Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívbetegségekben alkalmazott egyéb értágítók, ATC kód: C01D X12

A molszidomin májban képződő aktív metabolitjából (SIN-1) felszabaduló nitrogén-monoxid (NO) a fiziológiás EDRF-hez (endothelium-derived relaxing factor) hasonló hatást fejt ki, így csökkenti az erek simaizom-tónusát, valamint gátolja a thrombocyta funkciót.
A molszidomin NO-donorként ellensúlyozza a kóros NO-hiányt a sclerosisos coronaria erekben, tágítja az epicardialis coronariákat, és ezáltal növeli a myocardium oxigénellátását.
Ezenkívül a vénás kapacitáserek NO közvetített tágulata jelentősen csökkenti a szív előterhelését (preload), a szív munkáját és a myocardium oxigénszükségletét.
Szívelégtelenségben csökkenti a kamra tágulatát és javítja a szívmunka hatásfokát.
A thrombocytákban a SIN-1-ből felszabaduló NO reverzibilisen gátolja az adhéziót, szekréciót és aggregációt.
A spontán, nem enzimatikus úton történő NO képződés miatt nem alakul ki tolerancia a molszidominnal szemben.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A molszidominból, mint anyavegyületből szabadul fel a hatásért felelős anyag, a nitrogén-monoxid (NO). A farmakokinetikát gyors felszívódás és hidrolízis jellemzi, aminek eredményeként gyorsan kialakul az anyavegyület és a SIN-1 aktív metabolit maximális szisztémás koncentrációja.

Eloszlás
A maximális plazmakoncentráció kialakulásához szükséges idő (tmax) 1-2 óra a tabletta, és 1-3 óra a retard tabletta esetén. A molszidomin csaknem teljes mértékben felszívódik (> 90%).

Biotranszformáció
A fist-pass-effektus miatt, amelynek következtében kialakul a SIN-1 aktív metabolit, majd végül a NO végtermék, csak a molszidomin per os adagjának 44-59%-a kerül a véráramba. A SIN-1 felezési ideje (t1/2) 1-2 óra a tabletta, és 2-3 óra a retard tabletta esetén. A beadott adag metabolizálódott részének több, mint 90%-a a vesén keresztül ürül ki, bár a molszidomin nem ürül ki változatlan formában. Az anyavegyület fehérjekötődése nagyon alacsony (3-11%), a megoszlási térfogat (Vd) pedig statisztikailag a testtömegnek felel meg.

Linearitás/nem linearitás
Az egyszeri adaggal (1, 2 és 4 mg-mal) végzett vizsgálatok lineáris farmakokinetikát mutattak, az egészséges önkénteseknek 7 napig adott napi 3-szori 2 mg, ill. a koronáriás szívbetegségben szenvedőknek 4 hétig adott napi 4-szeri 4 mg ismételt adagok alkalmazása pedig nem mutatott akkumulációt.
Egy fiatalok és idősek bevonásával végzett vizsgálat azt mutatta ki, hogy májban végbemenő first-pass-effektus csökken az életkor növekedésével, a felezési idő pedig meghosszabbodik, aminek a következtében nagyobb lesz a molszidominra és a SIN-1-re vonatkoztatott koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). Májbetegségben és kezeletlen szívelégtelenségben szenvedő betegekben hasonló változásokat figyeltek meg, míg ez a hatás sokkal kevésbé jelentkezett koronáriás szívbetegség esetén. Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a clearance is csökkent. Károsodott vesefunkció esetén azonban nem változott jelentősen a farmakokinetika. Általánosságban, a széles terápiás range és az eddig nyert klinikai tapasztalatok alapján, nem szükséges az adagolás módosítása. Bizonyos betegek esetében, pl. máj- vagy vesebetegek esetében, kezeletlen szívelégtelenségben szenvedők esetében, vagy egyéb, az érrendszerre ható szerek egyidejű alkalmazása esetén, alacsonyabb kezdő adag alkalmazása ajánlatos.
A molszidomin farmakokinetikája megerősíti az angina pectoris kezelésére vonatkozó adagolási ajánlásokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás
A klinikai kép általában az alábbi tüneteket mutatja, a túladagolás vagy a mérgezés mértékétől függően: vérnyomásesés, bradycardia, gyengeség, szédülés, álmosság, collapsus és shock.

Krónikus toxicitás
A patkányokban, a krónikus toxicitás meghatározására végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg toxikus hatásokat 40 mg/ttkg-ig terjedő adagok, 6 hónapig történő adagolását követően. 120 mg/ttkg-ot meghaladó adagok esetén homályos látás alakult ki. A 12 hónapig kutyáknak adott 10 mg/ttkg ill. 12 hónapig majmoknak adott 16 mg/ttkg molszidomin adagok nem okoztak specifikus szervkárosodásokat.

Mutagén és karcinogén hatás
A molszidomint számos in vitro és in vivo mutagenitási tesztben vizsgálták. Ezek a nagyon részletes vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást.

A molszidomint egerekben és patkányokban vizsgálták hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokban és a kontrollcsoporthoz képest nem volt magasabb a tumorok előfordulása a molszidomin csoportban. A molszidomin csak a patkányokban okozott tumort az orr ethmoidalis részén, közel teljes élettartamon át, toxikus (napi 16-22 mg/kg) dózisban alkalmazott adagok mellett. A molszidomin hosszú klinikai alkalmazási tapasztalata azt mutatja, hogy a tumorkeltő hatás valószínűleg fajspecifikus a patkányra, és nem jelent kockázatot az emberre.

Reprodukciós toxicitás
A patkányokban végzett vizsgálatok nem mutatták ki a termékenység károsodását, 12 mg/ttkg-ig terjedő adagok esetén. A legmagasabb vizsgált adagok, azaz sorrendben 150 mg/ttkg ill. 200 mg/ttkg esetén sem találtak embriotoxicitásra utaló jelet egerekben és patkányokban. Nyulakban izolált esetekben megfigyelték a mellső láb csontjainak deformitását, az anyára nézve toxikus (15 mg/ttkg) adagok esetén.
Humán terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.