Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 30 mg nicergolint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag karmellóz-nátrium magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát Filmbevonat szilikon sárga vas-oxid (E 172) makrogol 6000 titán-dioxid (E 171) hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Demenciával járó kórállapotok (Alzheimer-típusú, Parkinson-os, vascularis, multiinfarctusos és egyéb demencia), post-stroke állapotok tüneti (kognitív, hangulati és figyelmi funkciók) kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag naponta 1-szer, vagy 2-szer 1 tabletta (30-60 mg). Napi adagja felnőtteknek általában 30 mg. Átmenetileg naponta 60 mg-ig emelhető az adag. Napi egyszeri adagolás esetén ajánlott a tablettát reggel, kétszeri adagolás esetén reggel és a főétkezés előtt, szétrágás nélkül, némi folyadékkal bevenni. Idősek Idős betegek esetén sem kell változtatni az adagolás módján a farmakokinetikai és tolerábilitási vizsgálatok adatai alapján. Gyermekek és serdülők A nicergolin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a nicergolin és metabolitjai kiválasztásának 80%-ban a renalis elimináció a fő útja, elégtelen vesefunkció esetén (szérum kreatinin ? 2%) a dózist csökkenteni kell. (lásd 5.2 pont) A kezelés hatása fokozatosan válik érzékelhetővé. Mivel a terápia általában hosszan tartó, bizonyos időközönként, de minimum 6 havonta kontrollvizsgálat szükséges, aminek alapján a kezelőorvos dönt a kezelés folytatásáról. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, anyarozs-alkaloidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Akut myocardialis infarctus. Akut vérzések. Orthostaticus hypotensio. Súlyos bradycardia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A nicergolin egyszeri dózisával, illetve ismételt dózisaival végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a nicergolin csökkentheti a szisztolés vérnyomást és jóval kisebb mértékben a diasztolés vérnyomást is, a normál vérnyomású és az emelkedett vérnyomásban szenvedő betegek esetében egyaránt. Ezen hatások mértéke változó lehet, mert más vizsgálatok nem mutattak ki változást a szisztolés, illetve a diasztolés vérnyomás értékében. A szimpatomimetikum-agonisták (alfa- és béta-) óvatosan alkalmazandók a nicergolinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Alkalmazása óvatosságot igényel hyperuricaemiás vagy korábban köszvényben szenvedő betegek esetében és/vagy olyan egyidejű gyógyszeres kezelés során, ami a húgysav metabolizmusát és kiválasztását befolyásolhatja. (lásd 4.8 pont) Néhány, a szerotonin 5-HT 2-béta-receptorán agonista hatású ergot-alkaloid alkalmazásával összefüggésben fibrosist jelentettek (pulmonalis, cardialis, szívbillentyű és retroperitonealis fibrosist). Néhány ergot-alkaloid és származékaik bevitelével kapcsolatban beszámoltak az ergotismus tüneteiről (többek között hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és perifériás vasoconstrictio). A klinikusoknak és a gyógyszert rendelő orvosoknak ismerniük kell az ergot-túladagolás jeleit és tüneteit ezen gyógyszercsoport rendelése előtt. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Noha a nicergolin klinikai hatásai közé tartozik az éberség és koncentráló képesség fokozása, hatását a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére nem vizsgálták. Az óvintézkedést a kezelés alapjául szolgáló betegség miatt kell foganatosítani. Gépjármű vezetésekor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Amennyiben a nicergolint nagy adagban alkalmazzák, átmenetileg vérnyomáscsökkenés következhet be. Ez azonban rendszerint nem igényel külön kezelést, elég a beteget néhány percre lefektetni. Kivételes esetben az agy és a szív vérellátása súlyos károsodást szenvedhet, ilyenkor szimpatomimetikumok adása és a vérnyomás folyamatos monitorozása ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nicergolin óvatosan alkalmazandó az alább felsorolt gyógyszerekkel: Antihipertenzív gyógyszerek: a nicergolin erősítheti a hatásukat. A nicergolin erősítheti a béta-blokkoló szerek cardialis hatásait. Szimpatomimetikus gyógyszerek (alfa- és béta-agonisták): a nicergolin - az alfa-adrenerg blokkoló hatása révén - antagonizálhatja a szimpatomimetikus gyógyszerek vasoconstrictiós hatását (lásd 4.4 pont). CYP 2D6 által metabolizált gyógyszerek: mivel a nicergolin a CYP 2D6-on keresztül metabolizálódik, az azonos útvonalon metabolizált gyógyszerekkel való kölcsönhatása nem zárható ki. Thrombocytaaggregáció-gátló és antikoaguláns gyógyszerek (pl. acetilszalicilsav): növelik a haemostasisra kifejtett hatást, ezért meghosszabbodhat a vérzési idő. Húgysav-anyagcserére ható gyógyszerek: a nicergolin növelheti a szérum húgysavszint aszimptomatikus emelkedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az előfordulási gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. Szervrendszer Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Pszichiátriai kórképek agitáció, zavartság, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek álmosság, szédülés, fejfájás melegségérzeta Érbetegségek és tünetek vérnyomáscsökkenés, bőrpír Emésztőrendszeri betegségek és tünetek abdominalis diszkomfortérzés hasmenés, hányinger, székrekedés, A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus kiütésa Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fibrosisa Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett húgysavszint a vérben a A mellékhatások gyakoriságának értékelése az integrált gyógyszerbiztonsági összesítő jelentésben (Integrated Summary of Safety-ISS) (kezelés során fellépő, összes összefüggés) található vizsgálatokon alapult. Az ISS adatbázis enyhe, közepesen súlyos demenciában szenvedő betegeknél végzett, 8, kettős vak, kontrollos vizsgálatból, amelyben 1246 betegnél történt nicergolin-expozíció, számazó adatokat tartalmaz. A 3-as szabályt nem alkalmazták, mivel az ISS nicergolin adatok képletében a nevező kevesebb volt, mint 3000 alany. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: perifériás értágítók, ergot-alkaloidok ATC kód: C04A E02 Hatásmechanizmus A nicergolin ergolin származék, parenteralisan alkalmazva alfa-1-adrenerg-blokkoló tulajdonságú. Per os alkalmazva, a készítmény gyorsan és nagymértékben metabolizálódik és metabolitok egész sora keletkezik, amelyek ugyancsak hatást fejtenek ki az idegrendszer több szintjén. Farmakodinámiás hatások A nicergolin per os alkalmazást követően összetett neurofarmakológiai hatást fejt ki: nemcsak a cerebralis glükóz-felvételt és -fogyasztást, a protein- és nukleinsav-bioszintézist növeli, de úgy tűnik, hatással van különböző neurotranszmitter-rendszerekre. A nicergolin-kezelés idős állatoknál javítja az agy kolinerg funkcióit. Folyamatos nicergolin-kezelés in vivo megakadályozta öreg patkányokban a korral összefüggő acetilkolinszint (cortex és a striatum), valamint az acetilkolin-felszabadulás (hippocampus) csökkenését. Folyamatos per os nicergolin-kezelés mellett a kolin-acetiltranszferáz (CAT) aktivitásának növekedését és a muszkarin-receptorok sűrűségének emelkedését is megfigyelték. Ezen túlmenően, mind in vivo, mind in vitro kísérletekben a nicergolin szignifikánsan csökkenti az acetilkolin-észteráz-aktivitást. Állatkísérletekben a neurokémiai változásokkal párhuzamosan folyamatos javulást figyeltek meg az állatok magatartásában, például a labirintus tesztben, ahol a nicergolinnal folyamatosan kezelt öreg patkányok hasonlóan reagáltak, mint a fiatalok. A nicergolin állatoknál javította a különböző károsító ágensek (hypoxia, ECT, szkopolamin) okozta kognitív teljesítményromlást. Per os alkalmazott kis dózisú nicergolin-kezelés idős állatokban növeli a dopamin-turnovert, különösen a mesolimbicus területen, valószínűleg a dopamin-receptorok modulálásával. A nicergolin elősegíti az intracelluláris információátvitelt idős állatokban. Egyszeri és folyamatos per os alkalmazás egyaránt növelte a bazális és agonista-szenzitív foszfoinozitid-turnovert. A nicergolin fokozza a Ca-függő PKC izoenzimek aktivációját és membránba történő transzlokációját. Ezen enzimek vesznek részt a szolubilis APP szekréciós mechanizmusában, ilyen módon növekszik ennek felszabadulása és csökken a kóros béta-amyloid termelődése, amint azt humán neuroblastoma sejtkultúrában kimutatták. Antioxidáns hatása, valamint a detoxikáló enzimek aktiválása révén a nicergolin megvédi a neuronokat az oxidatív stressz okozta sejtpusztulástól, valamint az apoptosistól in vivo és in vitro modellekben. Öreg patkányokban a nicergolin mérsékli az nNOS mRNS-expresszió korral együtt járó csökkenését, ami elősegítheti a kognitív teljesítmény javulását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Fiatal és idős önkéntesek, valamint kognitív rendellenességben szenvedő idős betegek bevonásával komputeres EEG vizsgálatokat végeztek. A Sermion normalizálta az idős betegek és a fiatalabb hypoxiás felnőttek EEG-jét, növelte az alfa- és a béta-, csökkentette a delta- és szigma-aktivitást. Folyamatos (2-6 hónap) Sermion-kezelésben részesült különböző eredetű (SDAT és MID) enyhe és közepes súlyosságú demenciában szenvedő betegek esetében pozitiv változásokat figyeltek meg az eseményfüggő potenciál és a kiváltott válaszok tekintetében. A változások korreláltak a klinikai tünetek javulásával. Mindezekből nyilvánvaló, hogy a nicergolin a demencia patofiziológiájában szerepet játszó sejtes és molekuláris mechanizmus széles spektrumú modulálásában fejti ki terápiás hatását. Több mint 1500 demenciában (Alzheimer, vascularis és kevert típusú demencia) szenvedő beteg bevonásával kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot folytattak, amelyben a betegek napi 60 mg nicergolint vagy placebót kaptak. A hosszan tartó nicergolin-kezelés hatására a demenciában jelentkező kognitív és viselkedési zavarok folyamatos javulást mutattak. A javulás már két hónap múlva észlelhető volt, és az 1 éves kezelés alatt tartósan fennállt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A nicergolin per os adagolást követően gyorsan és csaknem teljes mértékben abszorbeálódik. Egészséges önkéntesekben kisdózisú (4-5 mg), tríciummal jelzett nicergolin adagolása után a radioaktivitás csúcsértékét a plazmában 1,5 órán belül mérték. Ugyanakkor önkéntesekben, terápiás dózisban (30 mg) alkalmazott, 14C izotóppal jelzett nicergolin per os adása után a plazma radioaktivitása 3 órán belül érte el a csúcsértéket. Egészséges önkéntesekben 15 mg nicergolin per os alkalmazása után a plazma-radioaktivitás görbe alatti területe (AUC) 81%-nak, illetve 6%-nak adódott a fő aktív metabolit MDL-re és a második aktív metabolit MMDL-re, a teljes radioaktivitás AUC értékéhez viszonyítva. A 30 mg-os tabletta egyszeri vagy többszöri bevétele után az MDL körülbelül 3-5 óra múlva érte el csúcskoncentrációját a plazmában. A 30 mg-os tabletta egyszeri bevétele után az MMDL általában körülbelül 0,5-1 óra múlva érte el csúcskoncentrációját a plazmában. A nicergolin orális biohasznosíthatósága csak 5% körül mozog, a magas hepaticus clearance és a first-pass metabolizmus következtében. Egészséges önkéntesekben a nicergolin farmakokinetikáját lineárisnak találták a per os alkalmazott 30-60 mg dózis után, elsődleges metabolitja, az MDL mérései alapján. Nem figyeltek meg étel által kiváltott jelentős hatást az MDL és az MMDL farmakokinetikájára a 30 mg-os tabletta egyszeri bevétele esetében. Eloszlás A nicergolin szöveti megoszlása kiterjedt és gyors, a plazma-radioaktivitás rövid megoszlási fázisának megfelelően. A nicergolin megoszlási térfogata a centrális kompartmentben (hozzávetőleges becslése: a nicergolin dózisát elosztják a névleges 2 mg dózis iv. beadása után az első farmakokinetikai mintavételi időpontban mért nicergolin-plazmakoncentrációval) meglehetősen magas (224 l), ami feltehetően a vérben zajló metabolizmust és a vérsejtekbe és/vagy a szövetekbe történő eloszlást tükrözi. A nicergolin nagymértékben kötődik a humán plazmaproteinekhez, mégpedig 4-szer nagyobb affinitással az alfa-sav-glikoproteinhez, mint a szérum albuminhoz. A százalékos kötődés viszonylag állandónak adódott, amikor a nicergolin koncentrációját 1 µg/ml-ről 500 µg/ml-re növelték. A nicergolin mindkét metabolitja, az MDL és az MMDL is alacsony proteinkötődési értékekkel rendelkezik: kb. 14,7%, illetve 34,7%, az 50-200 ng/ml koncentrációtartományban. Biotranszformáció és elimináció Az elimináció főként a vesén keresztül zajlik. A beadás utáni 120 órán belül az izotóppal jelölt teljes nicergolin dózisnak átlagosan 82%-a választódik ki a vesén keresztül, 10%-a pedig a székletben. A nicergolin nagymértékben metabolizálódik. Ennek legfőbb iránya az észter-hidrolízis, amikor is MMDL, majd ebből demetilálódás után MDL képződik. A demetilálódás a CYP 2D6 izoenzim segítségével megy végbe. Ebből következően a nicergolin, illetve a metabolitjai farmakokinetikája eltér azoknál az alanyoknál, akiknél genetikai citokróm CYP 2D6 enzimhiány áll fenn. A létrejövő aktív metabolitok (MMDL és MDL) glükuronsavval konjugálódnak. 15 mg per os alkalmazása után a fő metabolit, az MDL teszi ki a teljes dózis 51%-át és a vizeletből kimutatott radioaktivitás 76%-át. Az MDL terminális felezési idejének átlagértéke a 11-20 órás tartományban mozog. Vesekárosodásban szenvedő betegek Felmérték, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a nicergolin farmakokinetikájára; a vizsgálatban enyhe (ClKr: 60-80 ml/perc), közepes (ClKr: 30-50 ml/perc) és súlyos (ClKr: 10-25 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeket vizsgáltak. 30 mg nicergolin per os beadása után 120 órán belül az enyhe (n= 5), a közepes (n= 5) és a súlyos (n= 4) vesekárosodás esetén jelentős különbségeket figyeltek meg a vizeletben kiválasztott MDL mennyiségében (sorrendben a dózis 38,1%-a, 42,6%-a, illetve 25,7%-a), valamint az MMDL mennyiségében (1,7%, 0,6% és 0,2%). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében jelentősen alacsonyabb volt az MDL vizeletbeli kiválasztódása, mint a másik két csoport esetében. Ezen felül az enyhe, a közepes és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az MDL vizeletbeli kiválasztása (0-72 óra) átlagosan 32%-kal, 32%-kal, illetve 39%-kal alacsonyabb volt, mint egy másik vizsgálatában a normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért értékek 30 mg-os tabletta alkalmazása esetén. A nicergolin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A nicergolin farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél. Az életkornak (geriátriai betegek esetében) a nicergolin farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták teljes körűen. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és embryofoetalis, illetve a peri- és postnatalis fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy termékenységvizsgálatban a nicergolin nem fejtett ki hatást a hím termékenységre napi 50 mg/kg-ig terjedő adagokban (ez az adag az embereknél mg/m2 alapján javasolt napi 60 mg-os dózis 8-szorosa). Napi 50 mg/kg-mal kezelt nőstény patkányoknál szignifikánsan csökkent a vemhességek aránya, és a 13. gesztációs napon végzett császármetszés alkalmával szignifikánsan alacsonyabb volt a sárgatestek száma, illetve alacsonyabb volt a beágyazódások és az embriók száma. Mindazonáltal a vizsgálatban megellett kezelt nőstények almaira a kezelés nem volt hatással. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 60 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al/PVdC buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Írország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nicergolin nem okozott reproduktív toxicitást vemhes patkányokban és nyulakban. Nem végeztek vizsgálatokat terhes nők részvételével. A jóváhagyott indikációkat tekintve, terhes és szoptató anyák esetében a nicergolin-kezelés szükségessége nem valószínű. Terhesség alatt nicergolint csak akkor szabad alkalmazni, ha a betegre potenciálisan kifejtett előnyös hatás arányban van a magzatra vonatkozó potenciális kockázattal. Szoptatás Nem ismert, hogy a nicergolin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért a nicergolin szoptatás alatti alkalmazása nem javasolt. Termékenység Egy hím patkányokkal végzett vizsgálatban a nicergolin nem volt hatással a termékenységre. Mindazonáltal az 50 mg/kg/nap dózisú nicergolin csökkentette a nőstény patkányok termékenységét (ez az adag az embereknél mg/m2 alapján javasolt napi 60 mg-os dózis 8-szorosa) (lásd 5.3 pont). A (terápiás dózist meghaladó adagolással nyert) állatkísérletes eredmények klinikai jelentősége emberi alkalmazás során nem ismert. | 
