Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Neotigason 10 mg kemény kapszula: 4-es méretű, barna sapkájú és fehér alsórészű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött 90 mg töltettömegű sárgás por, mely összetapadt részeket tartalmazhat. A kapszulatok alsó részén "10" kódjelzés található. Neotigason 25 mg kemény kapszula: 1-es méretű, barna sapkájú és sárga alsórészű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött 225 mg töltettömegű sárgás por, mely összetapadt részeket tartalmazhat. A kapszulatok alsó részén "25" kódjelzés található. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg acitretint tartalmaz kemény kapszulánként. 25 mg acitretint tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 16,4 mg glükózt tartalmaz 10 mg kemény kapszula. 41 mg glükózt tartalmaz 25 mg kemény kapszula. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Porlasztva szárított glükóz-szirup, nátrium-aszkorbát, zselatin, mikrokristályos cellulóz, fekete vas-oxid (E172), sárga vas-oxid ( E172), vörös vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171). Jelölőfesték: fekete vas-oxid (E172), shellac, propilénglikol, ammónium-hidroxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A psoriasis súlyos formái, többek között: - psoriasis vulgaris, különösen a erythroderma psoriaticum; - és a lokális, valamint generalizált pustulosus formák. A bőr azon súlyos keratinizációs zavarainak tüneti kezelése, melyek konvencionális kezelésre nem reagálnak: - congenitalis ichthyosis; - pityriasis rubra pilaris; - keratosis follicularis (Darier-kór); - keratoderma palmoplantaris; - pustulosis palmoplantaris; - lichen ruber planus (bőr és nyálkahártya). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Neotigason-t csak olyan orvos - lehetőleg bőrgyógyász - írhatja fel, akinek tapasztalatai vannak a szisztémás retinoidok alkalmazásával, és aki teljes mértékben tudatában van a Neotigason teratogén hatásának veszélyével (lásd 4.4 pont). Adagolás Az acitrecin abszorpciójában és metabolizmusának sebességében tapasztalt eltérések miatt az adagolás a klinikai képtől és a készítmény tolerálhatóságától függ, ezért egyénileg kell beállítani. Az alábbi adagolási utasítás csupán iránymutatásként szerepel. Felnőttek A kezdő dózis 25 mg (vagyis 1 db Neotigason 25 mg kemény kapszula), vagy 30 mg naponta (vagyis 3 db Neotigason 10 mg kemény kapszula) 2-4 héten át, ami kielégítő terápiás eredményeket biztosíthat. A fenntartó dózist a terápiás eredménytől és a mellékhatásoktól függően kell megállapítani. Általánosságban a további 6-8 héten át szedett, 25-50 mg napi dózissal érnek el optimális terápiás hatást. Egyes esetekben szükséges lehet a dózis emelése maximum napi 75 mg-ra (vagyis 3 db Neotigason 25 mg kemény kapszula). Ez a maximális dózis nem léphető túl. A fenntartó dózis általában 30 mg acitretin naponta további 6-8 héten át, amely megfelelő terápiás hatást biztosít psoriasisban. Psoriasis esetén a kezelést akkor kell befejezni, ha a laesiók megfelelő mértékben gyógyultak. A psoriasisos betegek tartós kezelése nem ajánlott. A relapszusokat a fentiek szerint kell kezelni. Keratinizációs zavarokban általában szükség van fenntartó kezelésre, de a lehető legkisebb dózist kell adni. Ez lehet 20 mg-nál kevesebb is, a maximális napi dózis pedig nem haladhatja meg az 50 mg-ot. Keratinizációs zavarokban 2 éves kezelésről is van tapasztalat. Gyermekek és serdülők A tartós kezelés gyermekeknél súlyos mellékhatásokat válthat ki, ezért a kezelés kockázatát és várható előnyét gondosan mérlegelni kell. Az acitretin csak akkor alkalmazható, ha minden egyéb alternatív terápia elégtelennek bizonyult. Az adagolást a testtömeg (TT) alapján kell megállapítani. Az ajánlott kezdő napi dózis 0,5 mg/ttkg. Egyes esetekben átmenetileg magasabb dózisok is (1 mg/ttkg/nap) szükségesek lehetnek. A maximális napi dózis azonban nem haladhatja meg a 35 mg-ot. Az átlagos fenntartó dózis 0,1 mg/ttkg acitretin naponta. Lényeges, hogy a fenntartó dózis a lehető legkisebb legyen. Általában a napi 0,2 mg/ttkg dózis nem léphető túl (a minden második nap történő adagolás megfontolandó). Kombinált kezelés Amikor az acitretint más terápiákkal kombinációban alkalmazzák, a beteg egyéni reakciójától függően csökkenthető az acitretin dózisát. A szokásos lokális kezeléseket rendszerint folytatni lehet, ezek nem zavarják a Neotigason-terápiát. A kiegészítő helyi kezelés alkalmazását, beleértve az egyszerű bőrápolást is, a Neotigason-kezelés alatt, a kezelőorvossal kell megbeszélni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat célszerű naponta egyszer étkezés közben, vagy tejjel bevenni. Fontos, hogy a beteg az orvos által előírt adagban szedje a gyógyszert. A kezelés időtartamát az orvos határozza meg, a betegségtől és a készítmény tolerálhatóságától függően. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb retinoidokkal szembeni túlérzékenység. A Neotigason hatóanyaga, az acitretin, rendkívül teratogén, ezért terhes nőknél nem alkalmazható. Ugyanez vonatkozik a fogamzóképes korú nőkre, kivéve azokat az eseteket, amikor a nő szigorúan betartotta a fogamzásgátlásra vonatkozó előírásokat, miszerint megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmaznia már a kezelés előtt 4 héttel, a kezelés teljes ideje alatt, illetve azt követően 3 évig (lásd 4.4 pont). A Neotigason nem adható szoptató nőknek. A Neotigason ellenjavallt súlyos májkárosodásban. A Neotigason ellenjavallt súlyos veseműködési zavarban. A Neotigason ellenjavallt krónikusan emelkedett vérlipid-értékek esetén. Mivel mind az acitretin, mind a tetraciklinek növelik az intracranialis nyomást, ezért kombinált alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Hepatitis fokozott kockázatáról számoltak be metotrexát és etretinát egyidejű adásakor. Ennek megfelelően a metotrexát és acitretin kombinációja is ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A-vitamin, vagy más retinoid egyidejű adagolása ellenjavallt az A-hipervitaminózis kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Kontaktlencsét viselő betegek nem kaphatnak acitretin-kezelést, kivéve, ha a kezelés időtartama alatt szemüveget hordanak. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Magzatkárosító hatások A Neotigason erősen teratogén, gyakran okoz súlyos és életet veszélyeztető magzati fejlődési rendellenességeket. A Neotigason szigorúan ellenjavallt: - Terhes nők esetében; - Fogamzóképes nők esetében, kivéve azokat, akik mindenben eleget tesznek a Terhességmegelőző Programban foglaltaknak. Terhességmegelőző Program Ez a gyógyszer TERATOGÉN! Az acitretin ellenjavallt fogamzóképes nők számára, kivéve azokat, akik mindenben eleget tesznek az alábbi Terhességmegelőző Programban foglaltaknak: * A psoriasis súlyos formái, többek között: psoriasis vulgaris, különösen a erythroderma psoriaticum, és a lokális, valamint generalizált pustulosus formák,valamint a bőr azon súlyos keratinizációs zavarainak tüneti kezelése, melyek konvencionális kezelésre nem reagálnak: congenitalis ichthyosis, pityriasis rubra pilaris, keratosis follicularis (Darier-kór), keratoderma palmoplantaris, pustulosis palmoplantaris,lichen ruber planus (bőr és nyálkahártya). (lásd 4.1 pont "Terápiás javallatok"). * A terhesség lehetőségét minden nőbetegnél meg kell vizsgálni. * A beteg megérti a teratogenitás veszélyeit. * A beteg megérti, hogy szigorú, havonta végzett ellenőrzésre van szükség. * A beteg megérti és elfogadja, hogy folyamatos, hatékony fogamzásgátlásra van szükség a kezelés megkezdése előtt 1 hónappal, végig a kezelés során és a kezelés befejezése után 3 évig. Legalább egy nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszer (azaz felhasználótól független forma), vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. * Az egyéni körülményeket minden esetben figyelembe kell venni a fogamzásgátló módszer kiválasztásánál, és ezt a beteggel is meg kell beszélni annak biztosítása érdekében, hogy a választott módszert a beteg is teljességgel elfogadja és együttműködően alkalmazza. * A betegnek akkor is követnie kell a hatásos fogamzásgátlásra vonatkozó összes előírást, ha amenorrheás. * A beteg ismeri és megérti a terhesség lehetséges következményeit és annak fontosságát, hogy abban az esetben, ha fennáll a terhesség kockázata, vagy lehet, hogy terhes, akkor mielőbb orvoshoz fordul. * A beteg megérti és elfogadja, hogy terhességi tesztet szükséges végeztetnie a kezelés megkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés alatt, ideális esetben havonta, továbbá a kezelés befejezését követő 3 éves periódus alatt időszakosan, 1-3 havonta. * A beteg kijelenti, hogy megértette a veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket, amelyek az acitretin alkalmazásával járnak. Ezek a feltételek azokra a nőkre is vonatkoznak, akik nem élnek nemi életet, kivéve, ha a kezelést elrendelő orvos úgy ítéli meg, hogy meggyőző érvek támasztják alá, hogy nem áll fenn a teherbe esés veszélye. A kezelést elrendelő orvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy: * a beteg betartja a fenti, terhesség megelőzését szolgáló feltételeket, és a beteg valóban megértette azokat. * a beteg elfogadta a fenti feltételeket. * a beteg megérti, hogy folyamatos és megfelelő fogamzásgátlásra van szüksége, vagy egy nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független formát), vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hónapon keresztül, végig a kezelés során, valamint a kezelés befejezése után még legalább 3 évig. * a beteg terhességi tesztje negatív volt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 3 éves periódus alatt időszakosan, 1-3 havonta. A terhességi tesztek elvégzésének dátumát és eredményét dokumentálni kell. Amennyiben az acitretinnel kezelt nőbetegnél terhesség következik be, a kezelést le kell állítani, és a beteget teratológiára specializálódott, vagy abban jártas szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás és tanácsadás céljából. Amennyiben a terhesség a kezelés befejezését követően következik be, továbbra is fennáll a komoly és súlyos magzati fejlődési rendellenesség kialakulásának kockázata. A veszély fennmarad addig, amíg a gyógyszer teljesen ki nem ürül a szervezetből, ami megközelítőleg 3 évvel a kezelés befejezése után következik be. A készítményt felíró orvosnak mind a nő-, mind a férfibetegek esetében részletesen és érthetően el kell magyaráznia a teratogenitás veszélyét, valamint a szigorúan betartandó fogamzásgátlás szükségességét. Fogamzásgátlás A nőbetegeket részletes információval kell ellátni a terhesség megelőzésével kapcsolatosan, és ha nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást, javasolt őket fogamzásgátlási tanácsadásra küldeni. Amennyiben a felíró orvos nincs abban a helyzetben, hogy a beteget ilyen információkkal lássa el, a beteget megfelelő szakorvoshoz kell irányítania. Minimális követelmény, hogy a fogamzóképes nőbeteg legalább egy nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független formát), vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert alkalmazzon. A fogamzásgátlást a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hónapon keresztül, majd a kezelés során mindvégig alkalmazni kell, valamint az acitratin-kezelés befejezése után még legalább 3 évig folytatni kell akkor is, ha a beteg amenorrheás. Az egyéni körülményeket minden esetben figyelembe kell venni a fogamzásgátló módszer kiválasztásánál, és ezt a beteggel is meg kell beszélni annak biztosítása érdekében, hogy a választott módszert a beteg is teljességgel elfogadja és együttműködően alkalmazza. Terhességi teszt A helyi gyakorlatnak megfelelően terhességi tesztet javasolt végezni orvosi ellenőrzés mellett, melynek érzékenysége legalább 25 mNE/ml, az alábbiak szerint: A kezelés megkezdése előtt Legalább 1 hónappal a fogamzásgátlás megkezdése után és röviddel (lehetőleg néhány nappal) az első felírást megelőzően a betegnél orvosi ellenőrzés mellett terhességi tesztet kell végezni. A tesztnek igazolnia kell, hogy a az acitretin-kezelés megkezdésekor a beteg nem terhes. A kezelés alatt Ideális esetben rendszeresen, havonta kell ellenőrzésre jelentkezni. Az orvosi ellenőrzés mellett havonta végzett terhességi tesztek szükségességét a helyi gyakorlat szerint kell meghatározni, figyelembe véve a beteg szexuális aktivitását, az éppen aktuális menstruációs állapotát (abnormális menses, kimaradt menstruációk vagy amenorrhea) és a fogamzásgátló módszert. Amennyiben indokolt, a követéshez a terhességi tesztet a gyógyszerrendelés napján vagy az azt megelőző 3 nap valamelyikén kell elvégezni. A kezelés befejezése után A nőbetegeknél a kezelés befejezését követő 3 éves periódus alatt időszakosan, 1-3 havonta terhességi tesztet kell végezni. Gyógyszerfelírási és gyógyszerkiadási korlátozások Fogamzóképes nők számára ideális esetben legfeljebb 30 napra elegendő Neotigason írható fel, biztosítva ezzel a rendszeres követést, beleértve a terhességi tesztek elvégzését és ellenőrzését. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzése, a Neotigason felírása és kiadása egy napon történik. Ezzel a havi követéssel biztosítható a terhességi teszt rendszeres elvégzése és a beteg ellenőrzése, valamint az is, hogy a betegnél nem áll fenn terhesség, mielőtt megkapná a következő ciklusra szóló gyógyszerét. Férfi betegek A rendelkezésre álló adatok szerint a Neotigasonnal kezelt férfiak spermájából eredő anyai expozíciós szint nem olyan mértékű, hogy összefüggésbe lehetne hozni a Neotigason teratogén hatásával. A férfi betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gyógyszerüket nem adhatják át másnak, különösen nem nőknek. További figyelmeztetések A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy soha ne adják oda ezt a gyógyszert másnak, és a kezelés befejezése után a fel nem használt kapszulákat vigyék vissza a gyógyszerésznek. A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és az acitretin-kezelés befejezése után 3 évig, mert ez potenciális veszélyt jelent a magzat számára egy terhes anya transzfundálása esetén. Tájékoztató anyag A forgalombahozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot bocsát rendelkezésre a gyógyszert felíró orvosok, a gyógyszerészek és a betegek számára a magzati acitretin-expozíció elkerülése céljából. Ez a tájékoztató anyag figyelmeztet az acitretin teratogenitására, tanácsot ad a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra vonatkozóan és útmutatást nyújt a terhességi tesztek elvégzésének szükségességéhez. A Terhességmegelőző Programban ismertetett teratogén veszélyről és a szigorú terhességmegelőző módszerekről az orvosnak részletes tájékoztatást kell adnia mind a férfi, mind a nőbetegek számára. Klinikai bizonyítékok által igazolt, hogy acitretin és alkohol egyidejű bevitelekor etretinát képződik. Az etretinát nagymértékben teratogén hatású, és hosszabb a felezési ideje (kb. 120 nap), mint az acitretiné. A fogamzóképes korú nők ezért nem fogyaszthatnak alkoholt (ételekben, italokban vagy gyógyszerekben előforduló formában) az acitretin-kezelés alatt, illetve az acitretin-terápia leállítását követően további 2 hónapig (lásd 4.4, 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Acitretin-kezelés során zavart szenvedhet az éjszakai látás, ezért a beteget figyelmeztetni kell, hogy legyen nagyon óvatos, ha éjszaka autót vezet, vagy gépen dolgozik. A látásproblémákat gondos figyelemmel kell kísérni. (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Akut túladagolás esetén az acitretin adását azonnal abba kell hagyni. További speciális tennivaló nincs, mert a készítmény akut toxicitása kicsi. Acitretin túladagoláskor a 4.8 pont alatt leírt mellékhatásokra, többnyire az A-hipervitaminózis tüneteire, vagyis fejfájásra, szédülésre, hányingerre, hányásra, aluszékonyságra, ingerlékenységre és viszketésre lehet számítani kifejezettebb formában. A mellékhatások általában reverzíbilisek, és a dózis csökkentésére, vagy az adagolás megszüntetésére eltűnnek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A hepatitis veszélye nő metotrexát és etretinát együttadásakor, ezért acitretin és metotrexát egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tetraciklinek is emelik az intracranialis nyomást, ezért acitretinnel kombinálva kölcsönösen fokozzák ezt a mellékhatást (lásd 4.3 pont). Együttadása A-vitaminnal, vagy egyéb retinoidokkal (pl. tretinoin, vagy izotretinoin) ellenjavallt, hatásmechanizmusuk hasonlósága miatt (lásd 4.3 pont). Ilyenkor A-vitamin túladagoláshoz (A-hipervitaminózishoz) hasonló tünetek fejlődhetnek ki. A csak kisdózisú progesztogént tartalmazó fogamzásgátlók hatékonysága acitretinnel együtt adva csökkenhet (lásd 4.6 pont), ezért ilyen készítmények (minipillek) nem alkalmazhatók fogamzásgátlás céljára az acitretin-kezelésben részesülő betegeknél. Kölcsönhatásokat kombinált ösztrogén/progesztogén orális fogamzásgátlókkal mindeddig nem figyeltek meg. Acitretin és alkohol egyidejű alkalmazásakor nagymértékben teratogén hatású etretinát képződött. A fogamzóképes korú nőknek ezért tilos alkoholt fogyasztaniuk (ételekben, italokban vagy gyógyszerekben előforduló formában) az acitretin-kezelés alatt, illetve az acitretin-terápia befejezését követően további 2 hónapig (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ennek az anyagcsere-folyamatnak a mechanizmusa még nem ismert, így nem tisztázott, hogy vannak-e jelen egyéb, kölcsönhatásba lépő ágensek. Azt sem lehet azonban kizárni, hogy akkor is képződhet etretinát, ha a beteg nem fogyaszt alkoholt. E lehetőség miatt a fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, és még 3 évig az acitretin-kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha az acitretint fenitoinnal együtt adják, gondolni kell arra, hogy az acitretin részben kiszoríthatja a fenitoint a fehérjekötéséből, aminek a klinikai jelentősége még nem ismert. További kölcsönhatásokat az acitretin és egyéb gyógyszerek (pl. digoxin, cimetidin) között mindeddig nem figyeltek meg. Az acitretin kumarin típusú antikoagulánsok fehérjekötődésére gyakorolt hatását vizsgáló vizsgálatok nem mutattak ki ilyen kölcsönhatást. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az acitretin-kezelést kapó betegek többségénél előfordulnak mellékhatások. A várható mellékhatások erőssége betegenként változó és nagymértékben dózisfüggő. A mellékhatások általában enyhülnek vagy megszűnnek a dózis csökkentése, vagy a kezelés abbahagyása után. A psoriasis tünetei átmenetileg rosszabbodhatnak a kezelési periódus elején. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az A-hipervitaminózis tünetei voltak, pl. az ajkak kiszáradása, amit dexpanthenol tartalmú kenőccsel lehet enyhíteni. Egyéb, az acitretinnel végzett kezelés során észlelt mellékhatások, amelyeket klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő eseményként figyeltek meg, az alábbiakban szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori ((?1/100 - <1/10) Nem gyakori ((?1/1000 - <1/100) Ritka ((?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert gyakoriságú Vulvo-vaginitis, Candida albicans fertőzés miatt Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú I-es típusú túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Fejfájás Szédülés Perifériás neuropathia Benignus intracranialis hypertensio (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Nem gyakori Nagyon ritka A nyálkahártyák kiszáradása, gyulladása (pl. conjunctivitis, xerophthalmia), ami kontaktlencse intoleranciához vezethet. A Neotigason-nal kezelt beteg ezért nem viselhet kontaktlencsét, helyette szemüveget kell hordania. Homályos látás Éjszakai vakság (lásd 4.4 pont), keratitis ulcerosa A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert gyakoriságú Halláskárosodás, tinnitus Érbetegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Bőrpír, kapilláris szivárgás szindróma/retinsav szindróma. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nem ismert A nyálkahártyák kiszáradása és gyulladása (pl. epistaxis és rhinitis) Dysphonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakoriság nem ismert Szájszárazság, szomjúság Stomatitis, gastrointestinalis betegségek (pl. hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás) Gingivitis Dysgeusia, rectalis haemorrhagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Nagyon ritka Hepatitis Sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert gyakoriságú Cheilitis, pruritus, alopecia, bőr exfoliatio (a teljes testfelszínen, de főként a tenyéren és talpon) Bőr repedezettség, nyirkos bőr, dermatitis, kóros hajtextura, hajhullás, törékeny körmök, paronychia, erythema Rhagadok, hólyagos dermatitis, fényérzékenységi reakció, a bőr és haj pigmentációjának megváltozása, a haj növekedési sebességének változása Pyogen granuloma, madarosis, angiooedema, urticaria, a bőr elvékonyodása, exfoliativ dermatitis Kifejezetten dózisfüggő volt - a bőr és nyálkahártya szárazság jelentkezése, különösen az ajkakon és az orrban; - a bőr és nyálkahártya sérülékenységének fokozódása; - a hajhullás. Míg a bőrt és a nyálkahártyákat érintő mellékhatások elég gyorsan megjelennek (néhány napon belül) a kezelés megkezdése után, a hajhullás csak néhány hét múlva jelentkezik. Ez is teljesen megszűnik a dózis csökkentése, vagy a kezelés abbahagyása után, bár a hajciklus epizódszerű természete miatt az új haj növekedése csak néhány hónap múlva indul meg. Ritka esetekben a bőr fényérzékenysége nőhet, így már rövid időtartamú napozás után is leéghet a beteg. Ilyen esetekben megfelelő napfény elleni védelemről kell gondoskodni. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Nagyon ritka Arthralgia, myalgia Csontfájdalom, exostosis (a fenntartó kezelés a gerinc meglévő hyperostosisának súlyosbodását idézheti elő, új hyperostoticus léziók megjelenésével és csontrendszeren kívüli calcificatioval, ahogyan ezt megfigyelték a tartós, szisztémás retinoid kezelések során) (lásd 4.4 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati értékek (a transzaminázok (SGPT, SGOT) és alkalikus foszfatázok átmeneti, rendszerint reverzíbilis emelkedései) (lásd 4.4 pont) Kóros lipidértékek (nagydózisú acitretinnel végzett kezelések során a szérum trigliceridek és a szérum koleszterin szintjének reverzíbilis emelkedése következett be, főként a magas kockázatú betegeknél és tartós terápia során (lásd 4.4 pont). Az atherogenesis ezzel kapcsolatos kockázatának megjelenését nem lehet kizárni ezekben az állapotokban.) További laboratóriumi érték változások a klinikai vizsgálatokban: - emelkedett kreatin foszfokináz, gamma-GT, konjugált bilirubin, laktát-dehidrogenáz és húgysav értékek; - csökkent HDL koleszterinszint. Esetenként emelkedett kreatinin, BUN és összbilirubin értékek fordultak elő. A nagyon ritkán előforduló intracranialis nyomásemelkedést (pseudotumor cerebri) súlyos fejfájás, kábult állapot, émelygés, hányás, szédülés, vagy látászavar kísérheti, ezek a tünetek azonban a kezelés abbahagyásakor megszűnnek. Ha ezek a tünetek megjelennek, azonnal a kezelőorvoshoz kell fordulni. A hatóanyagok közeli rokonsága miatt az etretinát által kiváltott tünetek elméletileg az acitretin alkalmazásakor is megjelenhetnek: anaemia, leukopenia, thrombopenia, diabetes mellitus, vagy a már meglévő diabetes súlyosbodása, gynaecomastia, vasculitis, kontaktlencse intolerancia, a cornea sérülések iránti érzékenységének fokozódása miatt, (lásd 4.3 pont), corneahomály, csökkent látásélesség, szemkáprázás iránti fokozott érzékenység, átmeneti hallászavar, amit valószínűleg az Eustach-kürt csökkent ventillációja okoz. Elszórt esetekben bélvérzések és gastrointestinalis fekélyek fordulhatnak elő. A nyálkahártya szárazság megjelenhet nem-specifikus urethritis, vagy vulvitis formájában is. Furunkulusok és granulómák jelenhetnek meg a bőrön, valamint exanthema, eczema, urticaria, purpura és onycholysis. Izolált esetekben epidermális necrolysis (Lyell-szindróma) is előfordult. Egy esetben, sok éves etretinát kezelés után spinális hyperostosis és az intervertebralis porckorongok kalcifikációja fordult elő, ami a gerincvelő kompressziójához vezetett. Gyermekek és serdülők Alkalmanként beszámoltak arról, hogy gyermekek tartós etretinát kezelése során változások következhetnek be a csontokban (hyperostosisok, a csont elvékonyodása, osteoporosis, az epiphysisek korai záródása), és a lágy szövetek kalcifikációját (csonton kívüli kalcifikáció), amely hatások megjelenése az acitrecin esetében is várható. Ezért tartós kezelés esetén a gerincoszlopot és a csöves csontokat, beleértve a bokát és a csuklót is, rendszeresen röntgen ellenőrzésnek kell alávetni. Gyermekeknél a növekedési paramétereket és a csontnövekedést figyelemmel kell kísérni (lásd 4.3 pont). Minden olyan tünetet, mely csontot érintő változásra utal (csökkent mobilitás, csontfájdalom), gondosan elemezni kell. Diabetesben szenvedő betegek A retinoidok vagy javítják, vagy rontják a glükóz toleranciát (lásd 4.4 pont). A tünetek átmeneti rosszabbodása fordulhat elő a kezelési periódus elején. Biztonsági okokból az acitretinnel kezelt beteg nem adhat vért a kezelés folyamán és még két évig a kezelés befejezése után. Jelenleg nem lehet megmondani, hogy milyen hatása lenne egy élethosszig tartó kezelésnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású psoriasis elleni szerek; ATC kód: D05B B02 Az acitretin egy szintetikus, aromás retinolsav analóg. Az acitretin tolerabilitását értékelő preklinikai vizsgálatokban nem találtak releváns mutagén, vagy karcinogén hatásokat, sem májtoxicitásra utaló bizonyítékokat. Az acitretin állatokban nagymértékben teratogén hatásúnak bizonyult. A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy psoriasisban és keratinizációs betegségekben az acitretin az epidermalis sejt proliferáció, differenciálódás és cornificatio normalizálódását eredményezte úgy, hogy emellett a mellékhatások általában tolerálhatók maradtak. Az acitretin hatása tüneti, a hatásmechanizmus még javarészt ismeretlen. Azáltal, hogy célzott hatást fejt ki a keratinizálódó epitheliumra, a következő hatások révén normalizálja a keratinizációs folyamatot: - gyors keratinolitikus hatás (néhány nap után; - az epidermális keratinocyták növekedését és differenciálódását kontrolláló faktorok modulációja; - a coriumban zajló immunválasz modulációja. Ismert, hogy a fent említett hatások eredményeként gátlódik a keratin prekurzorok szintézise, ennek következtében a meglévő hyperkeratosisok leválnak, és lassul, vagy gátlódik a hyperkeratosis kialakulása. A glikoprotein és glikolipid szintézis stimulációja normalizálja a keratin metabolizmust, és lehetővé teszi normális epidermalis sejtek kialakulását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A kapszula bevétele után a csúcs plazmakoncentráció átlagosan 1-4 óra alatt alakul ki. Egy 50 mg per os adag bevétele után az egyensúlyi koncentráció kb. 22 ng/ml. Ez kb. 7 nap alatt érhető el napi adagolás mellett. A per os adagolt acitretin biohasznosulása akkor a legjobb, ha a gyógyszert étellel, lehetőleg tejjel veszik be. Az egyszeri adag biohasznosulása kb. 60%, de ez a különböző betegeknél jelentősen eltérhet (36-95%). Eloszlás Az acitretin erősen lipofil és jól penetrál a szövetekbe. Fehérjekötődése nagyobb, mint 99,9%. Állatkísérleteknél átjutott a placenta barrieren, olyan mennyiségben, mely már magzati torzfejlődést okozott. Lipofil természetéből adódóan feltételezhető, hogy mérhető mennyiségben jut be az anyatejbe is. Biotranszformáció Az acitretin vagy izomerizáció útján 13-cisz izomerré (cisz-acitretin) vagy glükuronidizáció révén az oldallánc lehasadásával metabolizálódik. A megtartott oldalláncú metabolit kiválasztódik az epébe. A megrövidült oldalláncú metabolitok a vizelettel ürülnek. Elimináció 21-70 éves betegek bevonásával, és ismételt dózisokkal végzett vizsgálatok szerint az acitretin eliminációs felezési ideje kb. 50 óra, a fő metabolité, a cisz-acitretiné, - mely szintén teratogén - 60 óra. A leghosszabb mért eliminációs felezési időket (acitretin 96 óra, cisz-acitretin 123 óra) és lineáris kinetikát feltételezve várható, hogy a gyógyszer 99%-a 36 napon belül eliminálódik a tartós kezelés abbahagyása után. Ezen kívül az acitretin és cisz-acitretin plazmakoncentrációi a vizsgálati módszer érzékenysége alatti szintre (<6 ng/ml) süllyedtek a kezelés leállítását követő 36 napon belül. Csaknem kizárólag metabolitok formájában ürül, és majdnem egyenlő mértékben a veséken és az epén keresztül. Megjegyzés Klinikai bizonyítékok azt igazolták, hogy etretinát képződhet, ha az acitretin bevétele alkoholfogyasztással egyidejűleg történik. Az etretinát nagymértékben teratogén, továbbá eliminációs felezési ideje (megközelítőleg 120 nap) hosszabb, mint az acitretiné (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont). Ezért megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni az acitretin kezelés leállítását követően még 3 évig. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Az egyszeri per os adagokat a patkányok és az egerek nagyon jól tolerálták. Mindkét állatfajon az LD50 több mint 8 g/ttkg volt. Szubakut toxicitás Kutyákat 6 hétig kezelve 10-100 mg/ttkg/nap dózissal, az adagokat hetente emelve, a tolerancia jó volt. A 13-cisz metabolit 100 mg/ttkg/nap dózisig emelkedő adagjait adva 3 héten keresztül, a koleszterin, a HDL és az LDL enyhe és közepes mértékű emelkedését észlelték. Patkánynál, 5 mg/ttkg/nap acitretint adva 4 hétig, semmilyen mellékhatás nem jelentkezett. 10 vagy 20 mg/ttkg/nap dózisok A-hipervitaminózis tüneteit váltották ki, az alkalikus foszfatáz és a plazma trigliceridek emelkedtek, a csontok kortikális része elvékonyodott és csonttörések fordultak elő. A 40 és 80 mg/ttkg/nap dózisokat az állatok rosszul tolerálták, minden állat súlyos A-hipervitaminózis tüneteket mutatott, ezek azonban reverzíbilisek voltak a kezelés abbahagyása után. Krónikus toxicitás Patkányokat kezeltek per os 0,5, vagy 1 mg/ttkg/nap dózissal 26 hétig, bármilyen toxikus hatás észlelése nélkül. 3 mg/ttkg/nap dózisok hatására csökkent a testtömeg, emelkedett a koleszterin-, triglicerid-, alkalikus foszfatáz-, HDL- és LDL-szint, és csontosodási zavar iránti hajlam lépett fel. A kutyák általában nagyon jól tolerálták az 52 hétig adott 5 mg/ttkg és 15 mg/ttkg napi dózisokat. Szövettanilag az epidermis és faggyúmirigyek enyhe hyperplasiáját figyelték meg. Napi 30 mg/ttkg és 50 mg/ttkg dózisok ugyancsak epidermis, faggyúmirigy és verejtékmirigy hyperplasiát okoztak, különösen a külső hallójáratban, valamint leukocytosist és az általános állapot változását idézték elő. A legmagasabb dózisok gátolták a spermiogenesist. Ezek a mellékhatások kifejezettebbek voltak a hímeknél, mint a nőstényeknél. A kezelés abbahagyása után a tünetek reverzíbilisek voltak. Mutagenitás és karcinogenitás Az in vitro és in vivo mutagenitás tesztek azt mutatták, hogy sem az acitretin, sem a 13-cisz metabolit nem okoz kromoszóma eltéréseket. A karcinogenitás semmi jelét nem észlelték patkányon, maximum 3 mg/ttkg/nap dózist adva 2 évig. Éppen ellenkezőleg: a multiplex tumorok és emlőtumorok incidenciája nőstényeknél a legmagasabb dózisszinten kisebb volt, mint a kontroll csoportban. Embriotoxicitás és teratogenitás Nem figyeltek meg hatást az embrióra és a foetusra olyan patkányokon, amelyeket 7,5 mg/ttkg acitretinnel kezeltek a 7.-től a 16. gesztációs hétig. Limitált teratogén hatást észleltek a csontrendszeren napi 15 mg/ttkg adag mellett, míg a 30 mg/ttkg dózisnak már kifejezett teratogén hatása volt, ami szájpadlás hasadékban, a felkarcsont, singcsont és orsócsont torzfejlődésében nyilvánult meg. Egéren a teratogén hatás 3 és 10 mg/ttkg acitretin adása után jelentkezett, ez a csontrendszert (koponya, kemény szájpadlás, csöves csontok), és a különböző szerveket (agy, vese, szem) érintette. Nyulaknak naponta 0,6 mg/ttkg adagot adva enyhén nőtt az agy torzfejlődésének és a hasadt szájpadlásnak az előfordulása. 2 mg/ttkg/nap embriotoxikus hatású volt. A perinatalis mortalitás több mint 80%-ra nőtt és a fogíny, valaminta végtagok torzfejlődésével és csontosodási zavarral járt együtt. Cytogenetikai vizsgálatok Az acitretin terápiás dózisaival emberen végzett eddigi vizsgálatok nem igazolták a spermiogenesis zavarát. Egyéb információk Jelenlegi ismereteink szerint, az acitretin terápiás dózisainak nincs mutagén hatásuk és nem befolyásolják hátrányosan a spermiumok számát, illetve motilitását vagy morfológiáját, továbbá nem befolyásolják az acitrecint szedő férfiak utódainak fertilitását vagy fejlődését. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db 10 mg-os kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 30 db 25 mg-os kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 IS- 220 Hafnarfjordur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4469/01 (10 mg) OGYI-T-4469/02 (25 mg) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. április 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 23. 16 10 NNGYK/GYSZ/5477/2024 NNGYK/GYSZ/5479/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az acitretin nagymértékben teratogén. Alkalmazása ABSZOLÚT ellenjavallt azoknál a nőknél, akik a kezelés alatt vagy annak leállítását követően 3 éven belül teherbe eshetnek, illetve terhességet terveznek (lásd 4.3 pont). Annak kockázata, hogy az újszülött fejlődési rendellenességekkel jön világra különösen magas, ha az acitretint a beteg a terhesség előtt vagy alatt szedte, függetlenül attól, hogy milyen hosszú ideig, milyen adagokat kapott. Amennyiben minden elővigyázatossági intézkedés ellenére bekövetkezik a terhesség, igen nagy a kockázata annak, hogy a magzatnál súlyos fejlődési rendellenességek jelentkeznek (pl. craniofacialis defektusok, cardialis és vascularis vagy központi idegrendszeri [CNS] malformációk, csontrendszeri, illetve a csecsemőmirigyet [thymus] érintő defektusok) továbbá a spontán abortuszok száma is fokozódik. Ez a kockázat főként az acitretin-kezelés alatt, valamint 2 hónappal a terápiát követően áll fent. Az acitretin-kezelés befejezését követő, legfeljebb 3 év után a kockázat csökken, (főként azoknál a nőknél, akik nem fogyasztottak alkoholt), de még az ő esetükben sem zárható ki teljes mértékben az etretinát képződésének lehetősége. A primer fogamzásgátló módszer egy kombinált hormonális készítmény vagy méhen belüli fogamzásgátló eszköz lehet, ezen felül javasolt még óvszer vagy hüvelyi diaphragma használata is. A kisdózisú, csak progesztogén tartalmú fogamzásgátlók (minipillek) nem alkalmazhatók a fogamzásgátló hatékonyságot befolyásoló lehetséges interferencia miatt. Az acitretinnel kezelt férfiak esetében, a sperma és spermafolyadék által előidézett anyai expozícióra vonatkozó, rendelkezésre álló adatok alapján a teratogén hatások kockázata minimális, ha van egyáltalán. Szoptatás Az acitretin nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). | 
