecskéktől és elszíneződésektől mentesnek kell lennie. Tilos felhasználni azokat az oldatokat, amelyekben elszíneződés, zavarosság vagy lebegő részecskék figyelhetők meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések FIGYELMEZETÉSEK Túlérzékenység Ciklofoszfamiddal és mesznával kezelt, autoimmun betegségben szenvedő betegeknél gyakrabban jelentkezett hiperszenzitivitási reakció: eltérő súlyosságú és kiterjedésű bőr-, illetve nyálkahártya-jelenségek (kiütés, viszketés, bőrpír, hólyagképződés, Lyell szindróma, Stevens Johnson szindróma), lokális szöveti duzzanat (urtikariform ödéma), konjunktivitisz, olykor hipotenzió járulékos keringési változásokkal, 100/ perc feletti pulzusszámmal (tahikardia), valamint megnövekedett légzésszámmal (tahipnoe) a súlyos hiperszenzitivitási reakciók miatt (anafilaktoid reakciók), hipertenzió, ST-szakasz eleváció, mialgia, valamint átmeneti májenzim szint emelkedés (pl. transzaminázok). Ezért autoimmun betegségben szenvedő betegeknél a meszna uroprotekció alkalmazása kizárólag gondos előny és kockázat elemzés után jöhet szóba; és a kezelés alatt orvosi felügyeletet kell biztosítani. Uromitexan uroprotektív célból történő használatát követően túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezek közé tartoznak az alábbiak: Bőrrekciók olyan tünetekkel, mint lokalizált vagy generalizált urtikária vagy az exantéma egyéb típusai; viszketés, égő érzés; angioödéma, illetve kipirulás. Ezeken felül súlyos fokú bullózus és ulceratív (hólyag- és fekélyképződéssel járó) bőr- és nyálkahártyareakciókat észleltek. Egyes reakciók Stevens-Johnson szindrómának, toxikus epidermális nekrolízisnek vagy eritéma exudatívum multiforménak felelhetnek meg. Más reakciók a tartós gyógyszerszedési kiütés diagnózisának felelhetnek meg. A kiütés fény hatására történő szétterjedéséről ugyancsak beszámoltak. Egyes esetekben a bőrreakciókat egy vagy több más tünet is kísérte, mint * láz, * kardiovaszkuláris tünetek (hipotenzió, amely néhány esetben folyadékpótlással szemben refrakternek bizonyult; tahikardia; perimiokarditiszre utaló EKG-jelek; lásd a 4.8 pontot) * akut vesekárosodásnak megfelelő tünetek, * tüdőt érintő tünetek (hipoxia, respirációs distressz syndroma, bronchospasmus, tachypnoe, köhögés, haemoptoe; lásd a 4.8 pontot) * megnyúlt protrombin-idő (PT) és parciális tromboplasztin-idő (PTT); disszeminált intravaszkuláris koagulopátiára (DIC) utaló laboratóriumi eltérések * hematológiai eltérések (leukopénia, eozinofília, limfopénia, trombocitopénia, pancitopénia; lásd 4.8 pontot), * kórosan emelkedett májenzim-szintek, * émelygés, hányás, * végtagfájdalmak, ízületi fájdalmak, izomfájdalmak, rossz közérzet, * sztomatitisz, * konjunktivitisz. Egyes reakciók anafilaxiás reakció formájában jelentkeztek. Beszámoltak például hipotenzió kialakulásával járó lázról is, melyet azonban bőrreakciók fellépése nem kísért. Súlyos szisztémás autoimmun betegségek, valamint malignus elváltozások kezelésére adott, Uromitexan-t is magában foglaló protokollok alkalmazása mellett súlyos és enyhe reakciók egyaránt előfordultak. Az esetek túlnyomó többségében a fenti reakciók az első kezelés alatt vagy azt követően, illetve az Uromitexan alkalmazása után több héttel alakultak ki. Más esetekben az első reakciót csak az Uromitexan alkalmazása után több hónappal észlelték. Számos esetben a tünetek már a beadás napján jelentkeztek, a későbbi beadások során egyre rövidebb intervallumokkal. Néhány betegben a reakciók előfordulása, illetve súlyossága összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal. Az ismételt alkalmazások kapcsán a reakciók ismételt jelentkezéséről számoltak be, egyes esetekben növekvő súlyossággal. Más esetekben ugyanakkor a készítmény ismételt alkalmazása kapcsán a túlérzékenységi reakció nem jelentkezett újra. Néhány betegben, akinél korábban ilyen reakciók fordultak elő, a késői típusú bőrtesztek eredménye pozitív volt. A késői típusú tesztek negatív eredménye azonban nem zárja ki az Uromitexan-al szembeni túlérzékenységet. Több betegben az azonnali típusú bőrtesztek pozitivitását észlelték függetlenül attól, hogy a beteg korábban kapott-e már Uromitexan-t, vagy előfordultak-e nála korábban túlérzékenységi reakciók; felmerült, hogy a tesztek eredménye összefüggést mutathat a vizsgálathoz használt Uromitexan-oldat koncentrációjával. A készítményt rendelő orvosnak * tisztában kell lennie az ilyen reakciók fellépésének lehetőségével, valamint azzal, hogy ezek a reakciók a szer ismételt alkalmazása kapcsán súlyosbodhatnak, és egyes esetekben életveszélyesek lehetnek. * tudatában kell lennie annak, hogy az Uromitexan-ra adott túlérzékenységi reakciókat a szepszis klinikai képének megfelelő tünetegyüttesként értékelték, és autoimmun betegségben szenvedő egyénekben a reakciók az alapbetegség súlyosbodásának képét utánozzák. Thiol vegyületek: A meszna a thiol vegyületek közé tartozik, azaz egy szulfhidril (SH-)-csoportot tartalmazó szerves vegyület. A thiolok a mellékhatás-profil tekintetében némi hasonlóságot mutatnak, ide értve azt is, hogy képesek súlyos bőrreakciók kiváltására. A thiol vegyületek közé tartozó szer például az amifosztin, a penicillamin és a kaptopril. Nem tisztázott, hogy azokban a betegekben, akiknél ilyen típusú szer alkalmazása kapcsán mellékhatások léptek fel, fokozott-e egyéb thiol vegyületekre adott bármilyen vagy hasonló reakció kialakulásának kockázata. Ugyanakkor, mielőtt ezeknek a pácienseknek a későbbiekben másik thiol vegyületet szándékoznak adni, mérlegelni kell a fokozott kockázat lehetőségét. ÓVINTÉZKEDÉSEK Az Uromitexan nem előzi meg minden betegben a hemorrhagiás cisztitisz kialakulását. A betegeket ennek megfelelően ellenőrizni kell. Minden alkalommal, az oxazafoszforin tervezett beadása előtti napon meg kell vizsgálni a vizeletüledéket, hogy észlelhető-e hematuria. Amennyiben az oxazafoszforin és meszna ajánlott adagolási rendje mellett hematuria alakul ki, annak súlyosságától függően csökkenteni kell az oxazafoszforin adagját, vagy fel kell függeszteni alkalmazását. Fontos gondoskodni arról, hogy folyamatosan elegendő mennyiségű vizelet ürüljön az oxazafoszforin kezelésre vonatkozó előírásoknak megfelelően. Nátrium-tartalom Az Uromitexan-oldatos injekció megközelítőleg 59 mg nátriumot tartalmaz a 400 mg-nyi mesna mellett. Laboratóriumi eredményeket befolyásoló hatás Az Uromitexan-kezelés álpozitív eredményt okozhat a ketontestek kimutatását célzó, nitroprusszid nátrium-alapú vizeletvizsgálatokban (beleértve a gyorsteszt-csíkkal végzett vizsgálatokat is). A ketonok Uromitexan adását követően észlelt színreakciója inkább bíborvörös, mint bíborlila, és egyúttal kevésbé stabil. Az Uromitexan-al végzett kezelés álpozitív reakciókat idézhet elő az aszkorbinsav kimutatására szolgáló, szűrő jellegű vizeletvizsgálatokban, ahol Tillman-reagenst használnak. Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum kreatin-foszfokináz (CPK) értékek alacsonyabbak voltak az Uromitexan adása után 24 órával vett mintákban, mint a készítmény alkalmazása előtt levett mintákban. Míg a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a fenti jelenség okának tisztázásához, tekinthetjük úgy, hogy ez a tényező jelentős mértékben befolyásolja a thiol (például N-acetilcisztein)-dependens enzimatikus CPK-tesztek eredményét. A laboratóriumi tesztek eredményének a farmakokinetikai vizsgálatok során megfigyelt eltéréseiről további információkat lásd még a 4.8 pontban. Gyermekek és serdülők A Baxter által lefolytatott klinikai vizsgálatok során nem támasztották alá az Uromitexan biztonságosságát és hatásosságát a 16 év alatti gyermek populációban. Ugyanakkor a szakirodalom szerint ajánlott az Uromitexan gyermekekben történő alkalmazása. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Uromitexan-terápiában részesülő betegekben nemkívánatos hatások léphetnek fel (beleértve például a szinkópét, szórakozottságot, letargiát/aluszékonyságot, szédülést és homályos látást), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Minden esetben egyedileg kell elbírálni, hogy a beteg vezethet-e gépjárművet, illetve kezelhet-e gépeket. 4.9 Túladagolás A figyelmetlenség okozta túladagolásokról, valamint az egészséges önkéntesek részvételével lefolytatott, a magas dózisok tolerálhatóságára vonatkozó vizsgálatok megfigyeléseiről szóló jelentések szerint felnőttekben a meszna egyetlen, körülbelül 4 g és 7 g közötti adagja az alábbi tüneteket válthatja ki: émelygés, hányás, hasi fájdalom/kólika, hasmenés, fejfájás, fáradtság, végtag- és ízületi fájdalmak, kiütések, bőrpír, hipotenzió, bradycardia, tachycardia, paresthesia, láz, valamint hörgőgörcs. Oxazafoszforin-kezelésben részesülő betegekben jelentősen magasabb volt az émelygés, hányás és hasmenés előfordulásának aránya a ?80 mg/tskg/nap intravénásan adott mesznát kapó páciensek között, mint az alacsonyabb dózissal kezelt vagy kizárólag hidrálásban részesülő betegek körében. A meszna specifikus antidotuma nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A meszna nem befolyásolja az oxazafoszforinok szisztémás hatását. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a meszna túladagolásával sem csökkenthető az oxazafoszforinok akut-, szubakut toxicitása, leukocitákra gyakorolt hatása, illetve immunszuppresszív hatása. Ifoszfamiddal és ciklofoszfamiddal különböző tumorfajtákon végzett állatkísérletek is azt mutatták, hogy a meszna nem befolyásolja a citosztatikumok antineoplasztikus hatását. A meszna egyéb citosztatikumok (pl. doxorubicin, BCNU, metotrexát, vinkrisztin) antineoplasztikus hatását sem befolyásolja, valamint egyéb gyógyszerek terápiás hatását (pl. digitálisz glikozidok) nem módosítja. 6.2 Inkompatibilitások A meszna in vitro inkompatibilis a ciszplatinnal, karboplatinnal és a mustárnitrogén származékokkal. Kerülendő a meszna epirubicinnel való elegyítése, mert az, az epirubicin inaktiválódásához vezethet. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az Uromitexan alkalmazásával összefüggésbe hozható, leggyakrabban előforduló mellékhatások: fejfájás, az infúzió beadása helyén fellépő reakció, hasi fájdalom/kólika, szédülés, letargia/aluszékonyság, láz, kiütés, hasmenés, hányinger, kipirulás, és influenzaszerű-tünetek. Az Uromitexan alkalmazásával összefüggésbe hozható, legsúlyosabb mellékhatások: toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johsson szindróma, anafilaxia, gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS). A mesznát oxazafoszforinokkal vagy oxazafoszforin-tartalmú kombinációs kemoterápiával együtt alkalmazzák, ezért nehezen különíthető el, hogy a mellékhatásokat a meszna vagy az egyidejűleg adott citotoxikus szer okozza-e. A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1 000 - <1/100; ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), (a mellékhatások a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból). Szervrendszer csoport (SOC) Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Limfadenopátia Gyakori Pancitopénia Leukopénia Limfopénia Trombocitopénia Eozinofília Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxis Túlérzékenység Nem ismert Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágy csökkenés Gyakori Kiszáradás érzés Gyakori Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Gyakori Rémálom Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Feledékenység Nagyon gyakori Letargia/Aluszékonyság Nagyon gyakori Szédülés Gyakori Paresztézia Gyakori Hiperesztézia Gyakori Szinkópé Gyakori Hipesztézia Gyakori Figyelemzavar Gyakori Konvulzió Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Konjunktivitisz Gyakori Fotofóbia Gyakori Homályos látás Gyakori periorbitalis ödéma Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitációk Gyakori Kóros elektrokardiogram Tahikardia Nem ismert Nem ismert Érbetegségek és tünetek Arckipirulás Nagyon gyakori Hipotenzió Hipertenzió Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Vérbőség az orrban Gyakori Köhögés Gyakori Pleurális fájdalom Gyakori Szájszárazság Gyakori Bronhospazmus Gyakori Nehézléglés Gyakori Laringeális diszkomfort Gyakori Orrvérzés Gyakori Respirációs distressz szindroma Hipoxia Csökkent oxigen-szaturáció Tachypnea Haemoptysis Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom/kólika Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Hasmenés Nagyon gyakori Nyálkahártya irritáció1 Gyakori Flatulencia Gyakori Hányás Gyakori Égő fájdalom (substernalis / epigastricus) Gyakori Székrekedés Gyakori Fogínyvérzés Gyakori Sztomatitisz Rossz íz érzés Nem ismert Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzamináz enzimek emelkedése Gyakori Hepatitisz Gamma-glutamiltranszferáz enzim emelkedése Vér alkalikus foszfatáz emelkedése Nem ismert Nem ismert Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés2 Nagyon gyakori Viszketés Gyakori Hiperhidrozis Gyakori Toxikus epidermális nekrolízis Stevens-Johnson szindróma Eritéma multiform Gyógyszerreakció * Fekélyképződés és/vagy bullák/hólyagképződés ** Angioödéma Tartós gyógyszerkiütés Fény hatására terjedő kiütés Csalánkiütés Égő érzés Eritéma Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Gyakori Hátfájás Gyakori Mialgia Gyakori Végtagfájdalom Gyakori Állkapocsfájdalom Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelési nehézség Gyakori Akut veseelégtelenség Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió helyén fellépő reakciók * Az infúzió helyén fellépő viszketés * Az infúzió helyén fellépő kiütés * Az infúzió helyén fellépő fájdalom * Az infúzió helyén fellépő eritéma * Az infúzió helyén fellépő csalánkiütés Az infúzió helyén fellépő duzzanat Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Láz Nagyon gyakori Influenzaszerű betegség3 Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Fáradtság Gyakori Mellkasi fájdalom Gyakori Rossz közérzet Gyakori Arcödéma Perifériás ödéma Gyengeség Az infúzió beadási helyén fellépő reakciók**** Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Disszeminált intravaszkuláris koagulációra utaló laboratóriumi eltérések Megnyúlt protrombin-idő Megnyúlt aktivált parciális tromboplasztin-idő Nem ismert Nem ismert Nem ismert 1Oralis, rektális 2Beleértve nem viszkető, viszkető, eritéma/eritémás, ekzematozus, papularis, és/vagy foltos kiütés * eozinofíliával és szisztémás tünetekkel ** mucocutan, mucosalis, oralis, vulvovaginalis, anorectalis **** visszérgyulladás, irritálás * A mellékhatások jelentkezéséig eltelt idő Ezekben a vizsgálatokban néhány beteg már az Uromitexan első adása alkalmával észlelte a mellékhatásokat, míg mások csak a második vagy harmadik beadást követően. Általánosságban egy vizsgálati alany által észlelt tünetek teljes spektruma néhány óra leforgása alatt fejlődött ki. * A készítmény ismételt adásával kapcsolatos tapasztalatok Egyes betegekben a mellékhatások első megjelenését követően nem jelentkeztek további reakciók, míg mások a készítmény ismételt alkalmazása esetén a tünetek súlyosbodását tapasztalták. * Az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók Néhány betegben, akik az infúzió beadásának helyén lokális reakció kialakulását észlelték, az Uromitexan ismételt alkalmazása a testfelület egyéb területein váltott ki bőrreakciókat. * Bőr-/nyálkahártya reakciók Bőrreakciók és nyálkahártyareakciók jelentkezéséről mind intravénásan, mind orálisan adott Uromitexan alkalmazása kapcsán beszámoltak. Ilyen reakciók voltak például a következők: kiütések, viszketés, a bőr kipirulása, nyálkahártya-irritáció, pleurális fájdalom, valamint konjunktivitisz. Azoknak a betegeknek, akiknél bármilyen mellékhatás fellépett, körülbelül egynegyede tapasztalt bőr-/nyálkahártyareakciókat más mellékhatásokkal együtt, mint nehézlégzés, láz, fejfájás, gasztrointesztinális tünetek, álmosság, rossz közérzet, mialgia, valamint influenzaszerű tünetek. * Gasztrointesztinális reakciók Egészséges egyénekben gasztrointesztinális reakciók - többek között émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom/kólika, epigasztriális fájdalom/égő érzés, székrekedés és flatulencia - előfordulásáról számoltak be, mind az Uromitexan intravénás, mind szájon át történő alkalmazása után. * A limfocitaszámra gyakorolt in-vivo hatás Egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokban az Uromitexan egyetlen dózisának adása kapcsán rendszerint a limfocitaszám gyors (24 órán belüli) és egyes esetekben kifejezett mértékű csökkenését írták le, amely általában a készítmény adását követő egy héten belül rendeződött. A több napon át, ismételt dózisban adott készítmény hatását tanulmányozó vizsgálatok adatai nem elégségesek ahhoz, hogy meghatározható legyen a limfocitaszám időbeli alakulása ilyen feltételek mellett. * A szérum foszfor-szintre gyakorolt in-vivo hatás Egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokban az Uromitexan egyetlen vagy több napon át történő adása néhány esetben a szérum foszfor-koncentrációjának mérsékelt, átmeneti emelkedésével járt együtt. A laboratóriumi eredmények értékelése során figyelembe kell venni ezeket a jelenségeket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, detoxikáló szerek daganatellenes kezeléshez, ATC kód: V03A F01 Az Uromitexan (meszna) detoxikáló szer, megbízhatóan előzi meg az oxazafoszforinok urotoxikus mellékhatásait. Hatóanyaga egy szintetikus szulfhidril vegyület, pontos nevén nátrium-2-merkaptoetán szulfonát, molekulaképlete C2H5NaO3S2, molekulatömege 164,18. Szerkezeti képlete a következő: HS-CH2-CH2SO3-Na+. Kiterjedt és alapos farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok bizonyították, hogy a mesznának nincs intrinszik farmakodinámiás hatása és toxicitása kis mértékű. A szisztémásan adott meszna közömbös farmakológiai és toxikológiai tulajdonsága, valamint az efferens húgyutakban és hólyagban kimutatható kiváló detoxikáló hatása farmakokinetikai jellemzőinek köszönhető. A fiziológiás cisztein-cisztin rendszerhez hasonlóan, a meszna gyorsan oxidálódik fő metabolitjává, meszna-diszulfiddá (dimeszna). A meszna-diszulfid az intravaszkuláris kompartmenben marad és gyorsan kiválasztódik a vesén át. A vesében a meszna-diszulfid szabad tiol vegyületté, mesznává redukálódik, amely reagál az oxazafoszforinok urotoxikus metabolitjaival (akrolein és 4-hidroxi-ifoszfamid vagy 4-hidroxi-ciklofoszfamid), s ezzel detoxikálja azokat. A méregtelenítő folyamat első lépése a meszna kötődése a 4-hidroxi-metabolithoz, mellyel nem urotoxikus 4-szulfoetiltio metabolitot képez. A meszna az akrolein kettős kötéseihez és más urotoxikus metabolitokhoz is kötődik. Több, korlátozottan értékelhető humán xenograft és rágcsáló tumor-modell vizsgálatot végeztek meszna és ifoszfamid kombinációjával - i.v. vagy i.p. adagolást alkalmazva -(egyszeri vagy többszöri adagolásban, akár 20-szoros dózisértékek mellett), de egyikben sem tudták kimutatni, hogy a meszna befolyásolná a tumorellenes hatást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A meszna jól felszívódik a gyomor-bél traktusból (per os adva). Eloszlás A dimeszna nem jut ki az intravascularis kompartmenből és gyorsan a vesébe kerül. Fehérjekötődése mérsékelt (69-75%). Biotranszformáció A meszna auto-oxidáció révén egyszerűen és gyorsan átalakul egyetlen metabolitjává, mesna-diszulfiddá (dimeszna). A vesetubulusok epitheliumában szabad tiol-vegyületté redukálódik, amely ezután a vizeletben képes kémiai reakcióba lépni a toxikus oxazafoszforin metabolitokkal. Elimináció 2-4 g/m2 adagban az ifoszfamid terminális eliminációs ideje kb.4-8 óra. Ezért ahhoz, hogy az urotoxikus oxazafoszforinok eliminációs ideje alatt megfelelő meszna koncentráció legyen a hólyagban, a mesznából ismételt dózisokat kell adni. Iv- adagolási mód 800 mg intravénás beadása után a meszna felezési ideje a vérben 0,36 óra, a dimesznáé 1,17 óra. A beadott dózis kb. 32%-a meszna, kb. 33%-a dimeszna formájában választódik ki a vizelettel a következő 24 órában. Az adag nagy része az első 4 órában választódik ki. A meszna plazma clearance-e 1,23l/óra/ttkg. Iv. és per os adagolási mód A meszna felezési ideje intravénás és per os kombinált adagolás esetén 1,2-től 8,3 óráig terjedhet. A per os adott meszna biohasznosulása az intravénásan adottnak 45-79%-a. Étkezés nem befolyásolja a per os adott meszna biohasznosulását. A kombinált, iv és per os adagolás után a meszna kb. 18-26%-a jelenik meg a vizeletben szabad mesznaként. Linearitás/nem-linearitás Az intravénás adagolási móddal összhasonlítva, a kombinált iv. és per os adagolás megnöveli a szisztémás expozíciót (150%-ra) és az adagolást követő 24 órán át biztosítja a meszna elnyújtottabb kiválasztását a vizelettel. A meszna adagjának kb. 5%-a választódik ki a 12. és 24. óra közötti intervallumban, míg iv. adagolásnál elhanyagolható az ez idő alatt kiválasztott mennyiség. A vizeletben kiválasztott meszna aránya független a dózistól. Fehérjekötődése mérsékelt (69-75%). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A meszna farmakológiai és fiziológiai szempontból meglehetősen közömbös, nem toxikus tiol vegyület, mely nagyon gyorsan kiürül a vesén át és nem kerül be a szövetekbe. Detoxikáló hatása a húgyutakra korlátozódik, nem befolyásolja az oxazafoszforinok szisztémás mellékhatásait és tumorellenes hatását. Az állatkísérletek nem mutattak ki mutagén, karcinogén vagy embriotoxikus, illetve teratogén hatást. A 2000 mg/ttkg per os adaggal patkányokon és 1000 mg/ttkg per os adaggal nyulakon végzett (ez az embernél ajánlott iv-per os- per os adagolás esetén a teljes napi maximális adag 10-szeresének felel meg, testfelületre számítva) reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki károsodást a foetusban. A letális dózis egéren 6,1, patkányon 4,3 g/ttkg adag volt. Ez a testfelületre számított maximális humán adag 15, illetve 22-szerese. Az állatokon preterminálisan hasmenés, tremor, görcsök, diszpnoé és cianózis lépet fel. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 ml oldat zöld és kék kódgyűrűvel, kék törőponttal ellátott, I-es típusú, színtelen, átlátszó OPC üveg ampullába töltve. 15 db ampulla műanyagtálcában, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás alkalmazáshoz a készítmény hígítható 20 mg meszna/ml végső koncentrációt létrehozva, Uromitexan oldatos injekció hozzáadásával bármelyik, az alábbiakban felsorolt oldatokhoz: 5% Glükóz injekció; 5% Glükóz és 0,2% NaCl injekció; 5% Glükóz és 0.33% NaCl injekció; 5% Glükóz és 0.45% NaCl injekció; 0.92% NaCl injekció; Ringer Laktát injekció Például: egy ml Uromitexan 100 mg/ml injekció adható 4 ml oldathoz a fent felsorolt készítmények bármelyikéhez, ami 20 mg meszna/ml koncentrációt eredményez. A parenterálisan alkalmazandó gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell: látható részecskéktől és elszíneződésektől mentesnek kell lennie. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30oC-on tárolandó. A hígított oldatra vonatkozó tárolási utasítást lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. Az Uromitexan a csomagoláson feltüntetett lejárati időn túl nem használható fel. Hígítás után: A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25oC-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Baxter Hungary Kft. 1138 Budapest Népfürdő u. 22. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4554/01 (15x4 ml) Uromitexan 100 mg/ml oldatos injekció 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. december 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. április 5. OGYÉI/2463/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre terhes nőkön végzett megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. Állatkísérletek nem bizonyították a meszna embriotoxikus vagy teratogén hatását. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei nem mindig prediktívek az emberre gyakorolt hatás vonatkozásában, a meszna terhesség alatt kizárólag akkor adható, ha feltétlenül szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a meszna vagy a dimeszna kiválasztódik-e az anyatejjel. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejjel és mivel a meszna nem kívánatos mellékhatást válthat ki a csecsemőben, vagy a szoptatást, vagy a gyógyszert kell elhagyni, figyelembe véve, hogy milyen fontos a meszna kezelés az anya szempontjából. A meszna oxazafoszforinokkal történő citosztatikus kezeléssel együtt alkalmazható detoxikáló szer, így terhesség és szoptatás alatti használatát a citosztatikus kezelés feltételei határozzák meg. Az Uromitexan elrendelése előtt az orvosnak minden esetben egyedileg, gondosan mérlegelnie kell a készítmény alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket. | 
