Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Felső részén barna, alsó részén sárga színű, 1-es méretű, átlátszatlan kemény zselatin kapszulába töltött 282 mg töltettömegű sárga por és granulátum keveréke. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 30 mg acemetacint tartalmaz porkeverék és 60 mg acemetacint retard granulátum formájában kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: 63 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Porkeverék: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, talkum, laktóz-monohidrát. Retard granulátum: talkum, magnézium-sztearát, triacetin, kroszpovidon, cellulóz-acetát-ftalát, povidon, titán-dioxid. Kapszula tok: fekete vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171), zselatin, nátrium-lauril-szulfát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyulladásos állapotok, fájdalmak kezelésére különösen az alábbi indikációkban: * krónikus arthritisek (rheumatoid arthritis, krónikus polyarthritis); * degeneratív ízületi betegségekben jelentkező akut izgalmi állapotok, elsősorban a nagy ízületeket és a gerincet érintő arthrosisok fellángolása, spondylarthrosisok; * spondylitis ankylopoetica (Bechterew-kór); * köszvényes rohamok; * ízületi gyulladások, izmok, inak gyulladása; ínhüvelygyulladás, nyálkatömlők gyulladása, bursitis; * lumbágó, ischias; * a superficiális vénák gyulladása (thrombophlebitis), egyéb erek gyulladása (vasculitis) esetén. A Rantudil retard javallt még: * arthritis psoriatica, * sebészi beavatkozásokat és sérüléseket követő gyulladások és duzzanatok esetén. Amikor a betegség jellege miatt gyors hatás szükséges, a hatóanyag lassú felszívódása miatt a Rantudil retard nem alkalmas a kezelés elkezdésére. Ilyen esetekben a Rantudil Forte adása ajánlott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Függ a megbetegedés fajtájától és súlyosságától. Az ajánlott adag felnőtteknek: Rantudil retard: naponta 1-2 × 1db kemény kapszula. Gyulladásos és degeneratív ízületi megbetegedések esetén 1-2 × 90 mg/nap. Extraarticularis, sérüléses valamint műtét utáni fájdalom esetén a szokásos adag 2 × 90 mg/nap. Akut köszvényes roham esetén a tünetek megszűnéséig naponta 180 mg acemetacin adása ajánlott. Szükség esetén nagyobb dózis is adható. Ebben az esetben a Rantudil Forte (60 mg acemetacin/kapszula) adása ajánlott. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében nem szerepel gyomor-bélkárosodás, 120 mg acemetacinnal kezdhetik a kezelést, majd 6 óránként 60 mg vehető be. A maximális megengedett napi adag 600 mg acemetacin. A második napon az adagolás megismételhető, ezután a dózist csökkenteni kell. Az alkalmazás időtartama a klinikai képhez igazodik, aminek során a napi 180 mg-ot meghaladó adagolás a 7 napot lehetőleg ne haladja meg. Hosszabb távú kezelést kívánó indikációk esetén a Rantudil retard kemény kapszula alkalmazása ajánlott. A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Idősek A lehetséges mellékhatás profil (lásd 4.4 pont) miatt az idős betegeket gondos ellenőrzés alatt kell tartani. Gyermekek és serdülők A Rantudil retard nem ajánlott gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja A Rantudil retard kemény kapszulát egészben, szétrágás nélkül, étkezés közben, elegendő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, az indometacinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Tisztázatlan eredetű vérkép-rendellenességek. * Kórelőzményben nem-szteroid gyulladásgátló kezeléssel kapcsolatos gyomor-bélvérzés vagy perforáció. * Aktív vagy kórelőzményben szereplő peptikus ulcus/haemorrhagia (két vagy több egymástól független, igazolt ulcusos vagy vérzéses epizód). * Súlyos szívelégtelenség. * Terhesség harmadik trimesztere. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyomor-bélrendszeri biztonság A Rantudil retard együttes adása NSAID-okkal, beleértve a ciklooxigenáz-2 szelektív inhibitorokat is, kerülendő. A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.2 pont, valamint az alábbiakban a gyomor-bél és szív-érrendszeri biztonság). Idősek A nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazása után a mellékhatások időseknél gyakrabban fordulnak elő (leggyakrabban a gyomor és bél vérzése és perforációja. Ezek bizonyos esetekben életveszélyesek lehetnek). Ezért idős betegek kezelése esetén fokozott orvosi ellenőrzés szükséges. Gyomor-bélvérzés, fekély és perforáció: A gyomor-bélrendszer életveszélyes vérzéséről, fekélyéről és perforációjáról számoltak be NSAID-okkal kapcsolatosan a kezelés alatt bármely időpontban. Ezek a mellékhatások a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhatnak, figyelmeztető tünetekkel vagy anélkül és/vagy az erre utaló kórelőzmény nélkül. A gyomor-bélrendszer vérzés, fekély és perforáció kockázata az NSAID-ok adagjának emelésével növekszik olyan betegekben, akiknek kórelőzményében fekély szerepel, főként ha az vérzéssel vagy perforációval társult (lásd 4.3 pont), valamint idős betegek esetében. Ezek a betegek a legkisebb rendelkezésre álló adagot szedhetik. Ezeknek a betegeknek, valamint azoknak, akik kis dózisú acetilszalicilsavat vagy más olyan gyógyszert szednek egyidejűleg, mely fokozhatja a gyomor-bélbetegségek veszélyét, a gyomor nyálkahártya védelme céljából valamely védő készítmény szedése (pl. proton-pumpa gátló) megfontolandó (lásd 4.5 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek kórelőzményében szerepelnek gyomor-bélrendszeri mellékhatások, különösen, ha idősek, tájékoztatniuk kell orvosukat minden hasi panaszról (különösen a gyomor-bélvérzésről), főleg a kezelés kezdeti időszakában. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszert szednek, amely fokozza a fekély vagy vérzés veszélyét, például kortikoszteroidok, véralvadásgátlók, mint a warfarin, szelektív szerotonin-újrafelvétel gátlók, vagy thrombocytaaggregációt-gátló készítmények, mint az acetilszalicilsav (lásd 4.5 pont). Amennyiben a Rantudil retard kezelés alatt gyomor-bélvérzés vagy fekély jelentkezik, a kezelést azonnal abba kell hagyni. Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében gyomor-bél betegségek szerepelnek (colitis ulcerosa, Crohn-betegség), az NSAID-ok óvatosan alkalmazhatók, mivel állapotuk rosszabbodhat (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások Azokat a betegeket, akik magas vérnyomásban szenvednek és/vagy kórelőzményükben enyhe - középsúlyos dekompenzált szívbetegség szerepel, rendszeresen ellenőrizni kell, és megfelelő tanácsokkal kell ellátni, mivel folyadékretenciót és ödémát jelentettek NSAID kezeléssel kapcsolatban. A klinikai és epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy bizonyos NSAID-ok (különösen nagy dózisban és tartósan alkalmazva) kismértékben fokozhatják az artériás thrombotikus események (pl. myocardialis infarctus és stroke) kockázatát. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy ezt a veszélyt acemetacin esetében kizárják. A nem kontrollált magas vérnyomásban, szívelégtelenségben, akut ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás elzáródásos betegségben és/vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeket csak az indikáció gondos mérlegelése után szabad acemetacinnal kezelni. Hasonló gondos mérlegelés ajánlott tartós kezelés előtt olyan betegekben, akiknél a cardiovascularis történések rizikófaktorai már jelen vannak (pl. magas vérnyomás, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás). Bőrreakciók Az NSAID kezeléssel kapcsolatban ritkán súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek, pl. exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis, (Lyell szindróma) (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, ezeknek a reakcióknak a veszélye elsősorban a kezelés kezdetén nagy, az esetek legnagyobb része a kezelés első hónapjában jelentkezett. A bőrkiütés, a nyálkahártya laesio vagy az allergiás reakció más tünetének első jelére abba kell hagyni az acemetacin kezelést. További információk A Rantudil retard csak az előny-kockázat gondos mérlegelése után adható az alábbi esetekben: * indukálható porphyria, * a terhesség első trimesztere, * szoptatás. Különösen gondos orvosi megfigyelés szükséges az alábbi esetekben: * már meglévő vesekárosodás, * súlyos májkárosodás, * nagyműtétek után, * idős betegek esetén. Azokat a betegeket, akiknél más nem-szteroid gyulladásgátlókkal/lázcsillapítókkal történő kezelés esetén szénanátha, orrpolip vagy krónikus obstruktív légúti betegség, valamint túlérzékenységi reakció lépett fel, csak bizonyos óvintézkedések mellett (orvosi elsősegélynyújtás lehetősége) és közvetlen orvosi felügyelet mellett lehet Randutil Forte-val kezelni, mivel ezek a betegek fokozottan ki vannak téve az allergiás reakciók veszélyének. Különös óvatosság szükséges azon betegek esetében, akiknél más gyógyszerek szedésekor allergiás reakció lépett fel. Ezek a betegek fokozottan ki vannak téve az allergiás reakciók veszélyének a Rantudil retard kezelés alatt. A Rantudil retard átmenetileg gátolhatja a thrombocytaaggregációt. A véralvadási panaszokban szenvedő betegeket ezért gondos megfigyelés alatt kell tartani. Tartós Rantudil retard kezelés alatt szükséges a beteg májműködésének, veseműködésének, vérképének és szemének rendszeres ellenőrzése. Különös óvatosság szükséges, ha a beteg műtét előtt Rantudil Forte-t szed. Az utasítások ellenére történő tartós, nagy adagú fájdalomcsökkentő gyógyszerek szedése fejfájást okozhat, amit nem szabad az adag emelésével kezelni. Általánosságban a fájdalomcsillapító gyógyszerek habituális szedése, különös az erős fájdalomcsillapítók kombinálása, a veseelégtelenség veszélyével (analgetikus nephropathia) járó állandósult vesekárosodáshoz vezethet. Különös óvatosság szükséges, ha a Rantudil retard-ot a központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel vagy alkohollal együtt alkalmazzák. Mint más, a prosztaglandinszintézis-gátló gyógyszerek, a Rantudil retard is gátolhatja a teherbe esést. A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a Rantudil retard központi idegrendszeri mellékhatásokat, így fáradtságot és szédülést okozhat, egyes esetekben károsodhatnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek. Ezek a hatások egyidejű alkohol fogyasztás esetén fokozódnak. Ezért amennyiben alkalmazása során szédülés, vagy egyéb központi idegrendszeri mellékhatás (beleértve a látászavart is) jelentkezik, járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt alkohol tartalmú italt fogyasztani tilos! 4.9 Túladagolás Túladagolás vagy nem rendeltetésszerű alkalmazása esetén a hatásmechanizmusának megfelelően émelygés, hányás, felhasi panasz, verejtékezés, központi idegrendszeri zavar, hypertonia és boka oedema, oliguria, haematuria, légzésdepresszió, görcs és kóma léphet fel. Ezen kívül gastrointestinalis vérzés, súlyos verejtékezés, az elektrolit értékek eltolódása, máj- és veseműködési zavarok is előfordulhatnak. Túladagolási jelenségek esetén tüneti kezelés, mint gyomormosás, a diurézis elősegítése a folyadékháztartás egyensúlyának egyidejű rendezésével és szükség esetén sokk-kezelés ajánlott. Specifikus antidotum nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Digoxin, fenitoin, lítium A Rantudil retard és digoxin, fenitoin vagy lítium tartalmú gyógyszerek együttes adása emelheti ezen hatóanyagok plazmakoncentrációját. Diuretikumok, ACE-gátlók A Rantudil retard csökkentheti a diuretikumok és vérnyomáscsökkentők hatását. A furoszemid fokozza az acemetacin kiürülését. A Rantudil retard csökkentheti az ACE-gátlók és angiotenzin-receptor blokkolók hatását. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozza a vesekárosodás veszélyét. A Rantudil retard és kálium-spóroló diuretikumok együttes adása hyperkalaemiához vezethet, ezért a káliumszintet ellenőrizni kell. Glükokortikoidok Fokozódik a gastrointestinalis fekélyek vagy vérzések veszélye (lásd 4.4 pont). Metotrexát A metotrexát adása előtt vagy után 24 órával a Rantudil retard adása a metotrexát koncentrációját emelheti és fokozhatja a toxikus hatásokat. Probenicid, szulfinpirazon A probenicid vagy szulfinpirazon tartalmú gyógyszerek késleltethetik az acemetacin kiürülését. Antikoagulánsok Az acemetacin thromboxánszintézist gátló hatása miatt fokozódik a vérzés veszélye antikoagulánsokkal együtt adva. Ezért a véralvadási paramétereket együttes adás esetén ellenőrizni kell. Az NSAID-ok fokozhatják az antikoagulánsok, pl. a warfarin hatását (lásd 4.4 pont). Ciklosporin A nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. acemetacin) fokozhatja a ciklosporin vesetoxikus hatását. Szulfonilureák A klinikai vizsgálatok során beszámoltak a nem-szteroid gyulladásgátlók és az orális antidiabetikumok (szulfonilureák) kölcsönhatásáról. Ez idáig nem jelentettek kölcsönhatást az acemetacin és szulfonilureák között. Azonban együttes adás esetén ajánlott a vércukorszint ellenőrzése. Triamteren A Rantudil retard nem adható triamterennel együtt, mert a triamteren és az indometacin, az acemetacin fő metabolitja, együttes adásakor beszámoltak akut veseelégtelenségről. Diflunizál A Rantudil retard nem adható diflunizállal együtt, mert az indometacin, az acemetacin fő metabolitjának szintje nagymértékben megemelkedik, és ez összefüggésben van a mellékhatások fokozódásával. Penicillin Az acemetacin késlelteti a penicillin antibiotikumok kiürülését. Thrombocytaaggregáció-gátlók, pl. acetilszalicilsav és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI): Fokozódik a gastrointestinalis vérzés veszélye (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatások esetén figyelembe kell venni, hogy azok általában dózisfüggők és egyénenként változhatnak. A nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására a következő (MedDRA szerinti) terminológiát használjuk: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis panaszok. Peptikus ulcus, perforáció vagy gastrointestinalis vérzés (lásd 4.4 pont). Hányinger, hányás, hasmenés, flatulentia, székrekedés, dyspepsia, alhasi panaszok, melaena, haematemesis, ulcerativ stomatitis, a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség súlyosbodása (lásd 4.4 pont) jelentkezett az alkalmazáskor. Kisebb gyakorisággal észleltek gastritist. Az NSAID kezeléssel kapcsolatosan oedemát, magas vérnyomást és szívelégtelenséget jelentettek. A klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok szerint bizonyos NSAID-ok (főleg nagy dózisban és tartós kezelés esetén) kismértékben fokozhatják az artériás thrombotikus történések (pl. myocardialis infarctus vagy stroke) veszélyét. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka: palpitatio, angina, magas vérnyomás, a keringés összeomlása, szívelégtelenség. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: vérképzési zavarok (anaemia, atrophiás anaemia, leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia). A kezdeti tünetek: láz, torokfájás, a szájnyálkahártya felületi laesiója, influenzaszerű tünetek, súlyos légszomj, orrvérzés és bőrvérzés. Nagyon ritka: haemolytikus anaemia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, izgatottság, ingerlékenység, fáradtság, aluszékonyság és szédülés. Ritka: átmeneti eszméletvesztés, ami kómáig terjedhet. Az epilepszia, Parkinson-kór és a már fennálló pszichés betegségek súlyosbodása. Nagyon ritka: csökkent érzékenység, izomgyengeség, hyperhydrosis, csökkent ízérzés, fülcsengés és átmeneti halláscsökkenés, az emlékezőképesség csökkenése, dezorientáltság, görcsrohamok, szorongás, rémálmok, tremor, pszichózis, hallucináció és depresszió. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka: látászavar (homályos látás és/vagy kettőslátás, színes foltok a látótérben), keratitis. A retina pigmentjének degenerációját és cornea homályt figyeltek meg hosszú távú kezelés során. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger, hányás, alhasi fájdalom, hasmenés és kismértékű vérzés, ami néhány esetben anémiához vezethet. Gyakori: dyspepsia, flatulentia, alhasi görcsök, étvágytalanság, gyomor- és nyombélfekély (néha vérzéssel és perforációval). Ritka: vér a hányadékban vagy a székletben, véres hasmenés. Nagyon ritka: a szájnyálkahártya és a nyelv gyulladása, nyelőcső laesiók, gyomorégés, alhasi fájdalmak (pl. a vastagbél nem specifikus vérző gyulladása, a Crohn-betegség vagy a colitis ulcerosa súlyosbodása), székrekedés. Hasnyálmirigy-gyulladás, hyperglykaemia és glucosuria. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: a vér karbamid szintjének megemelkedése, veseelégtelenség, proteinuria, haematuria vagy vesekárosodás (interstitialis nephritis, nephrosis szindróma, papillaris necrosis). Vaginalis vérzés és dysuria. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: túlérzékenységi reakciók, pl. bőrkiütés és viszketés. Nem gyakori: csalánkiütés, hajhullás. Nagyon ritka: hólyagos bőrkiütés, ekcéma, enanthema, erythema, fotophobia, kismértékű vagy kiterjedt vérzés és bullózus bőrreakciók, pl. Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: emelkedett májenzim értékek (szérum transzamináz). Nem gyakori: májkárosodás (toxikus hepatitis sárgasággal vagy anélkül, előzetes jelek nélkül heves lefolyású lehet). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: oedema (perifériás oedema), különösen magas vérnyomásban és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Nagyon ritka: súlyos allergiás reakciók (az arc és a szemhéjak, a nyelv, a gége ödémája, asztmába torkolló dyspnoe, tachycardia, vérnyomásesés, sokk). Vasculitis, pneumonitis. A fertőzéses gyulladások súlyosbodása (pl. nekrotizáló fasciitis). A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy ha a Rantudil retard adása során fertőzés jelei lépnek fel, újulnak ki, vagy ezek súlyosbodnak, haladéktalanul keresse fel az orvosát. Meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn fertőzésellenes/antibiotikus terápia indikációja. Nagyon ritka esetben diaphragma-szerű bélszűkületet jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nem-szteroid gyulladásgátlók és reuma-ellenes készítmények; Ecetsav-származékok és rokon vegyületek. ATC kód: M01A B11 Hatóanyaga, az acemetacin az indolecetsav-származékok csoportjába tartozik. A farmakológiai hatásai főleg az acemetacin metabolitjának, az indometacinnak a hatásaira vezethetők vissza. Az acemetacin nem-szteroid gyulladásgátló, hatásait a prosztaglandin bioszintézis gátlásán alapuló konvencionális állatkísérletes modellekben igazolták. Emberben az acemetacin csökkenti a gyulladás okozta fájdalmat, duzzadást és lázat. Ezen kívül az acemetacin gátolja az ADP-indukálta thrombocyta-aggregációt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális alkalmazás után az acemetacin gyorsan és teljesen felszívódik. Ismételt adás esetén (naponta háromszor 10 napon keresztül) a biohasznosulása közel 100%. Biológiailag aktív metabolitja az indometacin. A következő inaktív metabolitokat azonosították: az acemetacin vagy indometacin O-dezmetil, dez-p-klorobenzoil és O-dezmezil-dez-p-klorobenzoil származékai, valamint glükuronid konjugátumaik. Az acemetacin plazmakoncentrációjának csúcsértéke kb. 0,26 mg/l, aktív metabolitjáé, az indometaciné 0,59 mg/l, átlagosan 2-3 óra múlva alakul ki. Az aktív hatóanyag kb. 50%-a ürül a széklettel metabolizált formában. A májmetabolizmussal történő lebomlás után (hidroxilezés és konjugáció), kb. 40% ürül a vesén keresztül farmakológiailag inaktív metabolitok formájában. Az eliminációs felezési idő kb. 4,5 óra és főként a máj- és veseműködéstől függ. A plazmafehérjékhez nagymértékben kötődik. Az acemetacin a gyulladásos területeken felhalmozódik. Hat napos kezelést követően, 6 órával az utolsó bevétel után az aktív hatóanyag szignifikánsan nagyobb koncentrációban található a synovialis folyadékban, a synovialis membránban, az izomban és a csontokban, mint a vérben. Biohasznosulás Ismételt adás esetén (naponta háromszor 10 napon keresztül) a relatív biohasznosulása 100%. A vérkoncentráció görbe alatti értékének (AUC) tekintetében nincs különbség a tartós hatóanyag leadású és azonnali hatóanyag leadású acemetacin között, ami azt jelenti, hogy a biohasznosulás tartós hatóanyag leadású készítmény esetében is biztosított. Rantudil retard AUC 0-14 (mikrogramm x h/l) 540,68 (1,68) cmax (mikrogramm/l) 135,33 (1,86) tmax (h) 4,41 (1,58) t1/2 (h) 1,64 (1,78) Az értékek a geometriai átlagot és standard deviációt jelentik (egyszeri alkalmazás után). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az acemetacin tolerabilitását különböző állatfajokban vizsgálták számos akut és krónikus toxicitási vizsgálatban. a) Akut toxicitás: Az állatkísérletekben akut toxicitás nem volt kimutatható. A túladagolás tüneteit lásd a 4.9 pontban. b) Krónikus toxicitás: A krónikus toxicitási vizsgálatokban a gastrointestinalis traktusban nyálkahártya-laesiót, fekélyt, megnyúlt vérzési időt, máj- és vese laesiót, vérképeltérést találtak. A no-effect dózis a patkányok esetén 1,0 mg/ttkg im., majmoknál 4,5 mg/ttkg, azaz az emberi terápiás tartományt meghaladó dózistartományba esnek. c) Mutagenitás és karcinogenitás: Vizsgálták az acemetacin mutagén hatását. Az in vitro kísérletek nem mutattak ki génmutációt illetve DNS károsítást. Patkányokon végzett hosszú távú in vivo kísérletek alapján az acemetacinnak nincs mutagén tulajdonsága. Reproduktív toxicitás: Az embrióra kifejtett toxicitás mértékét patkányban és nyulakban vizsgálták. Halva születés és fejlődésben való visszamaradás csak olyan dózistartományban lépett fel, ami már az anyára nézve is toxikus. Fejlődési zavart nem okozott. Az acemetacin megnyújtja mind a terhesség idejét, mind a szülés idejét. A fertilitásra vonatkozó gátló hatást nem találtak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db, 20 db, 21 db vagy 50 db kapszula PP//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6085/05 (14 ×) OGYI-T-6085/06 (20 ×) OGYI-T-6085/07 (21 ×) OGYI-T-6085/08 (50 ×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998.01.01. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010.06.11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 17. 2 OGYÉI/46004/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A prosztaglandinszintézis-gátlók károsan befolyásolhatják a terhességet és/vagy az embio-foetalis fejlődést. Az epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a prosztaglandinszintézis-gátlóknak a terhesség korai szakaszában történő alkalmazása fokozza a vetélés, valamint a cardialis malformatio és gastroschisis veszélyét. Ez a veszély a dózissal és a kezelés időtartamával valószínűleg nő. Az állatkísérletek szerint a prosztaglandinszintézis-gátlók adása esetén nő a pre- és posztimplantációs veszteség, valamint a magzati halálozás. Megnő a különböző malformatiók, így a cardiovascularis malformatiók incidenciája, ha a prosztaglandinszintézis-gátlókat az organogenezis időszakában adják. A terhesség 20. hetétől kezdődően a Rantudil retard alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül - a második trimeszterben végzett kezelést követően - ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. A terhesség első és második harmadában a Rantudil retard csak akkor adható, ha feltétlenül szükséges. Ha a Rantudil retard-kezelés alatt a nő terhes akar lenni, vagy a készítményt a terhesség első és második harmadában alkalmazzák, a dózis a lehető legkisebb, a kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha a Rantudil retard-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Rantudil retard alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén. A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazva valamennyi prosztaglandinszintézis-gátló fokozza a következő magzati károsodások veszélyét: * cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkülete/záródása és pulmonalis hypertonia), * a veseműködés károsodása (lásd fent). A terhesség utolsó harmadában alkalmazva fokozza az anyai károsodások veszélyét: * a vérzési idő esetleges megnyúlása - a thrombocytaaggregatio gátlása miatt, ami még nagyon kis dózisok esetén is bekövetkezhet, * az uterus összehúzódásának gátlása, ami késleltetheti s szülést vagy elhúzódó szüléshez vezethet. A Rantudil retard a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Az acemetacin és aktív metabolitjainak kis mennyisége kiválasztódik az anyatejbe. Hacsak lehetséges, a Rantudil retard alkalmazását a szoptatás alatt kerülni kell. Fertilitás Az acemetacin alkalmazása - hasonlóan más ciklooxigenáz/prosztaglandinszintézis-gátlókhoz - károsíthatja a fertilitást, ezért nem ajánlott olyan nőknek, akik teherbe kívánnak esni. Amennyiben a nő nehezen esik teherbe vagy meddőségi vizsgálaton vesz részt, megfontolandó a Rantudil retard-kezelés abbahagyása. | 
