Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyszerű ACE-gátlók
ATC kód: C09A A05

Hatásmechanizmus

A ramiprilát, a prodrug ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.
Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron-felszabadulást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz kisebb mértékű volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok
A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulusfiltrációs rátában. Hypertoniás betegeknél alkalmazva a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomást is csökkenti a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.
A vérnyomáscsökkentő hatás a legtöbb betegnél az egyszeri, szájon át történő beadást követően 1-2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.
A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás hosszantartó, 2 éves, kezelés alatt is fennmarad.
A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki gyors és túlzott kiugrást (rebound) a vérnyomásban.

Szívelégtelenség
A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New York Heart Associacion II-IV funkcionális csoportjába tartozó betegeknél. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal- és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a cardialis output-ot és javította a szívindexet). Csökkentette a neuroendokrin aktivációt is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Cardiovascularis prevenció/vesevédelem
Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatot (a HOPE-vizsgálat) végeztek, amelyben a ramiprilt a standard kezelés mellé, kiegészítésként adták több, mint 9200 betegnek. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél vagy egy atherothromboticus eredetű cardiovascularis betegség után (az anamnézisben szereplő koszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség) vagy diabetes mellitus mellett legalább még egy kockázati tényező (igazolt microalbuminuria, hypertonia, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony nagy sűrűségű lipoprotein [high-density lipoprotein] koleszterinszint vagy dohányzás) miatt magasabb volt a cardiovascularis megbetegedés kockázata.
A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril önmagában és kombinációban is (elsődleges összetett végpont) statisztikailag szignifikáns módon csökkenti a myocardialis infarctus, a cardiovascularis eredetű halálozás és a stroke előfordulási gyakoriságát.

A HOPE-vizsgálat: A legfontosabb eredmények

Ramipril
Placebo
Relatív kockázat
(95%-os konfidencia intervallum)
p-érték

%
%

Összes beteg
n = 4645
N = 4652

Elsődleges összetett végpontok
14,0
17,8
0,78 (0,70-0,86)
< 0,001
Myocardialis infarctus
9,9
12,3
0,80 (0,70-0,90)
< 0,001
Cardiovascularis eredetű halálozás
6,1
8,1
0,74 (0,64-0,87)
< 0,001
Stroke
3,4
4,9
0,68 (0,56-0,84)
< 0,001

Másodlagos végpontok

Bármilyen okból bekövetkező halál
10,4
12,2
0,84 (0,75-0,95)
0,005
Revaszkularizáció szükségessége
16,0
18,3
0,85 (0,77-0,94)
0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció
12,1
12,3
0,98 (0,87-1,10)
NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció
3,2
3,5
0,88 (0,70-1,10)
0,25
Diabetesszel összefüggő szövődmények
6,4
7,6
0,84 (0,72-0,98)
0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban a betegek aktuális gyógyszereléséhez hozzáadott 10 mg ramipril hatását vizsgálták a placebóhoz viszonyítva, 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.
Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockázatcsökkenésnek (Relative Risk Reduction/RRR) felel meg; 95%-os CI [3-40], p = 0,027.

A REIN vizsgálat, egy multicenteres, randomizált kettős vak, parallelcsoportos, placebokontrollos vizsgálat, melynek célja az volt, hogy kiderítse, miként hat a ramipril-kezelés a glomerulus filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére, a vizsgálatba bevont 352 normotenziós vagy hypertoniás (18-70 éves kor közötti), krónikus, nem diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje ürítés > 1 g és < 3 g/24 óra) vagy súlyos (? 3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegnél. Mindkét alpopulációt előzetesen csoportokba bontották.

A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramipri csoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramiprilcsoportban, mint a placebocsoportban; -0,54 (0,66) vs.-0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 [0,03-0,65] volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot, - a szérum kreatininszint alapértékének megkétszereződését és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) - a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5%-a (p = 0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovacularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció
Az AIRE vizsgálatba, több mint 2000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3-10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos, 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os csökkenését és 27% relatív kockázatcsökkenést (95%-os CI [11-40%]) jelent.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, 244, hypertoniában (73% primer hypertoniában) szenvedő, 6-16 év közötti korú gyermekgyógyászati beteg kapott alacsony-, közepes- vagy nagydózisú ramiprilt annak érdekében, hogy elérhető legyen a felnőttek dózistartományának megfelelő, testtömeg-kilogrammra számított 1,25 mg, 5 mg és 20 mg plazmakoncentráció. A 4 hetes periódus végén a ramipril hatástalannak bizonyult a szisztolés vérnyomás csökkentését célzó végpontban, bár a legnagyobb dózisban csökkentette a diasztolés vérnyomást. A ramipril mind közepes, mind magas dózisokban szignifikáns mértékben csökkentette a szisztolés, illetve diasztolés vérnyomást az igazolt hypertoniában szenvedő gyermekeknél.

Ez a hatás nem volt tapasztalható abban a 4 hetes, dóziseszkalációs, randomozált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyet 218, 6-16 év közötti (75%-ban primaer hypertoniában szenvedő) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, ahol mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás olyan enyhe rebound hatást mutatott, ami nem jelentett statisztikailag szignifikáns mértékű visszatérést a kiindulási értékre a vizsgált három értéktartományban, vagyis a ramipril testtömegre számított alacsony dózisánál (0,625 mg-2,5 mg), közepes dózisánál (2,5 mg - 10 mg) vagy a nagy dózisánál (5 mg-20 mg). A ramipril nem-lineáris dózisválaszt mutatott a vizsgált gyermekpopulációban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A ramipril szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.
A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. A dinamikus egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás
A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb 73%, mely a ramiprilát esetén kb 56%.

Biotranszformáció
A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá valamint ramipril- és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció
A metabolitok kiürülése elsőlegesen a vesén keresztül történik.
A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.
A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén, míg az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok mellett ennél hosszabb időtartam volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
A ramiprilát veséken keresztüli kiválasztása károsodott veseműködésű betegeknél csökkent és a ramiprilát vese-clearance aráyos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegeknél megemelkednek.
Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ezeknél a betegeknél nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás
A ramipril egyszeri orális adagolást követően az anyatejben nem ért el mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Gyermekek és serdülők
A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2-16 év közötti, 10 kg-os vagy ezt meghaladó testtömegű, hypertoniás gyermeknél és serdülőnél vizsgálták. A 0,05-0,2 mg/ttkg dózisok beadása után a ramipril gyorsan és nagymértékben metabolizálódott ramipriláttá. A ramiprilát csúcskoncentráció 2-3 óra alatt kialakult. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefüggött a testtömeg logaritmusával (p < 0,01) csakúgy, mint a dózissal (p < 0,001). A clearance és az eloszlási térfogat a gyermekek és serdülők életkorával együtt nőtt, minden adagolási csoportban.

A gyermekeknél és serdülőknél a 0,05 mg/ttkg dózis hasonló expozíciós szintet ért el, mint amit az 5 mg ramiprillel kezelt felnőtteknél mértek. Gyermekek és serdülők esetében a 0,2 mg/ttkg dózis magasabb expozíciós szintet eredményezett, mint a felnőtteknél alkalmazott, 10 mg-os, maximális ajánlott dózis.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálóknál és kutyáknál a szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.
Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolit-értékek eltolódására és vérkép elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyánál és majomnál a juxtaglomeruláris apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/napi dózisokat.
A patkányokkal, nyulakkal és majmokkal elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen teratogén hatást.
A fertilitás nem károsodott sem a hím sem a nőstény patkányok esetében.
A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak adott, 50 mg/ttkg, ill. magasabb dózisú ramipril irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódoknál.

Irreverzíbilis vesekárosodást figyeltek meg azoknál a nagyon fiatal patkányoknál, akik egyetlen ramipril dózist kaptak.

A többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramiprilnek nincsenek mutagén vagy genotoxikus tulajdonságai.