Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. Törési felülete fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóUCB Magyarország Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25,0 mg hidroxizin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 54,80 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát Bevonat: "Opadry Y-1-7000" (titán-dioxid (E171), makrogol 400, hipromellóz 2910). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Atarax javallatai: - a szorongás tüneti kezelése felnőtteknél 18 éves kortól, - a pruritus tüneti kezelése felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél 6 éves kortól. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Ataraxot a legkisebb hatásos dózisban és a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Felnőttek - Szorongás tüneti kezelésére felnőtteknél 18 éves kortól: 50 mg/nap 3 részre elosztva (12,5 mg, 12,5 mg és 25 mg). A kezelőorvos döntése alapján a nagyobb dózis alkalmazható este. Súlyosabb esetekben a dózis legfeljebb 100 mg/nap értékig emelhető. A maximális napi adag 100 mg/nap. - Pruritus tüneti kezelésére felnőtteknél 18 éves kortól: A kezdő dózis 25 mg este, legfeljebb 1 órával lefekvés előtt; ez szükség esetén emelhető legfeljebb napi 3-4-szer 25 mg-ig. Felnőtteknél a maximális napi adag 100 mg/nap. Műtéti előkészítésre: 50-100 mg/nap 1 alkalommal vagy 2-szer 50 mg/nap: egyszeri alkalmazás 1 órával a műtét előtt, amit megelőzhet a műtét előtti este egy hasonló dózis adása. Felnőtteknél a maximális egyszeri adag, illetve a maximális napi adag nem haladhatja meg a 100 mg-ot. Különleges betegcsoportok Az Atarax adagját az ajánlott dózistartományon belül a betegnek a kezelésre adott válaszreakciója szerint egyénileg kell meghatározni. Idősek: Idős korban a hidroxizin alkalmazása nem ajánlott. Ha mégis szükség van erre, akkor a gyógyszer hosszan tartó hatása miatt a szokásos adag felével ajánlott kezdeni a kezelést. Időseknél a legkisebb lehetséges dózist kell alkalmazni. Időseknél a maximális napi adag 50 mg/nap (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban a szokásos napi dózis 33%-kal való csökkentése ajánlott. Vesekárosodás: Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban ajánlott a dózis csökkentése, a cetirizin metabolit csökkent kiválasztása miatt. A dózist az alábbi táblázatnak megfelelően kell módosítani. Az alkalmazott dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél Csoport GFR (ml/perc) A javasolt dózis százaléka Enyhe vesekárosodás 60 - < 90 100% Közepesen súlyos vesekárosodás 30 - < 60 50% Súlyos vesekárosodás < 30 dialíziskezelést nem igényel 25% Végstádiumú vesebetegség < 15 dialíziskezelést igényel 25% hetente 3-szor Gyermekek és serdülők Az Atarax filmtabletta nem ajánlott 6 éves kor alatti gyermekeknek, mivel ők még nem tudják lenyelni a tablettát. Pruritus tüneti kezelésére: 6 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők: 1 mg/ttkg/nap és 2 mg/ttkg/nap közötti dózisban, több részre elosztva. 40 kg-os vagy annál kisebb testtömegű gyermekeknél a maximális napi adag 2 mg/ttkg/nap. 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a maximális napi adag 100 mg/nap. Műtéti előkészítésre: Egyszeri 1 mg/ttkg adag alkalmazása 1 órával a műtét előtt, amit megelőzhet a műtét előtti este egy 1 mg/ttkg-os adag alkalmazása. A 24 óra alatt alkalmazott adag összességében nem haladhatja meg a 2 mg/ttkg/nap értéket. Az alkalmazás módja A tablettákat étkezés előtt kevés alkoholmentes folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy cetirizinnel, egyéb piperazin-származékokkal, aminofillinnel, etilén-diaminnal, antihisztaminokkal szembeni túlérzékenység, - porphyria, - Ismert, szerzett vagy veleszületett QT-intervallum-megnyúlásban szenvedő betegek. - Azok a betegek, akiknél QT-intervallum-megnyúlásra hajlamosító, ismert kockázati tényező áll fenn, beleértve a következőket: ismert szív-és érrendszeri betegség, az elektrolitegyensúly jelentős zavara (hypokalaemia, hypomagnesaemia), hirtelen szívhalál a családi kórtörténetben, jelentős bradycardia, egyidejű alkalmazás olyan más gyógyszerekkel, amelyek ismert módon QT-intervallum-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-et okoznak (lásd 4.4 és 4.5 pont). - súlyos máj- vagy veseelégtelenség, - zárt zugú glaucoma, - alkohol- és altatószer-mérgezés, - vizeletretencióval kísért prostata adenoma - MAO-gátlókkal történő együttes alkalmazás, - terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fokozott görcskészségű betegeknél a hidroxizin alkalmazását fokozott óvatossággal kell végezni. Fiatal gyermekeknél gyakrabban léphetnek fel központi idegrendszeri mellékhatások (lásd 4.8 pont). Gyermekeknél gyakrabban észleltek görcsrohamokat, mint felnőttek esetében. A hidroxizin potenciális antikolinerg hatásai miatt fokozott óvatosság ajánlott glaucomában, hólyagürítési zavarokban, jelentősen csökkent gyomor-bélrendszeri motilitásban, myasthenia gravisban, valamint dementiában szenvedő betegeknél. A dózis megfelelő módosítása szükséges egyéb központi idegrendszeri gátló hatású gyógyszerekkel vagy antikolinerg hatású szerekkel való egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.5 pont). A hidroxizin alkalmazásának idején az alkohol fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont). QT-intervallum-megnyúlás A hidroxizint kapcsolatba hozták a QT-intervallum megnyúlásával az elektrokardiogramon. A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során QT-intervallum-megnyúlással és torsades de pointes-tel kapcsolatos eseteket észleltek hidroxizint szedő betegeknél. E betegek többségénél egyéb kockázati tényezők, az elektrolit-egyensúly zavarai és olyan egyidejű kezelések is fennálltak, amelyek hozzájárulhattak ehhez (lásd 4.8 pont). A hidroxizint a legkisebb hatásos dózisban és a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. A hidroxizin-kezelést abba kell hagyni, ha olyan jelek vagy tünetek lépnek fel, amelyek cardialis arrhythmiára utalnak, és a betegeknek azonnal orvoshoz kell fordulniuk. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsenek minden szívpanaszt. Idősek A hidroxizin nem ajánlott idős betegeknél, mert ebben a populációban csökkent mértékű a hidroxizin kiválasztása a felnőttekéhez képest, és nagyobb a mellékhatások (pl. az antikolinerg hatások) kockázata. A gyógyszer hosszan tartó hatása miatt a szokásos adag felével ajánlott kezdeni a kezelést (lásd 4.2 és 4.8 pont). Máj- és vesekárosodás Májműködési zavarban vagy közepes, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glukóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyek a hidroxizin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatását vizsgálták. A hidroxizin fáradtságot, szédülést, látászavart okozhat, és így különösen nagyobb dózisokban és/vagy alkohollal vagy nyugtató hatású gyógyszerekkel együtt adva mérsékelten vagy erősen ronthatja a koncentrációs és reakciókészséget. A betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetés, illetve gépek használata során fennálló, ezzel kapcsolatos kockázatra. A hidroxizin alkohollal vagy egyéb szedatívumokkal való együttes alkalmazását kerülni kell, mivel a hidroxizin felerősíti ezek hatását. 4.9 Túladagolás Tünetek A jelentős mértékű túladagolás esetén megfigyelhető tünetek a nagyfokú antikolinerg terheléssel, a központi idegrendszeri gátló, illetve paradox stimulációs hatással állnak összefüggésben. A leggyakoribb tünetek a következők: émelygés, hányás, tachycardia, láz, aluszékonyság, csökkent pupillareflex, tremor, zavartság, hallucináció. Ezt a tudat éberségi szintjének csökkenése, légzésdepresszió, görcsök, hypotonia, cardialis arrhythmia, ideértve a bradycardiát, fellépése követheti. Előfordulhat egyre mélyülő coma és cardiorespiratoricus kollapszus is. A túladagolás kezelése Súlyos túladagolás esetén a légutakat, a légzés és a keringés állapotát folyamatos EKG ellenőrzés mellett gondosan monitorizálni kell, és biztosítani kell a megfelelő oxigénellátást. A cardialis- és vérnyomás-ellenőrzés fenntartását 24 órás tünetmentesség után lehet megszüntetni. A megváltozott mentalis státuszú betegeknél azt is ellenőrizni kell, nem történt-e egyidejűleg egyéb gyógyszer- vagy alkoholfogyasztás is, és szükség esetén oxigént, naloxont, glükózt, valamint tiamint kell adni nekik. Amennyiben vazopresszor hatású szerre van szükség, noradrenalin vagy metaraminol adandó. Adrenalin adását kerülni kell. Hánytatás nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek tüneteik vannak, valamint olyanoknál, akiknél az éberségi szint gyorsan csökken, coma vagy convulsio lép fel, mivel ezek az állapotok aspirációs pneumoniához vezethetnek. Klinikailag jelentős mértékű túladagolás esetén gyomormosás végezhető, endotrachealis intubációt követően. Aktív szén maradhat a gyomorban, de hatásosságát csak kevés adat támasztja alá. A hemodialízis, illetve a hemoperfúzió eredményessége igen kétséges. A szernek nincs specifikus antidotuma. Szakirodalmi adatok szerint súlyos, életveszélyes, egyéb szerekre rezisztens, kezelhetetlen antikolinerg tünetek fennállása esetén eredményes lehet a fizosztigmin terápiás dózisának alkalmazása. A fizosztigmin nem használható csupán a beteg ébrentartására. Ha egyidejűleg ciklikus antidepresszánsokat is bevett a beteg, a fizosztigmin görcsrohamokat és kezelhetetlen szívmegállást okozhat. Kerülendő a fizosztigmin alkalmazása a szív ingervezetési zavaraiban szenvedő betegeknél is. Gyermekek és serdülők Gyermekekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazás esetén a hidroxizin felerősítheti a központi idegrendszeri gátló hatású, illetve az antikolinerg szerek hatását, ezért az adagolást egyénileg kell megállapítani. A hidroxizin hatását az alkohol felerősíti. A hidroxizin antagonizálja a betahisztin, valamint a kolinészteráz-gátló szerek hatását. A kezelést allergia-teszt, illetve metakolinnal végzett bronchusvizsgálat előtt legalább 5 nappal abba kell hagyni, a tesztek eredményét befolyásoló hatás elkerülése érdekében. Kerülni kell a hidroxizin egyidejű alkalmazását monoamin-oxidáz gátló szerekkel. A hidroxizin gátolja az adrenalin presszor hatását. Patkányokban a hidroxizin antagonizálta a fenitoin görcsgátló hatását. Kimutatták, hogy naponta 2-szer 600 mg dózisú cimetidin 36%-kal növeli a hidroxizin szérumkoncentrációját, a cetirizin metabolit csúcskoncentrációját pedig 20%-kal csökkenti. A hidroxizin a citokróm P450 2D6 enzim inhibitora (Ki: 3,9 mikromol; 1,7 mikrogramm/ml), és nagy dózisokban gyógyszerkölcsönhatásokat válthat ki CYP2D6 szubsztrátokkal. A hidroxizin 100 mikromol mennyiségben nem gátolja az UDP-glükuronil-transzferáz 1A1 és 1A6 izo-enzimeket humán máj mikroszómákban. A plazma csúcskoncentrációknál jóval magasabb koncentrációkban (IC50: 103-140 mikromol; 46-52 mikrogramm/ml) gátolja a citokróm P450 2C9/C10, 2C19 és 3A4 izoenzimeket. Nem valószínű tehát, hogy a hidroxizin gátolná azon gyógyszerek metabolizmusát, amelyek a fenti enzimek szubsztrátjai. A cetirizin metabolit 100 mikromol koncentrációban nem gátolja a humán máj citokróm P450 izoenzimeket (1A2, 2A6, 2C9/C10, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4), valamint az UDP-glükuronil-transzferáz izoenzimeket. Ellenjavallt együttes alkalmazások A hidroxizin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek ismert módon megnyújtják a QT-intervallumot és/vagy torsades de pointes-et okoznak - mint például az IA osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) és a III. osztályba tartozó (pl. amiodaron. szotalol) antiarrhythmiás szerek, egyes antihisztaminok, néhány antipszichotikum (pl. haloperidol), bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám), néhány antimaláriás gyógyszer (pl. meflokin és hidroxiklorokin), egyes antibiotikumok (pl. eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin), bizonyos gombaellenes gyógyszerek (pl. pentamidin), a gyomor-bélrendszerre ható egyes gyógyszerek (pl. prukaloprid), néhány, a rák kezelésére alkalmazott szer (pl. toremifén, vandetanib), metadon -, fokozzák a cardialis arrhythmia kockázatát. Emiatt az egyidejű alkalmazás ellenjavallt ezekkel a gyógyszerekkel (lásd. 4.3 pont). Óvatosságot igénylő együttes alkalmazások Bradycardia esetén és hypokalaemiát okozó gyógyszerek alkalmazásakor ajánlatos az óvatosság. A hidroxizint az alkohol-dehidrogenáz és a CYP3A4/5 metabolizálja, ezért a hidroxizin vérszintjeinek emelkedése várható abban az esetben, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák a hidroxizint, amelyek a fenti enzimek ismert, erős inhibitorai. Ellenben abban az esetben, ha csak az egyik metabolikus út gátolódik, a másik részben kompenzálhatja annak kiesését. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok Összefoglalás A mellékhatások többsége a központi idegrendszeri gátló, illetve paradox stimulációs hatással, az antikolinerg aktivitással és a túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatos. A mellékhatások táblázatos felsorolása Szájon át alkalmazott hidroxizin: Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a hidroxizinnel kezeltek legalább 1%-ánál jelentettek placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben 735 vizsgálati alany kapott napi 50 mg hidroxizint, 630 vizsgálati alany pedig placebót. Nemkívánatos hatás Nemkívánatos hatás % Nemkívánatos hatás % hidroxizin placebo Aluszékonyság 13,74 2,70 Fejfájás 1,63 1,90 Fáradtság 1,36 0,63 Szájszárazság 1,22 0,63 Az egyes mellékhatások leírása Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg cetirizinnel, a hidroxizin fő metabolitjával kapcsolatban: thrombocytopenia, agresszivitás, depresszió, tic, dystonia, paraesthesia, oculogyriás krízis, hasmenés, dysuria, enuresis, asthenia, oedema, testtömeg-növekedés. Ezek a mellékhatások a hidroxizin esetében is előfordulhatnak. Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok Az alábbi táblázat szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként sorolja fel a mellékhatásokat a gyógyszer forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori: (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: túlérzékenység Nagyon ritka: anaphylaxiás sokk Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: nyugtalanság, zavartság Ritka: dezorientáció, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szedatív hatás Nem gyakori: szédülés, álmatlanság, tremor Ritka: görcsök, dyskinesia Nem ismert: átmeneti eszméletvesztés (syncope) Szembetegségek és szemészeti tünetek: Ritka: akkomodációs zavar, látászavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Ritka: tachycardia Nem ismert: kamrai arrhythmiák (pl. torsades de pointes), QT-intervallum-megnyúlás (lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek: Ritka: hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon ritka: bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: émelygés Ritka: székrekedés, hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: a májfunkciós vizsgálatok kóros eredménye Nem ismert: hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Ritka: pruritus, erythema, maculo-papulosus bőrkiütés, urticaria, dermatitis Nagyon ritka: angioneurotikus oedema, fokozott mértékű verejtékezés, fix gyógyszerexanthema, akut generalizált exanthemás pustulosis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, pemphigoid Nem ismert: hólyagos bőrkiütések Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Ritka: vizeletretenció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem gyakori: rossz közérzet, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem ismert: testtömeg-növekedés Gyermekek és serdülők Gyermekekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A hidroxizin a pszicholeptikumok közé tartozó anxiolitikum (ataracticum), ATC kód: N05BB01 A hatóanyag, a hidroxizin-hidroklorid, difenilmetan származék, kémiai szempontból nem rokona a fenotiazinoknak, a rezerpinnek, a meprobamátnak, illetve a benzodiazepineknek. Hatásmechanizmus A hidroxizin-hidroklorid nem corticalis támadáspontú, gátló hatású szer. Hatását valószínűleg a központi idegrendszer subcorticalis területeinek gátlása révén fejti ki. Farmakodinámiás hatások A szer antihisztamin jellegű és bronchodilatator hatását kísérleti úton mutatták ki, majd a klinikumban is igazolták. Antiemetikus hatása apomorfin és veriloid teszttel kimutatható. Farmakológiai és klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a terápiás dózisban alkalmazott hidroxizin nem fokozza a gyomornedv-, illetve a savelválasztást, és az esetek többségében enyhén gátolja a szekréciót. Az úgynevezett "hármas választ" ("wheal and flare" reakció) csökkentő hatását figyelték meg egészséges felnőtt önkénteseknél és gyermekeknél, intradermalis hisztamin-, illetve antigén-injekciókat követően. A hidroxizin hatásosnak bizonyult továbbá az urticaria, az ekcéma és a dermatitis különböző formáiban fellépő pruritus enyhítésében is. Májkárosodásban egyetlen dózis antihisztamin jellegű hatása akár 96 órán át is fennmaradhat az alkalmazást követően. Egészséges önkéntesek EEG görbéi a szer anxiolitikus-szedatív jellegét mutatják. Az anxiolitikus hatást különböző klasszikus pszichometriás tesztek alkalmazásával is igazolták. Szorongásban és álmatlanságban szenvedő betegeknél végzett poliszomnográfiás vizsgálatok a teljes alvási idő növekedését, az éjszakai ébrenlét összidejének csökkenését, valamint az elalvási latenciaidő rövidülését mutatták, egyszeri vagy ismételten alkalmazott 50 mg napi dózisú hidroxizin adását követően. Naponta 3-szor50 mg hidroxizin szorongásban szenvedő betegeknél való alkalmazása után az izomfeszültség csökkenését figyelték meg. Nem észleltek memóriazavart. Szorongásban szenvedő betegek 4 hetes kezelését követően nem figyeltek meg elvonási jeleket, illetve tüneteket. A hatás kialakulása Az antihisztamin hatás körülbelül 1 órával az oralis gyógyszerforma beadása után jelentkezik. A szedatív hatás a filmtabletta esetében 30-45 perc múlva kezdődik. A hidroxizinnek spazmolitikus és szimpatolitikus hatásai is vannak. A muszkarinreceptorok iránt enyhe affinitást mutat (antikolinerg). A hidroxizinnek enyhe analgetikus hatása is van. Gyermekek és serdülők Gyermekekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A hidroxizin gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) a beadás után körülbelül 2 órával mérhető. Felnőtteknél egyetlen 25 mg-os, illetve 50 mg-os dózis per os alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció értéke 30 ng/ml, illetve 70 ng/ml volt. A hidroxizin expozíció sebessége és mértéke filmtabletta és szirup alkalmazása esetében igen hasonló. Napi egyszeri ismételt alkalmazás esetében a koncentrációk 30%-kal emelkednek. A hidroxizin oralis biohasznosulása az intramuscularis (im.) alkalmazáshoz viszonyítva körülbelül 80%-os. Egyetlen 50 mg-os im. dózis beadása után a Cmax koncentráció értéke 65 ng/ml. Eloszlás A hidroxizin a szervezetben széleskörű eloszlást mutat, és koncentrációja a szövetekben általában magasabb, mint a plazmában. A hidroxizin megoszlási térfogata felnőtteknél 7-16 l/ttkg. A hidroxizin per os alkalmazást követően bejut a bőrbe. A hidroxizin bőrkoncentrációi magasabbak, mint a szérumkoncentrációk, mind egyszeri, mind pedig ismételt alkalmazást követően. A hidroxizin átjut a vér-agy gáton és a placentán, és a magzatban mérhető koncentrációk magasabbak az anyai koncentrációknál. Biotranszformáció A hidroxizin jelentős mértékben metabolizálódik. Az orális dózis mintegy 45%-át az alkohol-dehidrogenáz vagy az aldehid-dehidrogenáz enzim metabolizálja a karboxil-metabolittá (cetirizinné). E metabolitnak szignifikáns perifériás H1-antagonista tulajdonságai vannak. Az anyavegyület számos egyéb minor metabolitja a CYP3A4/5 enzimen képződik, többek között az N-dealkilált metabolit és az O-dealkilált metabolit is, aminek felezési ideje a plazmában 59 óra. Elimináció A hidroxizin felezési ideje a plazmában felnőtteknél körülbelül 14 óra (7-20 óra között). A különböző vizsgálatok alapján számított teljes test clearance 13 ml/perc/ttkg. A bevitt adagnak csak 0,8%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A fő metabolit, a cetirizin döntően változatlan formában választódik ki a vizelettel (a bevitt per os, illetve im. hidroxizin dózis 25, illetve 16%-a). Különleges betegcsoportok Idősek A hidroxizin farmakokinetikáját 9 egészséges idős (69,5 ± 3,7 éves) egyén esetében vizsgálták, egyetlen 0,7 mg/ttkg per os dózis alkalmazása után. A hidroxizin eliminációs felezési ideje 29 órára nőtt, a megoszlási térfogat pedig 22,5 l/ttkg értékre emelkedett. Idős korban a hidroxizin napi dózisának csökkentése ajánlott (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A hidroxizin farmakokinetikáját 12 gyermek (életkor 6,1 ± 4,6 év; testtömeg 22,0 ± 12,0 ttkg) esetében vizsgálták, egyetlen 0,7 mg/ttkg-os oralis dózis adását követően. A plazma clearance-értéke körülbelül 2,5-szer magasabb volt a felnőttek megfelelő értékénél. A felezési idő rövidebb volt a felnőtteknél mérhető értéknél: 1 éves korban körülbelül 4 órát, 14 éves korban pedig 11 órát mértek. Gyermekkorban való alkalmazás esetén a hidroxizin dózisának megfelelő módosítása szükséges (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Primer biliaris cirrhosishoz társuló májkárosodásban a teljes test clearance az egészséges személyek értékének körülbelül 66%-a. A felezési idő 37 órára emelkedik, és a karboxil-metabolit, a cetirizin szérumkoncentrációja magasabb, mint normál májfunkciójú fiatal betegekben. Májkárosodásban a napi dózist vagy az adagolás gyakoriságát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A hidroxizin farmakokinetikáját 8 súlyos vesekárosodásban szenvedő betegben tanulmányozták (kreatinin-clearance: 24 ± 7 ml/perc). A hidroxizin expozíció mértéke (AUC) nem változott jelentős mértékben, a karboxil-metabolit, a cetirizin esetében azonban ez az érték növekedett. Ez a metabolit nem távolítható el hatékonyan haemodialízis segítségével. Annak érdekében, hogy ismételt hidroxizin dózisok alkalmazását követően a cetirizin metabolit lényeges kumulációját meggátoljuk, a hidroxizin napi dózisát vesekárosodásban csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A biztonságossági farmakológiai, akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok nem mutattak ilyenfajta kockázatot jelző eredményeket rágcsálók, kutyák és majmok esetében. Az LD50 (letális dózis 50) értéke patkányoknál és egereknél 690, illetve 550 mg/ttkg volt per os adagolás esetén, intravénás alkalmazáskor pedig 81, illetve 56 mg/ttkg. Egyszeri 100 mg/ttkg-os per os dózisok adásakor kutyákban az alábbi tüneteket észlelték: depresszió, ataxia, görcsök és tremor. Majmokban 50 mg/ttkg feletti per os dózisok alkalmazásakor hányás fordult elő néhány esetben, míg 15 mg/ttkg-os iv. dózisok után görcsöket észleltek. Intraarterialis injekciók adásakor nyulakban jelentős szövetsérülések alakultak ki. A szubakut toxicitást kutyákban vizsgálták 50 mg/ttkg dózis alkalmazásával émelygést, remegést és görcsöket észleltek. A patkányok 30 napig élték túl a 200 mg/ttkg/nap per os dózisú hidroxizin alkalmazását. Kutyák izolált Purkinje-rostjaiban a 3 mikromol koncentrációban alkalmazott hidroxizin megnövelte az akciós potenciál időtartamát, ami arra utal, hogy interakció lépett fel a repolarizációs fázisban szerepet játszó káliumcsatornákkal. Magasabb, 30 mikromol koncentrációban jelentősen csökkent az akciós potenciál időtartama, ami a kalcium- és/vagy a nátriumáramokkal történő, valószínű interakciót jelzi. A hidroxizin gátolta a kálium- (IKr) áramot a humán "ether-a-go-go" génnel (hERG) kapcsolatos, emlős sejtekben található csatornákban, 0,62 mikromol IC50 koncentrációban, amely 10-60-szor magasabb a terápiás koncentrációknál. Továbbá, a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatások eléréséhez szükséges hidroxizin koncentrációk 10-100-szor magasabbak azoknál, amelyek a H1 és 5-HT2 receptorok blokkolásához szükségesek. Telemetriás eljárással monitorozott, szabadon mozgó, éber kutyákban a hidroxizin és enantiomerjei hasonló cardiovascularis profilt mutattak, bár minimális különbségek voltak közöttük. Az első, kutyán végzett telemetriás vizsgálatban a hidroxizin (21 mg/ttkg szájon át) enyhén növelte a pulzusszámot, és megrövidítette a PR- és a QT-intervallumot. A QRS és a QTc-intervallumra nem volt hatása, így tehát valószínűtlen, hogy normális terápiás dózisok esetében ezek a kis változások klinikai tüneteket okoznának. Egy második, kutyán végzett telemetriás vizsgálatban hasonló hatásokat észleltek a pulzusszám és a PR intervallum tekintetében, ahol a hidroxizin QTc-intervallumra gyakorolt hatásainak hiányát bizonyították egyszeri 36 mg/ttkg-os dózisszintig. A krónikus toxicitást patkányokban vizsgálták maximum 50 mg/ttkg-os per os adagok esetén 24 héten át, és nem találtak kórszövettani eltéréseket. 70 napon át alkalmazott 10 mg/ttkg/nap-os dózisok csökkentették az ondósejtek koncentrációját és életképességét hím patkányokban. Kutyákban legfeljebb 20 mg/ttkg/nap per os adagig terjedő napi adagok 6 hónapon át való alkalmazásakor nem észleltek semmilyen tünetet, sem pedig biológiai vagy kórszövettani rendellenességeket. A teratogén hatást terhes rágcsálókban vizsgálták. 50 mg/ttkg feletti hidroxizin adagok magzati fejlődési rendellenességekhez és magzati elhaláshoz vezettek, ami a norklorciklizin metabolit felhalmozódásának volt a következménye. A teratogen dózisok sokkal magasabbak mint a humán terápiás dózisok. Az Ames teszt nem utalt mutagén hatásra. Egy egér lymphoma vizsgálat a kisebb mértékű mutációk előfordulásának csekély mértékű fokozódását mutatta S9 jelenlétében, ? 15 mikrogramm/ml koncentráció esetében. Ez megközelítette a vizsgálat maximális toxicitási szintjét. Egy patkányokon végzett micronucleus-indukciós vizsgálat negatív eredménnyel zárult. Mivel in vitro vizsgálatban csak igen csekély hatást észleltek, az in vivo vizsgálat eredménye pedig negatív volt, a hidroxizin nem tekinthető mutagénnek. Hidroxizinnel nem végeztek állatokon karcinogenitási vizsgálatokat. Mint hatóanyag, azonban nem mutagén, és klinikai alkalmazásának számos évtizede alatt nem észleltek fokozott tumorképződés kockázatára utaló jeleket. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 25 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A készítményt a hidroxizin-hidroklorid fényérzékenysége miatt a külső dobozban kell tartani. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA UCB Magyarország Kft. 1023 Budapest, Árpád fejedelem útja 26-28. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4577/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. augusztus 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. szeptember 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 17. 2 OGYÉI/41516/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A hidroxizin átjut a placentán, és koncentrációja a magzati vérben magasabb, mint az anyaiban. Jelenleg nem állnak rendelkezésre jelentős epidemiológiai adatok a hidroxizin humán terhesség alatt való alkalmazását illetően. Ezért a hidroxizin a terhesség ideje alatt ellenjavallt. Szülés Amennyiben az anya a terhesség késői szakaszában és/vagy a szülés alatt hidroxizint kapott, az alábbi tüneteket figyelték meg az újszülötteknél a születés után azonnal vagy néhány órán belül: csökkent izomtónus, mozgási rendellenességek - beleértve extrapyramidalis tüneteket is, klónusos mozgások, központi idegrendszeri gátlás, újszülöttkori hypoxiás tünetek, illetve vizeletretenció. Szoptatás A cetirizin, a hidroxizin fő metabolitja kiválasztódik az anyatejbe. Bár a hidroxizin anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat, hidroxizinnel kezelt szoptató anyák újszülöttjei/csecsemői esetében súlyos mellékhatásokat mutattak ki. A hidroxizin alkalmazása tehát szoptatás idején ellenjavallt. Amennyiben hidroxizin-kezelés szükséges, a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Mivel reprodukciós vizsgálatokban állatkísérletek során toxikus hatást figyeltek meg, ezért a hidroxizin-kezelés ideje alatt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak egyaránt a terhesség megelőzése érdekében. | 
