Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, mindkét oldalán domború, hosszúkás filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán törőbemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLab. Guidotti S.p.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként (ami megfelel 780 mg metformin bázisnak). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hipromellóz, povidon K 25, magnézium-sztearát (Ph.Eur.) [növényi eredetű] Filmbevonat: hipromellóz, makrogol 6000, titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott, különösen túlsúlyos betegek esetében, amikor a diétás megszorítások és a testmozgás nem eredményeznek megfelelő vércukorszintet. * Felnőttek A Meforal 1000 mg filmtabletta alkalmazható monoterápiában, illetve kombinációban más orális antidiabetikumokkal, vagy inzulinnal. * 10 év feletti gyermekek és serdülők A Meforal 1000 mg filmtabletta alkalmazható monoterápiában vagy inzulinnal való kombinációban. Túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek esetében a diétás megszorítások eredménytelenségét követően, a metformin-hidroklorid elsővonalbeli alkalmazása esetén a diabeteses komplikációk előfordulásának csökkenését tapasztalták (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápia és kombináció más orális antidiabetikummal A szokásos kezdő dózis 500 vagy 850 mg metformin-hidroklorid 2-3 alkalommal naponta, étkezések közben, vagy étkezések után bevéve. 10-15 nap elteltével a vércukormérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát. Azoknál a betegeknél, akik nagy dózis metformin-hidrokloridot kapnak (2000-3000 mg naponta) lehetőség van a két 500 mg-os metformin-hidroklorid tablettát egy Meforal 1000 mg tablettára cserélni. A javasolt maximális dózis 3000 mg metformin-hidroklorid naponta, 3 részre elosztva. Átállás más orális antidiabetikumról: a másik gyógyszer szedését abba kell hagyni, és a metformin-hidroklorid szedését a fent ajánlott dózis alapján kell elkezdeni. Kombináció inzulinnal A metformin-hidroklorid és az inzulin alkalmazható együtt is, kombinációban, a jobb vércukorkontroll elérése érdekében. A metformin-hidrokloridból a szokásos kezdő dózist, 500 vagy 850 mg-ot kell alkalmazni 2 vagy 3 alkalommal naponta, míg inzulinból a vércukormérések alapján meghatározott szükséges mennyiséget. Idősek Idős betegeknél a vesekárosodás lehetősége miatt a metformin-hidroklorid dózisát a vesefunkciókhoz kell igazítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges ebben az esetben (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápia és inzulinnal való kombinációs terápia * A Meforal 1000 mg filmtabletta gyermekek esetében 10 éves kortól alkalmazható. * A szokásos kezdő dózis 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid 1 alkalommal naponta, étkezések közben, vagy étkezések után bevéve. 10-15 nap elteltével a vércukormérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát. A javasolt maximális dózis 2000 mg metformin-hidroklorid naponta 2 vagy 3 részletben bevéve. Megjegyzés az oszthatóságra vonatkozóan: A bemetszése révén a filmtabletta könnyen kettétörhető, vagy más gyógyszerekhez hasonlóan két kézzel, vagy úgy, hogy a mélyebb bemetszéssel lefelé egy kemény, sima felszínre helyezzük, és a hüvelykujjunkkal erős nyomást gyakorolunk rá. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis), diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a vesefunkciót, mint például: dehidráció, súlyos fertőzés, sokk. * Betegség, amely szöveti hypoxiát (különösen akut betegséget vagy krónikus betegség súlyosbodását) okozhat, mint például: - dekompenzált szívelégtelenség, - légzési elégtelenség, - közelmúltban lezajlott myocardiális infarctus, - sokk. * Májelégtelenség, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). Diagnózis A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket a laktátacidózis kockázatára és tájékoztatni kell őket annak tüneteiről. Veseműködés Mivel a metformint a vese választja ki, a GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). - normál vesefunkcióval rendelkező betegek esetében legalább évente, és - legalább évente 2-4 alkalommal azon betegek esetében, akiknél a kreatinin clearance a normálérték alsó határán van, valamint idős betegek esetében. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). A vesekárosodás idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Különös gondossággal kell ezért eljárni azokban az esetekben, amikor vesekárosodás alakulhat ki, például az antihipertenzív, diuretikus terápia kezdetén, vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásának kezdetén. Szívfunkció A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és vesefunkció rendszeres monitorozásával lehet alkalmazni. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Egyéb óvintézkedések * Minden betegnek folytatnia kell a diétáját a napi szénhidrátmennyiség rendszeres beosztásával. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell a csökkentett kalóriatartalmú diétájukat. * A diabétesz ellenőrzésére szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni. * A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát; azonban elővigyázatosság szükséges akkor, ha inzulinnal, vagy más antidiabetikus készítménnyel alkalmazzák kombinációban (pl. szulfonilurea készítmények vagy meglitinidek). * A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes diagnózisát a metformin-kezelés előtt igazolni kell. A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ezen specifikus témához kapcsolódó hosszabb időszakra vonatkozó vizsgálatok adatai. Ezért a lehetséges metformin hatások vonatkozásában, különösen pubertás kor előtt lévő gyermekek esetében, ezeknek a paramétereknek gondos megfigyelése javasolt. 10 és 12 év közötti gyermekek A 10 és 12 év közötti korcsoportból összesen 15 gyermeket vontak be a kontrollos klinikai vizsgálatba. Habár a metformin hatásosságában és biztonságosságában nincs különbség ezen gyermekek és az idősebb gyermekek vagy serdülőkorúak között, különös elővigyázatosság szükséges a 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő gyógyszerfelíráskor. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápiában nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a beteg figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázataira abban az esetben, ha a metformint kombinációban, más antidiabetikus szerrel (pl. szulfonilurea készítményekkel, inzulinnal, meglitinidekkel) együtt szedi. 4.9 Túladagolás A metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig nem tapasztalták hypoglykaemia kialakulását, de laktátacidózis előfordult ilyen dózisok alkalmazásánál. A metformin jelentős túladagolása és az egyéb kockázati tényezők megléte laktátacidózis kialakulásához vezethet. A laktátacidózis kialakulása sürgős ellátást igénylő állapotot jelent, és kórházban kezelendő. A laktát és metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Az alkoholfogyasztást és az alkoholt tartalmazó gyógyszerek alkalmazását kerülni kell. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok intravasculáris alkalmazása veseelégtelenség kialakulásához vezethet, ami a metformin akkumulációját okozhatja, ezáltal növelve a laktátacidózis kialakulásának kockázatát. Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglikaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek, (például a glükokortikoidok [szisztémás és lokális alkalmazás] és szimpatomimetikumok): Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a terápia kezdetén. Amennyiben szükséges, a metformin adagolását módosítani kell a fent említett gyógyszerekkel való terápia alatt, illetve azok befejeztével. Szerves kationtranszporterek (OCT) A metformin mindkét transzporter (OCT1 és OCT2) szubsztrátja. Metformin együttes alkalmazása • Az OCT1 inhibitorai (például verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát. • Az OCT1 induktorai (pl. rifampicin) fokozhatják a gyomor-bél rendszeri felszívódását és a metformin hatásosságát. • Az OCT2 gátlói (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethetnek. • Az OCT1 és az OCT2 inhibitorai (például crizotinib, olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és a vesén keresztüli eliminációját. Ezért elővigyázatosság szükséges, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja nőhet. Szükség esetén megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin adásakor: A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: - csökkent B12-vitamin-szint vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka: - Laktátacidózis (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: - Ízérzési rendellenességek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: - Gyomor-bél rendszeri rendellenességek, mint hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágy csökkenése. Ezek leggyakrabban a terápia kezdetén fordulnak elő, és a legtöbb esetben spontán elmúlnak. A tünetek megelőzésére javasolt a napi metformin dózist 2 vagy 3 részletben, étkezések közben, vagy azután bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése szintén javítja a gastrointestinális toleranciát. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: - Izolált esetekben előfordult rendellenes májfunkció, vagy hepatitis, mely a metformin-hidroklorid elhagyását követően reverzibilis volt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: - Bőrreakciók, mint erythema, pruritus és urticaria. Gyermekek és serdülők A publikált irodalmi adatok és a kereskedelmi forgalomba hozatal után tapasztalt nemkívánatos hatások adatai, valamint a 10 és 16 év közötti korcsoportba tartozó limitált számú gyermekpopulációban összesen 1 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatából nyert adatok hasonló mellékhatás-profilt mutattak gyermekeknél és serdülőkorúaknál is, mint felnőttek esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, Biguanidok ATC-kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több módon fejtheti ki antihyperglykaemiás hatását: A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást; részben az inzulinhatás fokozása révén. A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját. A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta a 2-es típusú diabeteszes felnőtt betegek intenzív vércukorcsökkentő kezelésének hosszú távú előnyeit. Olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a diéta eredménytelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta: * Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034. * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017. * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként kombinációban adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. Az 1-es típusú diabéteszben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10 - 16 év közötti gyermekekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló glykaemiás kontrollválaszt mutattak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid per os alkalmazása után a tmax 2,5 óra. Az abszolút biohasznosulás 500, vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta alkalmazását követően, egészséges egyéneknél körülbelül 50-60%. Per os dózist követően a fel nem szívódott mennyiség a székletben 20-30%. Per os alkalmazás esetében a metformin felszívódása telíthető és inkomplett. A metformin felszívódásának farmakokinetikája valószínűleg nem lineáris. A javasolt metformin-hidroklorid dózisokat és adagolási sémákat alkalmazva, a steady-state plazmakoncentrációt 24-48 óra múlva éri el, és ez általában kevesebb, mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszint (Cmax) nem érte el a 4 mikrogramm/ml értéket, még maximális dózisok alkalmazása után sem. Az étkezés csökkenti és kissé késlelteti a metformin felszívódását. 850 mg metformin-hidroklorid adását követően a következőket figyelték meg: a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a plazma csúcs-koncentráció elérésének ideje 35 perccel meghosszabbodott. Ezen megállapítások klinikai jelentősége még nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vér csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és nagyjából ugyanabban az időben következik be. A megoszlás második kompartmentjét valószínűleg a vörösvértestek képviselik. Az eloszlás átlag térfogata (Vd ) 63-276 l között van. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül ki a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitot. Elimináció A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin kiválasztása glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval történik. Per os alkalmazást követően a végső kiválasztás féléletideje körülbelül 6,5 óra. Ha vesekárosodás áll fenn, a metformin renális clearance-e a kreatinin-clearance arányában csökken, és a kiválasztás féléletideje megnő, ami a metformin plazmaszintjének megnövekedéséhez vezet. Gyermekek és serdülők Egyszeri dózis vizsgálat: Egyszeri dózisú 500 mg metformin-hidroklorid dózist követően gyermekeknél, hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózis vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Ismételten adott 500 mg metformin-hidroklorid naponta kétszer 7 napon át beteg gyermekeknél a plazma koncentráció (Cmax) és a szisztémás felszívódás (AUC0-t) mintegy 33, illetve 40%-os csökkenéssel járt, összehasonlítva azokkal a diabéteszes felnőttekkel, akik 500 mg metformint kaptak naponta kétszer 14 napig. Tekintettel arra, hogy az adagokat egyedileg, a vércukor kontrollhoz kell igazítani, mindennek a klinikai jelentősége korlátozott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db, 60 db, 90 db vagy 120 db filmtabletta átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kórházi csomagolás 600 db (20 x 30 db) filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4. Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Laboratori Guidotti S.p.A. Via Livornese, 897 56122 La Vettola (Pisa), Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10104/01 (Meforal 1000 mg filmtabletta 30x) OGYI-T-10104/02 (Meforal 1000 mg filmtabletta 60x) OGYI-T-10104/03 (Meforal 1000 mg filmtabletta 90x) OGYI-T-10104/04 (Meforal 1000 mg filmtabletta 120x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 16. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2012. május 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 05. 8 OGYÉI/20485/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt fennálló (terhességi vagy állandó) kontrollálatlan diabétesz veleszületett rendellenességek és perinatális halálozás fokozott kockázatával jár együtt. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem jelezte a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát metformin alkalmazásakor terhes nők esetében. Állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a terhességre, embrionális-, fötális-, és posztnatális fejlődésre és a szülésre vonatkozólag. Ha a beteg terhességet tervez, illetve fennálló terhesség alatt ajánlott, hogy a diabéteszt ne metforminnal kezeljék, hanem inzulint kell alkalmazni a vércukorszint normálértéket lehető legjobban megközelítő beállítása érdekében, így csökkentve a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. Szoptatás A metformin kiválasztódik az anyatejbe. A metformin hatása ezidáig nem volt kimutatható az anyatejjel táplált újszülött gyermeknél/a kezelt anya csecsemőjénél. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt a metforminnal való kezelés ideje alatt. El kell dönteni, hogy felfüggesszék-e a szoptatást, figyelembe véve az anyatejes táplálás előnyét, illetve a lehetséges káros mellékhatások kialakulásának kockázatát a gyermeknél. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta a metformin még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely a testfelületi számítások alapján az ember számára javasolt maximális napi dózis megközelítőleg háromszorosa. |