Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód:C10A A05

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (ami a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora is) történő átalakulás sebességmeghatározó enzimének, a HMG-CoA-reduktáznak a szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a VLDL-be, és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből keletkezik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorokon keresztül bomlik le.
Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoproteinszintet, és emeli a májban lévő sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.
Az atorvasztatin csökkenti az LDL-produkciót és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek e csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.
Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein-B- (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és a kevert hyperlipidaemiában - beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is - szenvedő betegekre.
Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szintek csökkenése bizonyítottan a cardiovascularis események számának és halálozásának csökkenését eredményezik.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, 8 héten át tartó, nyílt megjelölésű, egy opcionális, változó hosszúságú fázissal kiterjesztett méltányossági vizsgálatban 335 beteget soroltak be, akik közül 89-nél azonosítottak homozygota familiaris hypercholesterinaemia-t. Ezen 89 beteg esetén az LDL-C-szint átlag százalékos csökkenése mintegy 20% volt. A betegek napi 80 mg atorvasztatint kaptak.

Atherosclerosis
A Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), azaz "Az atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel" vizsgálatban angiographia alatt intravascularis ultrahangvizsgálattal (IVUS) mérték a 80 mg atorvasztatinnal végzett intenzív és a 40 mg pravasztatinnal végzett standard lipidcsökkentő kezelés koszorúerek atherosclerosisára kifejtett hatását coronaria-betegségben szenvedő betegekben. Ebben a randomizált, kettős-vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban annak kezdetén, illetve a vizsgálat 18. hónapjában 502 betegben végezték el az intravascularis ultrahangvizsgálatot. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.
Az atorvasztatincsoportban az atheroma teljes térfogatában (az elsődleges vizsgált paraméter) a kiinduló értékhez képest -0,4% medián változást mértek (p = 0,98), míg a pravasztatincsoportban (n = 249) a medián változás +2,7% volt (p = 0,001). A pravasztatin és az atorvasztatin-kezelések hatása között mért különbség statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentő terápia cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria-halálozás) kifejtett hatását ebben a vizsgálatban nem értékelték.
Az atorvasztatincsoportban az LDL-koleszterin-szint a kiindulási 3,98 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ą 0,8 (78,9 mg/dl ą 30) értékre csökkent, ugyanakkor a pravasztatincsoportban az LDL-koleszterin-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ą 0,7 (110 mg/dl ą 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos összkoleszterinszintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos trigliceridszintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-koleszterin-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = nem szignifikáns). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív proteinszint (CRP) átlagosan 36,4%-kal csökkent, a pravasztatincsoportban észlelt 5,2%-os csökkenéshez képest (p < 0,0001).
A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.
A két kezelési csoport biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatai hasonlóak voltak.

Az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra gyakorolt hatását ezen tanulmány során nem vizsgálták. Ezért ezen képalkotó vizsgálatok eredményeinek klinikai jelentősége nem ismert a cardiovascularis események primer és szekunder prevenciójának tekintetében.

Akut coronaria szindróma
A MIRACL-vizsgálatban a 80 mg atorvasztatint értékelték 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548), akut coronaria szindrómás betegben (non-Q myocardialis infarctus vagy instabil angina). A kezelés a kórházból való elbocsátás utáni akut fázisban indult, és 16 hétig tartott. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-kal (p = 0,048) csökkentette az elsődleges kombinált végpont kockázatát, amit a következőképp határoztak meg: bármely okból bekövetkező halál, nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez főleg a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjának szignifikáns, 26%-os csökkenésének volt tulajdonítható (p = 0,018). A többi másodlagos végpont önmagában nem érte el a statisztikailag szignifikáns értéket (összesítve: placebo: 22,2%, atorvasztatin 22,4%).
Az atorvasztatin biztonságossági profilja a MIRACL-vizsgálatban megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat) lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) az atorvasztatin halálos és nem-halálos kimenetelű koszorúér-betegségre gyakorolt hatását értékelték. A betegek hypertoniások voltak, 40-79 év közöttiek, még nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterinszintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Ezen kívül minden betegnek legalább három további cardiovascularis kockázati tényezője is volt az előre meghatározott kockázati tényezőkből: férfi nem, ? 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, összkoleszterin/HDL-koleszterin > 6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, korábbi cerebrovascularis esemény, specifikus EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden bevont beteget tekintettek nagy kockázatúnak az első cardiovascularis esemény szempontjából.
A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést kaptak (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelést) valamint napi 10 mg atovasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137).

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázat csökkentő hatása a következő volt:

Esemény
Relatív
kockázatcsökkenés
(%)
Események száma
(atorvasztatin vs. placebo)
Abszolút
kockázatcsökkenés
(%)*
p-érték
Halálos kimenetelű CHD és nem-halálos kimenetelű MI
36%
100 vs. 154
1,1%
0,0005
Összes cardiovascularis
esemény és revaszkularizáció
20%
389 vs. 483
1,9%
0,0008
Összes coronaria esemény
29%
178 vs. 247
1,4%
0,0006
* A 3,3 éves (medián érték) utánkövetés során előforduló események nyers arányának különbségén alapulva
CHD = coronaria-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikáns mértékben (185 vs. 212 esemény, p = 0,17 and 74 vs. 82 esemény, p = 0,51). A nem szerinti alcsoport-analízisben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását csak férfiakban figyelték meg, de nők esetén nem lehetett megállapítani valószínűleg a nők alcsoportjában tapasztalt alacsony eseményszám miatt. Az összes és cardiovascularis mortalitás a nőbetegekben szám szerint magasabb volt, de ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns (38 vs. 30 és 17 vs. 12). Jelentős terápiás interakció volt a bázis antihipertenzív kezeléssel. Az elsődleges végpont (halálos kimenetelű CHD és nem-halálos kimenetelű MI) jelentősen csökkent az atorvasztatinnal és amlodipinnel kezelt betegekben (kockázati arány 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), de azokban nem, akiket atenolollal kezeltek (kockázati arány 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Az atorvasztatin halálos és nem halálos-kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) (Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes vizsgálat) randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatban is értékelték, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 40-75 éves betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-koleszterin értékük ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl), triglicerid értékük ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Továbbá minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, dohányzás a vizsgálat ideje alatt, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.
A betegek napi 10 mg atorvasztatint (n = 1428) vagy placebót (n = 1410) kaptak 3,9 évig (medián érték) tartó követési periódusban.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Esemény
Relatív
kockázat-csökkenés (%)
Események száma
(atorvasztatin vs. placebo)
Abszolút
kockázat-csökkenés (%)*
p-érték
Fő cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, silent MI, akut CHD halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke)
37%
83 vs.127
3,2%
0,0010
MI (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, silent MI)
42%
38 vs. 64
1,9%
0,0070
Stroke (halálos és nem-halálos kimenetelű)
48%
21 vs. 39
1,3%
0,0163
* A 3,9 éves (medián érték) utánkövetés során előforduló események nyers arányának különbségén alapulva
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = coronaria-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem volt jele annak, hogy a terápiás hatásban különbség lenne a betegek nemét, életkorát vagy kiindulási LDL-koleszterin-szintjét tekintve. Kedvező trend volt megfigyelhető a mortalitási arányban (82 haláleset a placebo- vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban p = 0,0592).

Rekurrens stroke
A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel" elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem szerepelt az anamnézisben. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL szint 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 73 mg/dl (1,9 mmol/l) volt, míg a placebóval 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt.

A napi 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette a halálos vagy nem-halálos stroke elsődleges végpont kockázatát (kockázati arány 0,85; 95%-os Cl: 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95,5%-os Cl: 0,71-0,99; p = 0,03) a placebóval összehasonlítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebocsoporttal összehasonlítva.

* A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; kockázati arány 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).

* A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; kockázati arány 4,99; 95%-os CI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; kockázati arány 0,76; 95%-os CI: 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatinnal kezelt, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-os betegekben az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6-17 éves korú gyermekgyógyászati betegekben

Egy 8-hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ? 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6-17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6-12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ? 2-es stádiumú, 10-17 éves gyermek volt.
Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL-koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.
A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második nyílt, egykaros vizsgálatba 271 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6-15 éves fiú- és lánygyermeket választottak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb 3 évig. A beválasztás kritériuma volt az igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemia, és a ? 4 mmol/l (kb. 152 mg/dl) kiindulási LDL-koleszterin-szint. A vizsgálatban részt vett 139, Tanner 1-es fejlődési stádiumú (általában 6-10 éves) gyermek is. Az atorvasztatin kezdő adagja (naponta egyszer) 5 mg (rágótabletta) volt a 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében. A 10 éves és annál idősebb gyermekeknél a kezdő adag 10 mg volt (naponta egyszer). A dózisokat minden gyermek esetében nagyobb adagokig lehetett titrálni, a < 3,35 mmol/l LDL-koleszterin-célérték eléréséhez. A 6-9 éves gyermekeknél a testtömegnek megfelelő átlagos dózis 19,6 mg, a 10 éves és idősebb gyermekeknél a testtömegnek megfelelő átlagos dózis 23,9 mg volt.

Az átlagos (+/- standard deviáció /SD/) kiindulási LDL-koleszterin-érték 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami kb. 233 (48) mg/dl. Az alábbi, 3. táblázat tartalmazza az elért eredményeket.

Az adatok megegyeztek a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők 3 éves atorvasztatin-kezelésének eredményeivel, mely vizsgálatban az atorvasztatinnak nem volt hatása a növekedés és fejlődés egyetlen paraméterére (azaz a testmagasság, a testtömeg, a testtömegindex [BMI], a Tanner stádium, az általános nemi érés és fejlődés vizsgáló általi értékelése alapján [Investigator assessment of Overall Maturation and Development]) sem. A vizitek során nem volt a vizsgálók által észlelt növekedésre, testtömegre, a kor és nem szerinti testtömegindexre gyakorolt gyógyszerhatás.

3. táblázat: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülő fiúk és lányok esetében (mmol/l)
Időpont
n
TC (SD)
LDL-C (SD)
HDL-C (SD)
TG (SD)
Apo-B (SD)#M
Kiindulás
271
7,86 (1,30)
6,12 (1,26)
1,314 (0,2663)
0,93 (0,47)
1,42 (0,28)**
30. hónap
206
4,95 (0,77)*
3,25 (0,67)
1,327 (0,2796)
0,79 (0,38)*
0,90 (0,17)*
36. hónap/ET
240
5,12 (0,86)
3,45 (0,81)
1,308 (0,2739)
0,78 (0,41)
0,93 (0,20)***
TC = összkoleszterin; LDL-C = kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin; HDL-C = nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin; TG = trigliceridek; Apo-B = apolipoprotein-B; "36. hónap/ET" tartalmazza az utolsó vizit adatait azokra a vizsgálati alanyokra vonatkozóan, akik a tervezett 36. havi időpont előtt abbahagyták a vizsgálatot (ET = early temporation, "idő előtti befejezés"), valamint azoknak az alanyoknak a teljes 36 havi adatait is, akik befejezték a 36 havi vizsgálati időszakot; "*" = 30. hónap n = 207 volt erre a paraméterre; "**" = Kiindulás n = 270 volt erre a paraméterre; "***" = 36. hónap/ET n = 243 volt erre a paraméterre; "#M" = g/l Apo-B esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10-17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26-hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebo-kezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26-hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81-6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93-9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10-18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (N = 25) a kolesztipolhoz (N = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. "compassionate use") vizsgálatba 46 gyermeket vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%-kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekek esetében a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekeknél a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik; a maximális plazmaszintet (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke a hatóanyag mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az abszolút biohasznosulás megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. A csekély szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás
Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ? 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidizáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő inhibitoros aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció
Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Azonban úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje a biológiailag aktív metabolitok miatt kb. 20-30 óra.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog-rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges betegcsoportok
Idősek:
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges időseknél, mint fiatal felnőttekben, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása hasonló volt a fiatal betegeknél tapasztaltakhoz.

Gyermekek és serdülők:
Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (N = 15) és Tanner ? 2-es stádiumú (N = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel (6-17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ? 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin-populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance-e a gyermek betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Nemek szerint:
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőkben különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a Cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiakétól. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs szignifikáns különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás:
A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás:
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (Cmax kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére) krónikus alkoholos májbetegségben (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizmus:
Az összes HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin májba történő felvételében részt vesz az OATP1B1 transzporter. SLCO1B1 polimorfizmus esetén fennáll az atorvasztatin fokozott expozíciójának kockázata, amely növeli a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1 gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c. 521CC) 2,4-szer magasabb atorvasztatin-expozícióval társul (AUC), mint az ezzel a genotípussal nem rendelkező egyének esetén (c. 521TT). Ezeknél a betegeknél szintén lehetséges az atorvasztatin májba történő felvételének genetikai károsodása. Ezen hatás lehetséges következményei nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin mutagén és klasztogén potenciálja 4