Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi ismertetés - a jelzett esetek kivételével - 812, szolid tumoros, klinikai vizsgálatokban paklitaxel-monoterápiában részesült beteg teljes gyógyszerbiztonsági adatbázisára vonatkozik.
Az alábbi ismertetés tartalmazza továbbá a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó nemkívánatos hatásokat is. Ez utóbbiak a paklitaxelnek tulajdoníthatók, a kezelési protokolltól függetlenül.
Mivel a KS-populáció rendkívül specifikus, a jelen rész végén külön tárgyaljuk egy 107 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.

A mellékhatások gyakorisága és súlyossága, hacsak nem említenek mást, általában hasonló az ováriumkarcinóma, emlőkarcinóma vagy NSCLC miatt paklitaxelt kapó betegeknél. A megfigyelt mellékhatások egyikét sem befolyásolta egyértelműen az életkor.

Jelentős túlérzékenységi reakció esetleges fatális kimenettel (kezelést igénylő hypotensio, angiooedema, bronchodilatátor kezelést szükségesség tevő légzési distress, vagy generalizált urticaria) két betegnél (< 1%) jelentkezett. A betegek 34%-a (az összes kezelés 17%-a) észlelt enyhe túlérzékenységi reakciót. Ezek a minor reakciók (főként kipirulás és kiütés) nem igényeltek terápiás beavatkozást és nem akadályozták meg a paklitaxel-kezelés folytatását.

A leggyakoribb nemkívánatos mellékhatás a csontvelő-szuppresszió. Súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) a betegek 28%-nál jelentkezett, de nem társult lázas epizódokkal. Csak a betegek 1%-ánál tartott a súlyos neutropenia 7 napnál tovább. Thrombocytopeniát a betegek 11%-nál észleltek. A betegek három százalékánál a thrombocytaszám mélypontja < 50 000/mm3 volt, legalább egyszer a vizsgálat során. Anaemiát a betegek 64%-nál figyeltek meg, de ez súlyos (Hb < 5 mmol/l) csak a betegek 6%-nál volt. Az anaemia gyakorisága és súlyossága összefüggésben van a kiindulási hemoglobin-értékkel.

Úgy tűnik, a neurotoxicitás, főleg a perifériás neuropathia, sokkal gyakoribb és súlyosabb a 175 mg/m2 dózisú 3 órás infúzió esetén (85% neurotoxicitás, 15% súlyos), mint a 135 mg/m2 dózisú 24 órás infúzióval (25% perifériás neuropathia, 3% súlyos), ha a paklitaxelt ciszplatinnal kombinálják. A 3 órás paklitaxellel, majd ciszplatinnal kezelt, NSCLC-ben és ováriumkarcinómában szenvedő betegeknél egyértelműen nőtt a súlyos neurotoxicitás gyakorisága. A perifériás neuropathia előfordulhat az első kezelés során és romolhat a további paklitaxel-expozíciókkal. A perifériás neuropathia volt a paklitaxel leállításának oka néhány esetben. A szenzoros tünetek általában javultak vagy megszűntek néhány hónappal a paklitaxel leállítását követően. Kimutatták továbbá, hogy a perifériás neuropátiák a paklitaxel-kezelés abbahagyásától számított 6 hónap után is fennállhatnak.
A korábbi kezelések eredményeként már fennálló neuropathia nem képezi a paklitaxel-kezelés ellenjavallatát.

Arthralgia vagy myalgia a betegek 60%-át érintette, és a betegek 13%-ánál volt súlyos.

Az intravénás alkalmazás során az injekció helyén jelentkező reakciók helyi ödémához, fájdalomhoz, erythemához, és induratióhoz vezethetnek; esetenként az extravazáció cellulitist eredményezhet. Jelentették a bőr hámlását is, néha extravazációval kapcsolatosan. Előfordulhat a bőr elszíneződése is. A paklitaxel adását követően egy korábbi extravazáció helyén jelentkező bőrreakció ismételt jelentkezését egy másik helyen, azaz az "emlékezést", ritkán észlelték. Az extravazációs reakciók specifikus kezelése jelenleg nem ismert.
Néhány esetben az injekció beadásának helyén jelentkező reakció a tartós infúzió alatt, vagy később, 7-10 nappal a kezelés után jelentkezett.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Alopecia: a betegek 87%-ánál figyeltek meg alopeciát, mely hirtelen alakult ki. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, ?50%-os hajhullás várható.

Az önmagában adott paklitaxel 3 órás infúzióban történő alkalmazása esetén metasztatikus betegeknél (a klinikai vizsgálatokban kezelt 812 beteg) észlelt, valamint a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során jelentett mellékhatásokat (lásd *) a súlyosságra való tekintet nélkül soroljuk fel.

Az alább felsorolt nemkívánatos mellékhatások gyakoriságát a következő gyakorisági kategóriák szerint definiálják:
Nagyon gyakori (? 1/10)
Gyakori (? 1/100 - < 1/10)
Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100)
Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000)
Nagyon ritka (< 1/10 000),
nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:
Nagyon gyakori: fertőzések (főként húgyúti és felső légúti fertőzések), halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Nem gyakori: septicus shock.
Ritka: pneumonia*, peritonitis*, sepsis*.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: csontvelő-szuppresszió, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, vérzés.
Ritka: lázas neutropenia*.
Nagyon ritka: akut myeloid leukaemia*, myelodysplasiás szindróma*.
Nem ismert: disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), gyakran szepszissel vagy több szerv elégtelen működésével társulva.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: minor túlérzékenységi reakciók (főként bőrpír és bőrkiütés).
Nem gyakori: jelentős, kezelést igénylő túlérzékenységi reakciók (pl. hypotonia, angioneuroticus oedema, légzési nehézségek, generalizált urticaria, hidegrázás, hátfájás, mellkasi fájdalom, tachycardia, hasi fájdalom, végtagtáji fájdalom, bőséges verítékezés és hypertonia).
Ritka: anaphylaxiás reakciók*.
Nagyon ritka: anaphylaxiás shock*.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: anorexia*.
Nem ismert: tumorlízis szindróma*.

Pszichiátriai kórképek:
Nagyon ritka: zavart állapot*.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: neurotoxicitás (főleg perifériás neuropathia). A perifériás neuropátia a paklitaxel-kezelés abbahagyásától számított 6 hónapon túl is fennállhat.
Ritka: motoros neuropathia (következményes minor disztális gyengeséggel)*.
Nagyon ritka: grand-mal görcsrohamok*, autonóm neuropathia (amely paralyticus ileushoz és orthostaticus hypotoniához vezet)*, encephalopathia*, convulsiók*, szédülés*, ataxia*, fejfájás*.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Nagyon ritka: látóideg- és/vagy látászavarok (scotoma scintillans)*, különös tekintettel az ajánlottnál magasabb dózisokat kapó betegek körében.
Nem ismert: maculaoedema*, fotopsia*, lebegő részecskék az üvegtestben*.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Nagyon ritka: ototoxicitás*, halláscsökkenés*, tinnitus*, vertigo*.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Gyakori: bradycardia.
Nem gyakori: cardiomyopathia, tünetmentes kamrai tachycardia, bigeminiával együtt fennálló tachycardia, AV-blokk és ájulás, szívinfarktus.
Ritka: szívelégtelenség.
Nagyon ritka: pitvarfibrilláció*, supraventricularis tachycardia*

Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: hypotonia.
Nem gyakori: hypertonia, thrombosis, thrombophlebitis.
Nagyon ritka: sokk*.
Nem ismert: phlebitis*.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Ritka: dyspnoe*, pleuralis effusio*, interstitialis pneumonia*, tüdőfibrózis*, tüdőembólia*, légzési elégtelenség*.
Nagyon ritka: köhögés*.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: émelygés, hányás, diarrhoea, nyálkahártya-gyulladás.
Ritka: bélelzáródás*, bélperforáció*, ischaemiás colitis*, pancreatitis*.
Nagyon ritka: mesenterialis thrombosis*, pseudomembranosus colitis*, oesophagitis*, obstipatio*, ascites*, neutropeniás colitis*.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek:
Nagyon ritka: májnekrózis*, hepaticus encephalopathia* (mindkettőnél halálos kimenetelű eseteket is jelentettek).

Bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori: alopecia.
Gyakori: átmeneti,enyhe köröm- és bőrelváltozások.
Ritka: pruritus*, bőrkiütés*, erythema*.
Nagyon ritka: Steven-Johnson-szindróma*, epidermalis necrolysis*, erythema multiforme*, exfoliativ dermatitis*, urticaria*, onycholysis (a kezelés alatt álló betegeknek a kezüket és a lábukat védeniük kell a napsugárzástól)*.
Nem ismert: scleroderma*, kéz-láb erythrodysesthesia szindróma*.

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori: arthralgia, myalgia.
Nem ismert: szisztémás lupus erythematosus*.

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: a beadás helyén jelentkező reakciók (beleértve a helyi ödémát, fájdalmas erythemát, induratiót; esetenként az extravazáció cellulitishez vezethet; bőrfibrózis, bőrnekrózis).
Ritka: asthenia*, pyrexia*, dehydratio*, ödéma*, rossz közérzet*.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:
Gyakori: jelentős SGOT (AST)-szint-emelkedés, jelentős alkalikus foszfatázszint-emelkedés.
Nem gyakori: jelentős bilirubinszint-emelkedés.
Ritka: a kreatinin vérszint emelkedése*.

Azoknál az emlődaganatban szenvedő betegeknél, akik a paklitaxelt adjuváns kezelésként kapták AC-t követően, gyakrabban fordult elő neuroszenzoros toxicitás, túlérzékenységi reakciók, arthralgia/myalgia, anaemia, fertőzés, láz, hányinger/hányás és hasmenés, mint azoknál a betegeknél, akik az AC-t magában kapták. Azonban ezeknek az eseményeknek a gyakorisága megegyezett a fent jelzett, az önmagában alkalmazott paklitaxel esetén észlelt értékekkel.

Kombinációs kezelés
A következő adatok az ováriumkarcinóma első vonalbeli kezelésének két fő vizsgálatából (paklitaxel+ciszplatin: több mint 1050 betegnél), két III. fázisú, az áttétes emlődaganat első vonalbeli kezelését kutató vizsgálatból (doxorubicinnel kombinálva: paklitaxel+doxorubicin: 267 beteg; trasztuzumabbal kombinálva: tervezett alcsoport-analízisben paklitaxel+trasztuzumab: 188 beteg) és az előrehaladott NSCLC kezelésének két III. fázisú vizsgálatából (paklitaxel+ciszplatin: több mint 360 betegnél) (lásd 5.1 pont) származnak.

3 órás infúzióban adva az ováriumkarcinóma első vonalbeli kezeléseként a neurotoxicitást, arthralgiát/myalgiát és a túlérzékenységet gyakrabban és súlyosabb formában észlelték azok a betegek, akiket a paklitaxellel, majd ciszplatinnal kezeltek, mint azok, akiket ciklofoszfamiddal, majd ciszplatinnal kezeltek. A myelosuppressio kevésbé gyakorinak és súlyosnak tűnt a 3 órás infúzióban adott paklitaxel majd ciszplatin esetén, összehasonlítva a ciklofoszfamid+ciszplatinnal.

A metasztatizáló emlődaganat első vonalbeli kemoterápiája során gyakrabban jelentettek neutropeniát, anaemiát, perifériás neuropathiát, arthralgiát/myalgiát, gyengeséget, lázat és hasmenést, és ezek súlyosabbak voltak, ha a paklitaxelt (220 mg/m2) 3 órás infúzióban adták 24 órával a doxorubicin (50 mg/m2) után, mint a standard FAC-kezelés esetén (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, ciklofoszfamid 500 mg/m2). A hányinger és hányás kevésbé gyakorinak és kevésbé súlyosnak tűnt a paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicin (50 mg/m2) kezelés esetén, a standard FAC-kezeléssel összehasonlítva. A kortikoszteroidok alkalmazása elősegíthette a hányinger és hányás gyakoriságának és súlyosságának csökkenését a paklitaxel/doxorubicin szárnyban.
Amikor a paklitaxelt 3 órás infúzióban trasztuzumabbal kombinációban adták metasztatizáló emlődaganatban szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére, a következő eseményeket gyakrabban észlelték (tekintet nélkül a paklitaxellel vagy trasztuzumabbal való kapcsolatra), mint az önmagában adott paklitaxel esetében: szívelégtelenség (8% vs. 1%), fertőzés (46% vs. 27%), hidegrázás (42% vs. 4%), láz (47% vs. 23%), köhögés (42% vs. 22%), bőrkiütés (39% vs. 18%), arthralgia (37% vs. 21%), tachycardia (12% vs. 4%), hasmenés (45% vs. 30%), hypertonia (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), véletlen sérülés (13% vs. 3%), insomnia (25% vs. 13%), rhinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%), és a beadás helyén jelentkező reakció (7% vs. 1%). A gyakorisági különbségek közül néhány annak az eredménye lehet, hogy a paklitaxel/trasztuzumab kombinációval több és hosszabb kezelés történt, mint a paklitaxellel önmagában. Súlyos eseményeket hasonló gyakorisággal jelentettek paklitaxel/trasztuzumab és önmagában adott paklitaxel esetén.

Ha a doxorubicint paklitaxellel kombinációban adták a metasztatizáló emlődaganat kezelésére, a betegek 15%-nál figyeltek meg szívösszehúzódási eltéréseket (a bal kamrai ejekciós frakció 20%-os vagy annál nagyobb csökkenését), szemben a standard FAC-kezelés esetén észlelt 10%-kal. Pangásos szívelégtelenséget a betegek kevesebb mint 1%-nál figyeltek meg a paklitaxel/doxorubicin és a standard FAC-karon is. A trasztuzumab paklitaxellel kombinációban történő adása olyan betegeknek, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek, a kóros szívműködés gyakoriságának és súlyosságának növekedését eredményezte azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik a paklitaxelt önmagában kapták (NYHA I/II 10% vs. 0%; NYHA III/IV 2% vs. 1%) és ritkán halállal is összefüggésben volt (lásd trasztuzumab Alkalmazási előírását). Ezeket a ritka eseteket kivéve a betegek a megfelelő gyógyszeres kezelésre minden esetben reagáltak.

Radiációs pneumonitist észleltek az egyidejűleg sugárkezelést is kapó betegeknél.

AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma
Egy 107 beteget magában foglaló klinikai vizsgálat adatai alapján a hematológiai és hepatikus mellékhatásokat kivéve (lásd lent), a mellékhatások gyakorisága és súlyossága általában hasonló a KS-ban szenvedő betegekben és más szolid tumorok miatt paklitaxel-monoterápiával kezelt betegekben.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: A csontvelő-szuppresszió volt a legfőbb dóziskorlátozó toxicitás. A neutropenia a legfontosabb hematológiai toxicitás. Az első kezelés során súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) a betegek 20%-nál jelentkezett. A teljes kezelési periódus alatt súlyos neutropeniát a betegek 39%-nál figyeltek meg. A neutropenia > 7 napig a betegek 41%-nál, 30-35 napig pedig 8%-nál állt fenn. Az utánkövetett betegek mindegyikénél megszűnt 35 napon belül. A legalább 7 napig tartó 4-es fokú neutropenia gyakorisága 22% volt.

A paklitaxellel összefüggő neutropeniás lázat a betegek 14%-nál, a kezelési ciklusok 1,3%-ban észleltek. A paklitaxel adása alatt 3 septicus epizódot észleltek (2,8%) a gyógyszerrel összefüggésben, amelyek fatális kimenetelűek voltak.

Thrombocytopeniát a betegek 50%-nál figyeltek meg, és ez 9%-nál volt súlyos (< 50 000 sejt/mm3. A thrombocytaszám < 75 000 sejt/mm3 alá csökkenését csak 14% észlelte, legalább egyszer a kezelés során. A paklitaxellel összefüggő vérzéses epizódokat a betegek kevesebb mint 3%-nál jelentettek, de a vérzéses epizódok lokalizáltak voltak.

Anaemiát (Hb < 11 g/dl) a betegek 61%-nál figyeltek meg és ez 10%-nál volt súlyos (Hb < 8 g/dl). Vörösvértest-transzfúzióra a betegek 21%-nál volt szükség.

Máj-, epebetegségek illetve tünetek: Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási májfunkciós értékei normálisak voltak (> 50% proteáz-inhibitorokat is kapott), 28%-nál emelkedett a bilirubin-, 43%-nál az alkalikus foszfatáz- illetve 44%-nál az SGOT (AST)-érték. Mindezen paraméterek vonatkozásában az emelkedés az esetek 1%-ban volt súlyos.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik.
A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.