Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Rispons 1 mg filmtabletta Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és T1 jelzéssel ellátott, 8 × 5 mm méretű filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Rispons 2 mg filmtabletta Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és T2 jelzéssel ellátott, 10 × 5 mm méretű filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Rispons 3 mg filmtabletta Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és T3 jelzéssel ellátott, 11 × 6,5 mm méretű filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Rispons 4 mg filmtabletta Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és T4 jelzéssel ellátott, 14 × 7,5 mm méretű filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rispons 1 mg filmtabletta 1 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 61 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Rispons 2 mg filmtabletta 2 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 123 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Rispons 3 mg filmtabletta 3 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 184 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Rispons 4 mg filmtabletta 4 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 245 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó kukoricakeményítő magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz makrogol 6000 titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rispons schizophrenia kezelésére javallott. A Rispons a bipoláris betegséghez kapcsolódó közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére javallott. A Rispons a perzisztáló agresszió rövid távú (legfeljebb 6 hetes) kezelésére javallott a nem gyógyszeres beavatkozásokra nem reagáló olyan közepesen súlyos vagy súlyos Alzheimer dementiában szenvedő betegeknél, amikor fennáll az önkárosítás vagy mások károsításának veszélye. A Rispons a perzisztáló agresszió rövid távú (legfeljebb 6 hetes) tüneti kezelésére javallott viselkedési zavarban (conduct disorder) szenvedő gyermekeknél 5 éves kortól, valamint az átlagosnál alacsonyabb intellektusú, illetve a DSM-IV kritériumok alapján megállapított mentális retardációban szenvedő olyan serdülők számára, akiknél az agresszió vagy egyéb bomlasztó magatartás gyógyszeres kezelést igényel. A gyógyszeres kezelés egy átfogóbb terápiás program integráns része kell, hogy legyen, amibe beletartozik a pszichoszociális, illetve képzésen alapuló beavatkozás is. A riszperidont lehetőleg gyermekneurológiában valamint gyermek-, illetve serdülőkori pszichiátriában jártas szakorvos, vagy olyan orvos írja fel, aki kellő ismeretekkel rendelkezik a gyermekek és serdülők viselkedészavarainak kezelésében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Schizophrenia Felnőttek A Rispons naponta egy vagy két alkalommal adható. A betegek kezdő dózisa naponta 2 mg riszperidon. A kezelés második napján a dózis 4 mg-ra emelhető. Ezt követően a dózis változatlanul fenntartható, vagy szükség szerint és egyénenként tovább módosítható. A legtöbb beteg számára hatásos a naponta alkalmazott 4-6 mg. Néhány beteg számára a lassúbb titrálási fázis és alacsonyabb kezdő és fenntartó dózis megfelelőbb lehet. A 10 mg/nap feletti dózisok az alacsonyabb adagokhoz képest nem mutattak további növekedést a hatásosságban és fokozhatják az extrapyramidalis tünetek előfordulási gyakoriságát. 16 mg/nap feletti dózisok biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ilyen dózisok alkalmazása nem javasolt. Idősek Kezdő dózisként naponta kétszer 0,5 mg javasolt. Ez az adagolás egyénenként módosítható a naponta kétszer adott dózis 0,5 mg-os léptékekben való emelésével, egészen a maximális, napi kétszer 1-2 mg adagig. Gyermekek és serdülők A riszperidon a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt nem javasolt 18 év alatti, schizophreniában szenvedő gyermekek kezelésére. Bipoláris betegségben bekövetkező mániás epizódok Felnőttek A riszperidont naponta egyszeri adagolásban, 2 mg riszperidon dózissal kezdve kell adni. A dózismódosításokat, amennyiben ezek javasoltak, legalább 24 órás szüneteket tartva, 1 mg/nap léptékekben kell végrehajtani. Az egyes betegekre vonatkozó hatásosság és tolerálhatóság optimalizálása érdekében a riszperidon a naponta 1-6 mg dózistartományban rugalmasan megválasztott adagokban adható. Mániás epizódokkal kezelt betegeknél a riszperidon 6 mg feletti napi adagjait nem vizsgálták. Mint minden tüneti kezelés esetében a folyamatos Rispons-kezelést, illetve annak jogosultságát rendszeresen ellenőrizni kell. Idősek Kezdő dózisként naponta kétszer 0,5 mg javasolt. Ez az adagolás egyénenként módosítható a naponta kétszer adott dózis 0,5 mg-os léptékekben való emelésével, egészen a maximális, napi kétszer 1-2 mg adagig. Mivel idősek kezelésével kapcsolatban kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre, kezelésük körültekintést igényel. Gyermekek és serdülők A riszperidon a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt nem javasolt 18 év alatti, bipoláris mániában szenvedő gyermekek kezelésére. Perzisztáló agresszió a közepesen súlyos vagy súlyos Alzheimer dementiában szenvedő betegeknél Kezdő adagként naponta kétszer 0,25 mg javasolt. A belsőleges oldat alkalmas gyógyszerforma a 0,25 mg hatóanyag beadásához. A dózis egyénenként állítható be, a naponta kétszeri adagok 0,25 mg-os léptékenkénti változtatásával, amit szükség szerint lehet elvégezni, de nem gyakrabban, mint kétnaponként. A legtöbb beteg számára az optimális dózis naponta kétszer 0,5 mg. Egyes betegek számára azonban hasznos lehet az akár napi kétszer 1 mg-os adag is. A riszperidon 6 hétnél tovább nem alkalmazható Alzheimer típusú dementiához köthető, perzisztáló agresszió kezelésére. A terápia alatt a betegek állapotát gyakran és rendszeresen felül kell vizsgálni továbbá ismételten fel kell mérni a folyamatos kezelés szükségességét. Viselkedési zavarok 5-18 éves kor közötti gyermekek és serdülők Az 50 kg vagy efölötti testtömegű betegek javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 0,5 mg. Ezt az adagot szükség szerint kétnapos időközöknél nem gyakrabban, egyénenként lehet módosítani, naponta egyszer 0,5 mg-os emelésekkel. A legtöbb beteg számára az optimális dózis naponta egyszer 1 mg. A betegek egy része számára a naponta egyszer 0,5 mg is elégséges lehet, míg mások naponta 1,5 mg-ot igényelnek. Az 50 kg testtömeg alatti egyének javasolt kezdő adagja naponta egyszer 0,25 mg. A belsőleges oldat alkalmas gyógyszerforma a 0,25 mg hatóanyag beadásához. Ezt az adagot szükség szerint, kétnapos időközöknél nem gyakrabban, egyénenként lehet módosítani, 0,25 mg-os léptékenként. A legtöbb beteg számára az optimális dózis naponta egyszer 0,5 mg. Egyes betegek számára azonban hasznos lehet az akár napi egyszer 0,75 mg-os adag is. A belsőleges oldat alkalmas gyógyszerforma 0,75 mg hatóanyag beadásához. Mint minden tüneti kezelés esetében a folyamatos riszperidon-kezelést, illetve annak jogosultságát rendszeresen ellenőrizni kell. Mivel az ilyen betegségben szenvedő, 5 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre tapasztalatok, a riszperidon alkalmazása nem javasolt 5 év alatti gyermekeknél. Vese- és májkárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek kevésbé tudják eliminálni az aktív antipszichotikus frakciót, mint a normál vesefunkcióval rendelkező felnőttek. A károsodott májműködésű betegeknél megnő a szabad riszperidon-frakció szérumkoncentrációja. Az indikációtól függetlenül a vese- vagy májkárosodott betegeknél mind a kezdő, mind a következő adagokat felezni kell, továbbá lassúbb ütemű dózisemelést kell alkalmazni. A Rispons kizárólag kellő körültekintés mellett alkalmazható ezeknél a betegcsoportoknál. Az alkalmazás módja A Rispons filmtabletta szájon át alkalmazandó. Az ételek nem befolyásolják a riszperidon felszívódását. A kezelés befejezésekor fokozatos leállítás ajánlott. Akut megvonási tünetekről, többek között hányingerről, hányásról, verítékezésről és álmatlanságról nagyon ritkán számoltak be a nagy dózisú antipszichotikumok hirtelen megvonását követően (lásd a 4.8 pont). A pszichotikus tünetek vissza is térhetnek, továbbá önkéntelen mozgások (például akathisia, dystonia és dyskinesia) jelentkezéséről is beszámoltak. Átállás egyéb antipszichotikumokról Ahol az orvosilag helyénvaló, az előző kezelés fokozatos megszüntetése javasolt a riszperidon-kezelés elindításakor. Ugyancsak az orvosilag indokolt esetekben a depó antipszichotikumokról való átálláskor a riszperidon-kezelést a következő esedékes injekció időpontjában kell elindítani. A fennálló Parkinson-kór elleni gyógyszerek folyamatos alkalmazását időről-időre felül kell vizsgálni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Dementiában szenvedő idős betegek: Fokozott mértékű mortalitás idős betegeknél Az atípusos antipszichotikumokat, többek között a riszperidont értékelő 17 kontrollos vizsgálat eredményeinek meta-analízisében az atípusos antipszichotikumokkal kezelt, dementiában szenvedő idős betegeknél a placebóhoz képest emelkedett a mortalitási arány. Az ezzel a populációval végzett placebokontrollos riszperidon vizsgálatokban a mortalitási arány 4,0% volt az orális riszperidon-kezelésben részesülő betegeknél és 3,1% a placebóval kezelteknél. A kockázati arány (95%-os konfidencia intervallum) 1,21 volt (0,7-2,1). Az elhalálozott betegek átlagos életkora (értéktartomány) 86 év volt (67-100 közötti tartomány). Két, nagy megfigyeléses vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy a demenciában szenvedő, hagyományos antipszichotikumokkal kezelt idős betegeknél is kismértékben emelkedik az elhalálozás kockázata, a kezelésben nem részesülő betegekhez képest. A kockázat pontos nagyságrendjének meghatározásához nem áll rendelkezésre elegendő adat és a fokozott kockázat oka sem ismert. Nem tisztázott az sem, hogy a megfigyeléses vizsgálatokban észlelt, fokozott mortalitást mutató eredmények milyen mértékben tulajdoníthatók az antipszichotikumoknak, illetve a betegek bizonyos állapotainak. Furoszemiddel történő egyidejű alkalmazás A dementiában szenvedő idős betegekkel végzett, placebokontrollos riszperidon vizsgálatokban a mortalitás fokozott incidenciáját figyelték meg a furoszemiddel plusz riszperidonnal kezelt betegeknél (7,3%; átlagos életkor 89 év, tartomány 75-97) a csak riszperidon-terápiában részesülőkhöz (3,1%; átlagos életkor 84 év, tartomány 70-96), illetve a csak furoszemidet kapókhoz képest (4,1%; átlagos életkor 80 év, tartomány 67-90). A furoszemiddel plusz riszperidonnal kezelt betegeknél a mortalitás emelkedését figyelték meg a négy klinikai vizsgálat közül kettőben. Riszperidon és egyéb diuretikumok (főként alacsony dózisban adott tiazid diuretikumok) nem voltak összefüggésbe hozhatók hasonló interakciókkal. A halálesetekkel kapcsolatosan nem voltak megfigyelhetők sem az eredményeket igazoló patofiziológiai mechanizmusok, sem a halált előidéző konzisztens összefüggések. Ennek ellenére kellő óvatossággal kell eljárni és az alkalmazás eldöntése előtt mérlegelni kell ennek a kombinációnak, illetve egyéb potens diuretikummal végzett egyidejű kezelésnek a kockázat/előny arányát. A riszperidonnal együtt egyéb diuretikumokat szedő betegek körében nem fordult elő a mortalitás emelkedett aránya. A kezelésektől függetlenül a dehidráció volt a mortalitás általános rizikófaktora, ennek kialakulását tehát mindenképpen meg kell akadályozni a dementiában szenvedő idős betegeknél. Cerebrovascularis nemkívánatos események (CVAE) Egyes, atípusos antipszichotikumokkal kezelt, dementiában szenvedő betegekkel végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis történések kockázatának megközelítőleg háromszoros emelkedését figyelték meg. A főként idős (65 évesnél idősebb), dementiában szenvedő betegekkel végzett hat placebokontrollos riszperidon vizsgálat összesített adatainak értékelése szerint cerebrovascularis történés (súlyos és nem súlyos vegyesen) a riszperidonnal kezelt betegek 3,3%-ánál (33/1009) és a placebo-terápiát kapó betegek 1,2%-ánál (8/712) fordult elő. A kockázati arány (95%-os konfidencia intervallum) 2,96 volt (1,34, 7,50). A fokozott kockázatot kiváltó mechanizmus nem ismert. A fokozott kockázat egyéb antipszichotikumok és más betegpopulációk esetében sem zárható ki. A riszperidon kellő óvatossággal alkalmazható a stroke rizikófaktorát hordozó betegeknél. A cerebrovascularis nemkívánatos események kockázata szignifikánsan nagyobb a kevert vagy vascularis típusú dementiában, mint az Alzheimer kórral összefüggő dementiában. Ezért a nem Alzheimer típusú dementiák nem kezelhetők riszperidonnal. Az orvosnak az idős, demens betegeknél tanácsos felmérnie a riszperidon-kezelés előnyeit és kockázatait, figyelembe véve a beteg stroke-ra hajlamosító egyéni rizikóját. A betegek/gondozók figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék a potenciális cerebrovascularis történés olyan jeleit és tüneteit, mint a hirtelen gyengeség, az arc, a karok vagy a lábak érzéketlensége, illetve beszéd vagy látászavarok. Késedelem nélkül meg kell fontolni minden kezelési opciót, beleértve a riszperidon-terápia leállítását is. A riszperidon kizárólag rövidtávon alkalmazható a közepesen súlyos vagy súlyos Alzheimer típusú dementiához társuló, állandósult agresszió nem gyógyszeres kezelésének kiegészítésére azokban az esetekben, amikor ez utóbbi terápia korlátozott hatású vagy hatástalan, továbbá akkor, ha fennáll az a veszély, hogy a betegek saját magukban vagy másokban kárt tesznek. Mind a betegek állapotát, mind a folyamatos kezelés szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni. Orthostaticus hypotensio A riszperidon alfa-blokkoló hatásának köszönhetően (orthostaticus) hypotensio következhet be, főként a kezdeti, dózisbeállítás időszaka alatt. A forgalomba hozatalt követően klinikailag szignifikáns hypotoniát figyeltek meg a riszperidonnal és egy vérnyomáscsökkentővel végzett egyidejű kezelés során. A riszperidon óvatosan adandó igazolt cardiovascularis betegségben (például szívelégtelenség, myocardialis infarctus, a szív ingerület vezetési zavarai, dehidráció, hypovolaemia vagy cerebrovascularis megbetegedés) szenvedő betegeknek és a dózis kizárólag fokozatosan, az ajánlásoknak megfelelően emelhető (lásd 4.2 pont). Hypotonia fellépése esetén megfontolandó az adag csökkentése. Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseteit jelentették antipszichotikumok, köztük a riszperidon alkalmazásakor. Agranulocytosisról nagyon ritkán (<1/10 000 beteg) számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében klinikailag szignifikáns mértékű alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer okozta leukopenia/neutropenia szerepel, monitorozni kell a terápia első néhány hónapjában, és a más okozati tényezők hiányában kialakuló, klinikailag jelentős fehérvérsejtszám csökkenés első jelére fontolóra kell venni a riszperidon-kezelés leállítását. A klinikailag szignifikáns neutropeniát mutató betegeknél szoros ellenőrzés szükséges a láz vagy a fertőzés egyéb tüneteinek, illetve jeleinek észlelése érdekében és amennyiben ilyen tünetek vagy jelek tapasztalhatók, ezeket azonnal kezelni kell. A súlyos neutropeniában (abszolút neutrofilszám <1 × 109/l) szenvedő betegek riszperidon-kezelését fel kell függeszteni és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig nyomon kell követni. Tardiv dyskinesia/extrapyramidalis tünetek (TD/EPS) A dopaminreceptor-antagonista tulajdonsággal rendelkező gyógyszerek tardiv dyskinesiát okozhatnak, melyre főként a nyelven és/vagy az arcon jelentkező ritmikus, akaratlan mozgások jellemzők. Az extrapyramidalis tünetek megjelenése a tardiv dyskinesia kialakulásának rizikófaktora. Amennyiben a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek, megfontolandó minden antipszichotikummal végzett kezelés felfüggesztése. Elővigyázatossággal kell eljárni a pszichostimulánsokkal (például metilfenidáttal) és riszperindonnal egyidejűleg kezelt betegek esetében, mivel az egyik vagy mindkét gyógyszeres kezelés megváltoztatása során extrapiramidális tünetek léphetnek fel. A stimuláns kezelés fokozatos megvonása javasolt (lásd 4.5 pont). Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Antipszichotikumok alkalmazása esetén neurolepticus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, melyre a láz, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz-szint jellemző. További jelek között szerepelhet a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és a veseelégtelenség. Ilyen estben minden antipszichotikummal végzett kezelést, köztük a riszperidon-terápiát is abba kell hagyni. Parkinson-kór és Lewy testes dementia Az orvosoknak mérlegelniük kell a kockázatokat, illetve előnyöket, amikor antipszichotikumokat, többek között riszperidont írnak fel Parkinson-kórban vagy Lewy testes dementiában (DLB). szenvedő betegeknek. A Parkinson-kórt a riszperidon súlyosbíthatja. Mindkét csoport betegei a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatának, valamint az antipszichotikus gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenységnek lehetnek kitéve; ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezen fokozott érzékenység manifesztációi között szerepelhet az extrapyramidalis tünetekhez társuló zavartság, tompultság és a gyakori esésekkel kísért posturalis instabilitás. Hyperglykaemia és diabetes mellitus A riszperidon-kezelés alatt hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már fennálló diabetes súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben az ezt megelőző testtömeg-gyarapodást jelentettek, ami hajlamosító tényező lehetet. Egyidejűleg jelentkező ketoacidosisról nagyon ritkán, diabeteses kómáról ritkán számoltak be. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Az atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal kezelt betegeket monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteinek (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség) tekintetében, továbbá a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél rendszeres megfigyeléssel kell kiszűrni a glükózkontroll esetleges romlását. Testtömeg-gyarapodás A riszperidon alkalmazásával összefüggésben szignifikáns mértékű testtömeg-gyarapodásról számoltak be. A testtömeget rendszeres monitorozás alatt kell tartani. Hyperprolactinaemia A riszperidon kezelés gyakori mellékhatása a hyperprolactinaemia. A prolaktin-plazmaszint értékelése javasolt olyan betegeknél, akiknél jelentkeznek a prolaktinnal kapcsolatba hozható lehetséges mellékhatások (például gynaecomastia, menstruáció zavara, anovuláció, fertilitási zavar, csökkent libidó, erectilis dysfunctio, galactorrhoea). A szövetkultúrás vizsgálatok arra utalnak, hogy az emberi emlőtumorok sejtnövekedését a prolaktin stimulálhatja. Habár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok során eddig nem mutattak ki az antipszichotikumok alkalmazásával kapcsolatos egyértelmű összefüggést, mégis kellő körültekintés szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében ilyen betegség szerepel. A riszperidon óvatosan adható meglévő hyperprolactinaemia esetén, illetve a valószínűleg prolaktin-dependens tumorokban szenvedő betegek kezelésekor. QT-szakasz megnyúlása QT-szakasz megnyúlásáról a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán számoltak be. Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan kellő óvatosság szükséges, amikor a riszperidont olyan betegeknek írják fel, akik igazolt cardiovascularis megbetegedésben szenvednek, családi anamnézisükben QT-szakasz megnyúlás, bradycardia vagy elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia) szerepelnek, mivel a riszperidon a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazva fokozódhat az arrhythmogén hatás kockázata. Görcsrohamok A riszperidon kellő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok vagy a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő állapotok szerepelnek. Priapismus Az alfa-adrenerg-blokkoló hatás következtében priapismus előfordulhat a riszperidon-kezelés alatt. Testhőmérséklet-szabályozás Az antipszichotikus gyógyszerek megzavarják a test maghőmérsékletet csökkentő képességét. Megfelelő körültekintés javasolt, amikor a riszperidont olyan betegeknek írják fel, akiknél a maghőmérséklet emelkedését esetleg előidéző állapotok állnak fent, például kimerítő edzés végzése, nagyfokú hőhatásnak kitett beteg, egyidejűleg végzett antikolinerg-kezelés vagy dehidráció. Antiemetikus hatás A riszperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás - amennyiben humán alanyoknál fordul elő - elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának, illetve olyan állapotoknak a tüneteit, mint a bélelzáródás, a Reye szindróma és az agytumor. Vese- és májkárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek szervezete kisebb mértékben képes eltávolítani az aktív antipszichotikus frakciót, mint a normál veseműködésű felnőtteké. Májkárosodásban szenvedő betegeknél megnő a szabad riszperidon frakció plazmakoncentrációja (lásd 4.2 pont). Vénás thromboembolia (VTE) Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a risperidonnal való kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Intraoperativ floppy iris szindróma Cataracta műtét során intraoperativ floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg az alfa1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, köztük riszperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az IFIS fokozhatja a műtét alatti és utáni szemészeti szövődmények kockázatát. Az alfa1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel végzett aktuális vagy múltbeli kezelésről az operáció előtt tájékoztatni kell a műtétet végző szemész szakorvost. Az alfa1-blokkoló kezelés cataracta műtét előtti felfüggesztésének potenciális előnyeit még nem igazolták, így azt az antipszichotikus terápia leállításának kockázatával kell összevetni. Gyermekek és serdülők Mielőtt a riszperidont viselkedési zavarokban szenvedő gyermek vagy serdülő számára rendeli az orvos, ezeket a betegeket teljesen ki kell vizsgálni az agresszív viselkedés olyan fizikai és szociális okait illetően, mint amilyen a fájdalom vagy a környezet nem megfelelő elvárásai. A tanulási képességre gyakorolt lehetséges következmények miatt a riszperidon szedatív hatásait szigorúan nyomon kell követni ennél a betegpopulációnál. A riszperidon beadási idejének megváltoztatása a gyermekeknél és serdülőknél javíthatja a szedáció figyelmet igénylő képességekre gyakorolt hatását. A riszperidon összefüggésbe volt hozható az átlagos testtömeg és a testtömeg index (BMI) növekedésével. Ajánlott a testtömeg kezelés előtti ellenőrzése, valamint kezelés alatti monitorozása. A hosszú távú, nyílt végű kiterjesztett vizsgálatok alatt a magasságban bekövetkezett változások a kornak megfelelő, várható határokon belül maradtak. A tartósan alkalmazott riszperidon-kezelés szexuális érésre és testmagasságra gyakorolt hatását nem vizsgálták megfelelő mértékben. Az elnyújtott hyperprolactinemia a gyermekek és serdülők növekedésére, illetve szexuális érésére gyakorolt potenciális hatása miatt megfontolandó az endokrinológiai státusz rendszeres klinikai felülvizsgálata, amibe beletartozik a magasság, a testtömeg, a szexuális érettség mérése, a menstruáció monitorozása és egyéb potenciálisan prolaktin által előidézett hatások figyelése. Egy kis létszámú, forgalmazás megkezdését követően végzett beavatkozással nem járó vizsgálat azt mutatta, hogy a riszperidon kezelésben részesülő 8-16 év életkorú vizsgálati alanyok átlagosan körülbelül 3,0-4,8 cm-rel voltak magasabbak, mint azok, akik más atipikus antipszichotikus gyógyszerelést kaptak. A vizsgálat nem volt megfelelő annak megállapítására, hogy a riszperidon kezelésnek van-e hatása a végleges felnőttkori magasságra, illetve, hogy az eredmény a riszperidon csontnövekedésre gyakorolt direkt hatásának tudható-e be, vagy magának az alapbetegségnek van hatása a csontnövekedésre, vagy az alapbetegség jobb kontrollja eredményezte a fokozott lineáris növekedést. A riszperidon-kezelés alatt rendszeresen kell vizsgálni az extrapyramidalis tünetek, illetve egyéb mozgászavarok megjelenését. A gyermekek és serdülők számára előírt specifikus adagolási javaslatokat lásd a 4.2 pontban. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az idegrendszerre és a látásra gyakorolt potenciális hatása miatt a riszperidon kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindaddig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a riszperidonra adott egyéni reakciójuk nem válik ismertté. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás bejelentett tünetei és jelei általában a riszperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozott jelentkezéséből erednek. Ezek többek között az álmosság, szedáció, tachycardia és hypotensio, valamint az extrapyramidalis tünetek. Túladagoláskor a QT-távolság megnyúlásról és convulsiókról számoltak be. Torsades de Pointes-t jelentettek a riszperidon és paroxetin kombinált túladagolásakor. Akut túladagolás esetén gondolni kell arra, hogy esetleg több gyógyszer együttes hatása érvényesül. Kezelés Biztosítani kell a légutak átjárhatóságát és a megfelelő oxigénellátást és ventillációt. Aktív szén és hashajtó adagolása kizárólag akkor fontolandó meg, ha a gyógyszert a beteg kevesebb, mint egy órával azelőtt vette be. Azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos, elektrokardiogrammal végzett ellenőrzést is, az esetlegesen előforduló arrhythmia észlelése érdekében. A riszperidonnak nincs specifikus antidótuma. Ezért megfelelő szupportív terápia alkalmazandó. A hypotensiot és a keringés esetleges összeomlását iv. folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapyramidalis tünetek esetén egy antikolinerg szert kell adni. A beteget állapotának rendeződéséig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás tulajdonságokkal összefüggő interakciók Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan kellő körültekintés ajánlott, amikor a riszperidont a QT-szakaszt igazoltan megnyújtó gyógyszerrel, például antiarrhythmikumokkal (úgymint kinidin, dizopiramid, prokainamid stb.), propafenonnal, amiodaronnal, szotalollal, triciklusos antidepresszánsokkal (például amitriptilin), tetraciklikus antidepresszánsokkal (például maprotilin), egyes antihisztaminokkal, egyéb antipszichotikumokkal, bizonyos malária elleni szerekkel (például kinin, és meflokin), valamint az elektrolitháztartás zavarát (hypokalaemia, hypomagnesiaemia), illetve bradycardiát előidéző vagy a riszperidon hepaticus metabolizmusát gátló gyógyszerekkel alkalmazzák együtt. Ez a lista csupán irányadó, ezért nem tekinthető teljesnek. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek és az alkohol A szedáció fokozott kockázata miatt a riszperidon kizárólag kellő óvatossággal alkalmazható egyéb, centrálisan ható anyagokkal, például alkohollal, opiátokkal, antihisztaminokkal és benzodiazepinekkel kombinációban. Levodopa és dopamin agonisták A riszperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Amennyiben ilyen kombináció alkalmazása elkerülhetetlen, főként végstádiumú Parkinson-kórban, minden kezelés során a lehető legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Hypotoniát okozó gyógyszerek Riszperidon és vérnyomáscsökkentő terápia egyidejű alkalmazásakor a forgalomba hozatalt követően klinikailag szignifikáns hypotensiót figyeltek meg. Pszichostimulánsok A pszichostimulánsok (például metilfenidát) és a riszperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont). Paliperidon Per os riszperidon és paliperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja és ez a kombináció aktív antipszichotikus frakció additív expozíciójához vezethet. Farmakokinetikai tulajdonságokkal összefüggő interakciók Az étel nem befolyásolja a riszperidon felszívódását. A riszperidont döntően a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja. A riszperidon és aktív metabolitja, a 9 hidroxi riszperidon egyaránt P glikoprotein (P-gp) szubsztrát. A riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának farmakokinetikáját befolyásolhatják a CYP2D6 működését aktívan módosító szerek vagy olyan szerek, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp erős gátlói vagy induktorai. CYP2D6 erős gátlói A riszperidon és erős CYP2D6 gátló szerek egyidejű alkalmazása megnövelheti a szérum riszperidon koncentrációit, de kevésbé az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. Egy erős CYP2D6 gátló (mint például paroxetin, lásd lejjebb) nagyobb dózisai megnövelhetik az aktív antipszichotikus hatású frakció koncentrációját. Más CYP2D6 gátlók, mint például a kinidin várhatóan hasonló módon hatnak a riszperidon szérum koncentrációkra. A paroxetin, a kinidin vagy más CYP2D6 gátlószer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy azok elhagyásakor, különös tekintettel, ha nagyobb dózisban alkalmazzák ezeket a szereket, a kezelőorvosnak a riszperidon dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp gátlók A riszperidon egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P gp gátlóval lényegesen megnövelheti a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Az itrakonazol vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp gátló egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a riszperidon dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp indukálói A riszperidon egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp induktorral csökkentheti a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. A karbamazepin vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp indukáló szer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a riszperidon dózisát újra kell értékelni. A CYP3A4 indukáló szerek hatásukat időfüggő módon fejtik ki, az alkalmazás megkezdését követően legalább 2 hét alatt fejtik ki maximális hatásukat. Ellenben, az alkalmazásuk befejezését követően legalább 2 hét szükséges a hatás megszűnéséhez. Gyógyszerek nagymértékű fehérjekötődéssel A riszperidon és nagymértékű fehérjekötődést mutató szerek együttes alkalmazásakor egyik hatóanyag esetében sincs klinikailag jelentős kiszorítás a plazmaproteinekről. Az egyidejű gyógyszeralkalmazás esetén a gyógyszerek alkalmazási előírásaiban szereplő, metabolizmusra vonatkozó információkat és a lehetséges dózismódosítást figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Ezekből a vizsgálatokból származó adatok jelentősége gyermekek esetén nem ismert. A riszperidon együttes alkalmazása pszichostimulánsokkal (például metilfenidáttal) gyermekekben és serdülőkben nem változtatta a riszperidon farmakokinetikáját és hatásosságát. Példák A példák olyan gyógyszerekre, amelyek feltételezhetően kölcsönhatásba lépnek illetve bizonyítottan nem lépnek kölcsönhatásba a riszperidonnal az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Más gyógyszerek hatása a riszperidon farmakokinetikájára Antibiotikumok: • eritromicin, egy mérsékelt fokú CYP3A4 gátló és P gp gátló szer, nem változtatja meg a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikáját. • rifampicin, egy erős hatású CYP3A4 indukáló és P gp indukáló szer, csökkenti az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. Antikolinészterázok: • donepezil and galantamin, melyek CYP2D6 és CYP3A4 szubsztrátok, nem gyakorolnak klinikailag jelentős hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. Antiepileptikum: • karbamazepin, egy erős CYP3A4 indukáló és P gp indukáló szer, csökkenti a riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának plazmakoncentrációját. Hasonló hatások figyelhetők meg például fenitoinnal és fenobarbitállal, melyek szintén serkentik a CYP3A4 májenzimet és a P glikoproteint. • A topiramát mérsékelten csökkenti a riszperidon biohasznosulását, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. Következésképpen ez a kölcsönhatás várhatóan klinikailag nem jelentős. Antifungális szerek: • itrakonazol, egy erős hatású CYP3A4 gátló és P gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva 70%-kal növeli az aktív antipszichotikus frakció koncentrációját, napi 2 mg riszperidon dózisnál 8 mg/napra • ketokonazol, egy erős hatású CYP3A4 gátló és P gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva növeli a riszperidon és csökkenti a 9 hidroxi riszperidon koncentrációkat. Antipszichotikumok • A fenotiazinok növelhetik a riszperidon plazmakoncentrációkat, de nem az aktív antipszichotikus frakcióét. Vírusellenes szerek • A proteáz-gátlókkal nem végeztek vizsgálatot, azonban a ritonavir egy erős hatású CYP3A4 gátló és gyenge hatású CYP2D6 gátló szer, ezért a ritonavir és a ritonavirral fokozott hatású proteáz-gátlók emelhetik a riszperidon aktív antipszichotikus frakció koncentrációkat. Béta-blokkolók • Néhány béta blokkoló növelheti a riszperidon plazmakoncentrációját, de az antipszichotikus frakcióét nem. Kalcium csatorna blokkolók • A verapamil, egy mérsékelt fokú CYP3A4 gátló és P gp gátló szer, megnöveli a riszperidon és az aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Gastrointestinalis gyógyszerek • H2-receptor antagonisták: a cimetidin és ranitidin gyenge CYP2D6 és CYP3A4 gátló szerek, növelik a riszperidon biohasznosulását, de csak kis mértékben az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. SSRI és triciklusos depresszió ellenes szerek • A fluoxetin, egy erős hatású CYP2D6 gátló szer megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. • A paroxetin, egy erős hatású CYP2D6 gátló szer, megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de naponta legfeljebb 20 mg-os adagban alkalmazva az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. A paroxetin nagyobb adagjai megnövelhetik az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. • Triciklusos antidepresszánsok megnövelhetik a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét nem. Az amitriptilin nem fejt ki hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. • A szertralin, egy gyenge hatású CYP2D6 gátló szer, és a fluvoxamin, egy gyenge hatású CYP3A4 gátló szer, legfeljebb naponta 100 mg adagban alkalmazva nem hozható kapcsolatba a riszperidon aktív antipszihotikus frakció plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős változásával. De napi 100 mg-nál nagyobb dózisban a szertralin vagy fluvoxamin megemelheti a riszperidon aktív frakciójának koncentrációját. A riszperidon hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok • A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a valproát és a topimarát farmakokinetikájára. Antipszichotikumok • Az aripiprazol, egy CYP2D6 és CYP3A4 szubsztrát: a riszperidon tabletta vagy injekció nem fejt ki hatást az összesített, aripiprazol és aktív metabolitja, a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. Digitálisz glikozidok • A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a digoxin farmakokinetikájára. Litium • A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a lítium farmakokinetikájára. A riszperidon és furoszemid egyidejű alkalmazása • Az idős, demens betegeknél jelentkező, megnövekedett mortalitásra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatások (incidencia ?10%): parkinsonizmus, szedáció/somnolentia fejfájás és insomnia. A dózisfüggőnek tűnő mellékhatások között szerepelt a parkisonismus és az akathisia. A következőkben a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett minden mellékhatás felsorolásra kerül, a riszperidonnal végzett klinikai vizsgálatokban észlelt gyakoriság alapján. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (31/10), gyakori (3 1/100-<1/10), nem gyakori (3 1/1000-<1/100), ritka (31/10 000-<1/1000),s nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szerv-rendszer Gyógyszermellékhatás Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, sinusitis, húgyúti fertőzés, fülfertőzés, influenza légúti fertőzés, cystitis, szemfertőzés, tonsillitis, onychomycosis, cellulitis, lokalizált fertőzés, vírusfertőzés, acrodermatitis fertőzés Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek neutropenia, csökkent fehérvérsejtszám thrombocytopenia, anaemia, csökkent haematokrit érték, emelkedett eosinophilszám agranulocytosisc Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anafilaxiás reakcióc Endokrin betegségek és tünetek hyper-prolactinaemiaa elégtelen antidiuretikus hormon-termelés, glükóz jelenléte a vizeletben Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek testtömeggyarapodás, étvágyfokozódás, étvágycsökkenés diabetes mellitusb, hyperglykaemia, polydipsia, testtömeg-csökkenés, anorexia, a vér emelkedett koleszterinszintje vízmérgezésc, hypoglykaemia, hyper-insulinaemiac, a vér emelkedett triglicerid-szintje diabeticus ketoacidosis Pszichiátriai kórképek insomniad alvászavar, nyugtalanság, depresszió, szorongás mánia, zavart állapot, libidócsökkenés, idegesség, rémálmok catatonia, somnambulismus, alvással összefüggő evési zavar, érzelmi elsivárosodás, anorgasmia Idegrendszeri betegségek és tünetek szedáció/ somnolentia parkinsonismusd, fejfájás akathisiad, dystoniad, szédülés, dyskinesiad, tremor tardiv dyskinesia, cerebralis ischaemia, ingerekre való érzéketlenség, eszméletvesztés, csökkent éberségi szint, convulsiod, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, egyensúlyzavar, kóros koordináció, orthostaticus szédülés, figyelemzavar dysarthria, dysgeusia, hypoesthesia, paraesthesia neurolepticus malignus szindróma, cerebro-vascularis betegség, diabeticus kóma, fej remegés Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, conjunctivitis fotofóbia, szemszárazság, fokozott könnyezés, ocularis hyperaemia glaucoma, kóros szemmozgások, szemforgatás, szemhéj-kérgesedés, floppy iris szindróma (intraoperativ)c A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia pitvarfibrilláció, atrioventricularis blokk, vezetési zavar, QT-szakasz megnyúlás az EKG-n, bradycardia, kóros EKG lelet, palpitatio sinus arrhythmia Érbetegségek és tünetek hypertonia hypotonia, orthostaticus hypotonia, bőrpír tüdőembólia, vénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, pharyngo-laryngealis fájdalom, köhögés, epistaxis, orrdugulás aspirációs pneumonia, tüdőpangás, légúti pangás, tüdőzörej, sípoló légzés, dysphonia, légzési rendellenesség alvási apnoe szindróma, hyperventillatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hasi diszkomfort, hányás, hányinger, székrekedés, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, fogfájás széklet inkontinencia, faecaloma, gastroenteritis, dysphagia, flatulencia pancreatitis, bélelzáródás, nyelvduzzanat, cheilitis ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett transzamináz szint, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szint, emelkedett májenzimértékek icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema urticaria, pruritus, alopecia, hyperkeratosis, eczema, száraz bőr, bőr-elszíneződés, acne, seborrhoeás dermatitis, bőrbetegség, bőr laesio gyógyszer-kiütés, fejbőr korpásodása angiooedema Stevens Johnson-szindróma/ toxicus epidermalis necrolysisc A csont- és izom-rendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcs, mozgásszervi fájdalom, hátfájás, arthralgia a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje, rendellenes testtartás, ízületi merevség, ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyakfájdalom rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet inkontinencia pollakisuria, vizelet- retenció, dysuria A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek újszülöttkori gyógyszer-megvonási szindrómac A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek merevedési zavar, ejakulációs zavarok, amenorrhoea, menstruációs zavarokd, gynaecomastia, galactorrhoea, szexuális dysfunctio, emlőfájdalom, emlő diszkomfort, hüvelyi folyás priapismusc, késleltetett menstruáció, emlőgyulladás emlő meg-nagyobbodás, emlő-váladékozás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedemad, pyrexia, mellkasi fájdalom, asthenia, kimerültség, fájdalom arc oedema, hidegrázás, testhőmérséklet-emelkedés, járászavar, szomjúság, mellkasi diszkomfort, általános rosszullét, rossz közérzet, diszkomfort érzet hypothermia, testhőmérséklet csökkenés, perifériás hidegségérzet, gyógyszer-megvonási szindróma, induratioc Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés beavatkozással járó fájdalom a A hyperprolactinaemia egyes esetekben gynaecomastiához, menstruációs zavarokhoz, amenorrhoeához, anovulációhoz, galactorrhoeához, fertilitási zavarhoz, csökkent libidóhoz, erectilis dysfunctiohoz vezethet. b Placebokontrollos vizsgálatokban diabetes mellitusról a riszperidonnal kezelt betegek 0,18%-ánál számoltak be a placebocsoport 0,11%-ával szemben. A minden klinikai vizsgálatból származó, összesített incidencia 0,43% volt a riszperidonnal kezelt betegeknél. c Nem észlelték a klinikai vizsgálatokban, de a forgalomba hozatalt követően megfigyelték a riszperidonnal kapcsolatosan. d Extrapyramidalis zavar előfordulhat: Parkinsonismus (fokozott nyálelválasztás, csont-izomrendszeri merevség, parkinsonismus, nyálfolyás, fogaskerék rigiditás, bradykinesia, hypokinesia, merev arc, izomfeszülés, akinesia, tarkómerevség, izommerevség, parkinsonos testtartás, rendellenes glabellaris reflex, parkinsonos nyugalmi tremor), akathisia (akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia, és nyugtalan láb szindróma), tremor, dyskinesia (dyskinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis, és myoclonus), dystonia. A dystonia magában foglalja a dystoniát, a fokozott izomtónust, torticollist, önkéntelen izommozgásokat, izom-összehúzódást, blepharospasmust, oculogyratiot, nyelv paralízist, facialis görcsöt, laryngospasmust, myotoniát, opisthotonust, oropharyngealis spasmust, pleurothotonust, nyelvgörcsöt, és trismust. Figyelembe kell venni, hogy a felsorolásban a tünetek szélesebb skálája szerepel, amelyek nem szükségszerűen extrapyramidalis eredetűek. Az insomnia magában foglalja a következőket. initialis insomnia, átalvási insomnia. A convulsiók között szerepel a grand mal convulsio; Menstruációs zavarok, többek között: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea; Oedema, többek között generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot tartó oedema. Paliperidont tartalmazó készítményeknél tapasztalt mellékhatások A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, ezért az ilyen vegyületek (beleértve mind az orális, mind az injektálható gyógyszerformákat is) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra. A fentieken túl a következő mellékhatást figyelték meg paliperidon tartalmú készítmények alkalmazásakor, amelynek előfordulása a riszperidonnal összefüggésben is várható: Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Posturalis orthostaticus tachycardia szindróma A gyógyszerosztályra jellemző hatások Az egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan nagyon ritkán a riszperidon forgalomba hozatalát követően is beszámoltak a QT-szakasz megnyúlásáról. A QT-szakaszt megnyújtó antipszichotikumokkal kapcsolatos, gyógyszerosztályra jellemző további cardialis hatás még többek között a ventricularis arrhythmia, ventricularis fibrillatio, kamrai tachycardia, hirtelen halál, szívmegállás és Torsades de Pointes. Vénás thromboembolia Vénás thromboembolia eseteiről, többek között pulmonalis emboliáról és mélyvénás thrombosisról számoltak be az antipszichotikumokkal kapcsolatosan (gyakoriság nem ismert). Testtömeg-gyarapodás 6-8 hetes, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai alapján olyan schizophreniában szenvedő, riszperidonnal, illetve placebóval kezelt felnőtt betegek arányait vetették össze, akik megfeleltek a 7%-os vagy ennél nagyobb mértékű testtömeg-gyarapodás kritériumának. Az eredmény azt mutatta, hogy a riszperidonnal kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékben fordult elő testtömeg gyarapodás (18%), mint a placébóval kezelteknél (9%). 3 hetes, akut mániában szenvedő, felnőtt betegek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai alapján a 7%-os vagy ezt meghaladó testtömeg-gyarapodás mértéke a végpontban hasonló volt a riszperidon (2,5%) és a placebo (2,4%) csoportokban, illetve kissé magasabb volt (3,5%) az aktív kontrollos csoportban. A viselkedés- valamint egyéb diszruptiv magatartászavarban szenvedő gyermekek, illetve serdülők populációjában a hosszú távú vizsgálatokban a résztvevők testtömege 12 hónapos kezelést követően átlagosan 7,3 kg-mal nőtt. Az 5-12 éves, normális gyermekek várható testtömeg-gyarapodása évente 3-5 kg. 12-16 éves kor között az évente 3-5 kg közötti testtömeg-gyarapodás a lányoknál továbbra is fennmarad, míg a fiúk körülbelül 5 kg-mal lesznek nehezebbek. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Azok a mellékhatások, amelyek a felnőtt populációhoz képest nagyobb arányban fordulnak elő a dementiában szenvedő idős betegeknél vagy a gyermekgyógyászati betegeknél, az alábbiakban kerülnek felsorolásra: Dementiában szenvedő idős betegek Tranziens ischaemias attackról és cerebrovascularis történésről, mint mellékhatásról a klinikai vizsgálatokban sorrendben 1,4%-os és 1,5%-os arányban számoltak be a dementiában szenvedő idős betegeknél. Ezen kívül az idős, demens betegeknél a következő mellékhatásokat jelentették, amelyek 5%-os vagy annál nagyobb arányban, de a felnőtt populációnál tapasztaltaknál legalább kétszer gyakrabban fordultak elő: húgyúti fertőzés, perifériás oedema, lethargia és köhögés. Gyermekek és serdülők Általánosságban a gyermekeknél jelentkező mellékhatások várhatóan hasonlók ahhoz, amelyeket a felnőtteknél tapasztaltak. A következő mellékhatásokat jelentették, amelyek a gyermekgyógyászati (5-17 éves) betegek körében 5%-os vagy annál nagyobb arányban, de a felnőtt populáció klinikai vizsgálataiban tapasztaltaknál legalább kétszer gyakrabban fordultak elő: szomnolencia/szedáció, kimerültség, fejfájás, étvágyfokozódás, hányás, felső légúti fertőzések, orrdugulás, hasi fájdalom, szédülés, köhögés, pyrexia, tremor, hasmenés és enuresis. A tartós riszperidon-kezelés szexuális érettség kifejlődésére, illetve testmagasságra gyakorolt hatásait nem vizsgálták megfelelően (lásd a 4.4 pont "Gyermekek és serdülők" alpontja). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antipszichotikumok. ATC kód: N05A X08 Hatásmechanizmus A riszperidon egy egyedi tulajdonságokkal rendelkező szelektív monoaminerg antagonista. Erősen kötődik a szerotoninerg 5-HT2 és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A riszperidon az alfa 1-adrenerg receptorokhoz is kötődik és kisebb affinitással, a H1-hisztamin, valamint alfa 2-adrenerg receptorokhoz. Bár a riszperidon erős D2-antagonista és így feltehetően a schizophrenia úgynevezett pozitív tüneteit mérsékli, kisebb mértékben okozza a motoros aktivitás depresszióját és a katalepszia indukcióját, mint a klasszikus antipszichotikumok. A centrális szerotonin és dopamin antagonizmus kiegyensúlyozottsága csökkenheti az extrapyramidalis mellékhatásokra való hajlamot és fokozza terápiás hatását a schizophrenia negatív és affektív tüneteivel szemben. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatásosság Schizophrenia A riszperidon a schizophrenia rövid távú kezelésében való hatásosságát négy, 4-8 hetes időtartamú vizsgálatban igazolták, melyekben több mint 2500 olyan beteg vett részt, akik megfeleltek a schizophreniára vonatkozó DSM-IV kritériumoknak. Egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálatban, melyben a riszperidon dózisait naponta kétszeri adagolásban alkalmazott, legfeljebb 10 mg/nap-ra titrálták, a riszperidon felülmúlta a placebo hatását a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) összpontszámai alapján. Egy 8 hetes, a riszperidon négy fix dózisát (2, 6, 10, és 16 mg/nap, napi kétszeri adagra osztva) alkalmazó placebokontrollos vizsgálatban a placebóhoz képest mind a négy riszperidon csoport jobb eredményt ért el a Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) összpontszámai alapján. Egy 8 hetes, dózis-összehasonlító vizsgálatban a riszperidon öt fix dózisa (1, 4, 8, 12 és 16 mg/nap, napi kétszeri adagra osztva) közül a 4, 8 és 16 mg/nap adagot alkalmazó csoportok jobb eredményeket értek el a PANSS összpontszámai alapján, mint az 1 mg-ot szedők. Egy 4 hetes, placebokontrollos, dózis-összehasonlító vizsgálatban, amelyben két fix dózisú (4 és 8 mg/nap, naponta egyszeri adagolásban) riszperidont alkalmaztak, mindkét riszperidon csoport jobbnak bizonyult a placebocsoportnál számos PANSS felmérés során, amibe beletartozik a teljes PANSS és terápiás válasz felmérése is (>20% csökkenés a PANSS összpontszámban). Egy hosszabb időtartamú vizsgálatba a főként a schizophreniára vonatkozó DSM-IV kritériumoknak megfelelő, olyan felnőtt járóbetegeket vontak be, akik legalább 4 hetes antipszichotikumokkal végzett kezelést követően klinikailag stabil állapotban voltak. A betegeket naponta 2-8 mg riszperidora vagy haloperidolra randomizálták, majd 1-2 éven keresztül figyelték a relapsus bekövetkeztét. A riszperidonnal kezelt betegek esetében a fenti időtartam alatt szignifikánsan hosszabb idő telt el a relapsus jelentkezéséig, mint a haloperidollal kezelteknél. Bipoláris betegségben előforduló mániás epizódok A riszperidon monoterápia I-es típusú bipoláris betegséggel összefüggő mániás epizódokban kifejtett akut terápiás hatásosságát három, kettős vak, placebokontrollos monoterápia vizsgálatban igazolták, megközelítőleg 820 olyan betegnél, akik a DSM-IV kritériumok alapján I-es típusú bipoláris betegségben szenvedtek. A három vizsgálatban az 1-6 mg/nap dózisú riszperidon (a kezdő adag két vizsgálatban 3 mg, egy vizsgálatban pedig 2 mg volt) szignifikánsan jobb hatású volt, mint a placebo az előre meghatározott elsődleges végpont, vagyis a 3. héten mért Young Mania Rating Scale (YMRS) összpontszámainak kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében. A másodlagos hatásossági eredmények általában összhangban voltak az elsődleges mutatókkal. Azon betegek aránya, akiknél a harmadik heti végpontnál a kiinduláshoz képest 50%-os vagy ennél magasabb YMRS összpontszám csökkenés következett be, szignifikánsan magasabb volt a riszperidon esetében a placebóval összehasonlítva. A három vizsgálat egyike magában foglalt egy haloperidol kart is, továbbá egy 9 hetes kettős vak fenntartó fázist. A hatásosság a 9 hetes fenntartó periódus során végig fennmaradt. Az YMRS összpontszámok kiindulástól való változása folyamatos javulást mutatott, ami a 12. héten hasonló szintű volt mind a riszperidon, mind a haloperidol esetében. A hangulatstabilizátor mellett adott riszperidon akut mánia kezelésében elért hatásosságát két, 3 hetes, kettős vak vizsgálat közül az egyikben demonstrálták, megközelítőleg 300 olyan beteg bevonásával, akik megfeleltek az I-es típusú bipoláris mániára vonatkozó DSM-IV kritériumoknak. Egy 3 hetes vizsgálatban a 2 mg/nap kezdő dózisú riszperidon 1- 6 mg/nap adagolásban lítium vagy valproát mellett alkalmazva jobb hatásúnak bizonyult, mint az önmagában alkalmazott lítium vagy valproát az előre meghatározott elsődleges végpont, vagyis a 3. héten mért Young Mania Rating Scale (YMRS) összpontszámainak kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében. Egy második 3 hetes vizsgálatban a 2 mg/nap kezdő dózisú riszperidon 1-6 mg/nap adagolásban lítium, valproát vagy karbamazepin mellett alkalmazva nem volt hatékonyabb az YMRS összpontszámok csökkentése terén, mint az önmagában adott lítium, valproát vagy karbamazepin. Az ebben a vizsgálatban bekövetkezett kudarc lehetséges magyarázata az lehet, hogy a karbamazepin által indukált fokozott riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon clearance a riszperidon, illetve 9-hidroxi-riszperidon szubterápiás szérumszintjét eredményezte. Amikor egy post-hoc analízisben a karbamazepin csoportot kiiktatták, a lítiummal vagy valproáttal kombinált riszperidon az YMRS összpontszámok csökkentése terén jobb hatásúnak bizonyult, mint az önmagában alkalmazott lítium, illetve valproát. Dementiában kialakuló perzisztens agresszió A Dementia Viselkedési és Pszichológiai Tüneteinek (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, vagyis BPSD), többek között az olyan viselkedészavarok, mint az agresszió, agitatio, pszichózis, cselekvési és affektív zavarok kezelésében a riszperidon hatásosságát három, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban mutatták ki, amelybe 1150 idős, közepesen súlyos vagy súlyos dementiában szenvedő beteget vontak be. Az egyik vizsgálatban, 0,5, 1, és 2 mg/nap fix dózisú riszperidont alkalmaztak. Két flexibilis-dózis vizsgálatban a csoportok sorrendben 0,5-4 mg/nap, illetve 0,5-2 mg/nap dózistartomány közötti riszperidont kaptak. A riszperidon az idős, demens betegeknél statisztikailag szignifikáns és klinikailag fontos hatásosságot mutatott az agresszió kezelése terén, míg kevésbé konzisztens hatást ért el az agitatio, illetve a pszichózis terápiájában (a Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] és a Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI] szerint mérve). A riszperidon-kezelésben mutatott hatásossága független volt a Mini-Mental State Examination (MMSE) pontszámtól (és ebből következően a dementia súlyossági fokától is); a riszperidon szedatív tulajdonságaitól; pszichózis meglététől vagy annak hiányát; és a dementia típusától, tehát attól, hogy a beteg vascularis dementiában, Alzheimer-kórban, vagy kevert típusú dementiában szenvedett (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Viselkedési zavar A riszperidon hatásosságát diszruptív viselkedési zavarok rövid ideig tartó terápiájában két kettős vak, placebokontrollos, DSM-IV diagnózisnak megfelelő diszruptív viselkedési zavarokban (disruptive behaviour disorders - DBD) és marginális intellektuális működésben, illetve enyhe vagy közepes fokú szellemi retardációban/tanulási zavarban szenvedő kb. 240, 5-12 éves betegnél végzett vizsgálatban igazolták. A két vizsgálatban a 0,02-0,06 mg/ttkg/nap adagban adott riszperidon szignifikánsan jobb hatású volt, mint a placebo az előre meghatározott, elsődleges végpont, vagyis a 6. héten mért Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) Viselkedési Zavarok alskálájának kiindulási értékéhez viszonyított változás tekintetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A riszperidon 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, ami a riszperidonhoz hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik (lásd "Biotranszformáció és elimináció"). Felszívódás A riszperidon per os alkalmazást követően teljesen felszívódik, a plazmakoncentráció a csúcsértékét 1-2 óra alatt éri el. A riszperidon abszolút orális biohasznosulása 70% (CV=25%). A riszperidon relatív orális biohasznosulása tabletta esetében az oldat forma 94%-a (CV=10%). A felszívódást az ételek nem befolyásolják, így a riszperidon étellel vagy anélkül is bevehető. A riszperidon a legtöbb betegnél 1 napon belül eléri a dinamikus egyensúlyi állapotát. A 9-hidroxi-riszperidon dinamikus egyensúlyi állapota a beadást követő 4-5 napon belül alakul ki. Eloszlás A riszperidon eloszlása gyors. A megoszlási térfogat 1-2 l/kg. A plazmában a riszperidon albuminhoz és alfa1-savas glikoproteinhez kötött. A riszperidon 90%-a, míg a 9-hidroxi-riszperidon 77%-a plazmafehérjékhez kötött állapotban van. Biotranszformáció és elimináció A riszperidont a CYP2D6 enzim metabolizálja 9-hidroxi-riszperidonná, mely a riszperidonhoz hasonló farmakológiai hatásokkal rendelkezik. A riszperidon plusz a 9-hidroxi-riszperidon együtt fejti ki az antipszichotikus hatást. A CYP2D6 genetikai polimorfizmustól függ. A gyors CYP2D6 metabolizálók a riszperidont rövid idő alatt 9-hidroxi-riszperidonná alakítják, míg a lassú CYP2D6 metabolizálóknál az átalakulás sokkal lassúbb ütemben megy végbe. Habár a gyors metabolizálóknál a riszperidon koncentrációja alacsonyabb, a 9-hidroxi-riszperidon szintje pedig magasabb, mint a lassú metabolizálók esetében, a riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon kombinált farmakokinetikája (vagyis az aktív antipszichotikus frakciójé), mind egyszeri, mind többszöri adagolást követően hasonló a gyors és a lassú CYP2D6 metabolizálóknál. A riszperidon másik metabolikus útvonala az N-dealkiláció. Emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszperidon klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja jelentős mértékben a citokróm P450 izoenzimek, többek között a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és CYP3A5 által metabolizált gyógyszerek metabolizmusát. Egy héttel a beadás után a dózis 70%-a ürül a vizelettel és 14%-a a széklettel. A vizeletben a riszperidon plusz 9-hidroxi-riszperidon adja a dózis 35-45%-át. A fennmaradó mennyiség inaktív metabolit. Pszichotikus betegeknél, orális adagolás után a riszperidon körülbelül 3 órás felezési idővel távozik. A 9-hidroxi-riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció eliminációs felezési ideje 24 óra. Linearitás/nem-linearitás A riszperidon plazmakoncentrációja a terápiás dózistartományon belül dózisfüggő. Idősek, máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek Egyszeri dózist alkalmazó farmakokinetikai vizsgálat a plazmában átlagosan 43%-kal magasabb aktív antipszichotikus frakció koncentrációt, 38%-kal hosszabb felezési időt és az aktív antipszichotikus frakció clearance-ének 30%-os csökkenését mutatta ki az idős betegeknél. Közepesen súlyos vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e ~48%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Súlyos fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e a ~31%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Az aktív összetevő felezési ideje 16,7 óra volt fiatal felnőtteknél, 24,9 óra közepesen súlyos vesebetegségben szenvedő felnőtteknél (vagy ~1,5-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél mért érték) és 28,8 óra súlyos vesebetegeknél (vagy ~1,7-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél). A riszperidon plazmakoncentrációja normális volt a májkárosodásban szenvedő betegeknél, de a plazma átlagos, szabad riszperidon frakciója megközelítőleg 37,1%-kal emelkedett. Közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél a riszperidon és aktív összetevőjének orális clearance-e valamint eliminációs felezési ideje nem különbözött szignifikánsan a fiatal egészségeseknél mért értékekben. Gyermekek és serdülők A riszperidon, 9-hidroxi-riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikája gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló. Nemek, rasszok és dohányzási szokások Egy populációs farmakokinetikai analízis nem mutatta ki azt, hogy a nemek, rasszok vagy dohányzási szokások észlelhetően befolyásolnák a riszperidon vagy az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei (Szub)krónikus toxicitás vizsgálatokban, amelyekben az adagolást szexuálisan éretlen patkányoknál és kutyáknál kezdték, dózisfüggő hatások jelentek meg a hím és női ivarszerveken, valamint az emlőmirigyekben. Ezek a hatások az emelkedett szérum prolaktinszinttel voltak összefüggésben, amit a riszperidon dopamin D2-receptorblokkoló hatása idézett elő. Ezen túlmenően a szövetkultúrás vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin serkenti az emberi emlőtumor növekedését. A riszperidon sem patkányokban, sem nyulakban nem volt teratogén. Patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a riszperidon negatívan befolyásolta a szülők párzási viselkedését, az újszülöttek születési súlyát és túlélését. Patkányoknál az intrauterin riszperidon expozíció felnőtt korban a kognitív funkciók károsodásához vezetett. A vemhes állatoknak adott más dopamin agonista szerek is negatívan befolyásolták az újszülöttek tanulási és motoros fejlődését. Egy, fiatal patkányokkal végzett toxici | 
