Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Bevont tabletta. Fehér színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű bevont tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLes Laboratories Servier Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 12,5 mg tianeptin-nátrium (megfelel 11,87 mg tianeptinnek) bevont tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Tablettánként 23,95 mg szacharózt tartalmaz. A gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, így gyakorlatilag nátriummentes. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, talkum, mannit. Filmbevonat: nátrium-hidrogén-karbonát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, fehér viasz, glicerin-monooleát, poliszorbát 80, karmellóz-nátrium, povidon, etilcellulóz, titán-dioxid (E 171), talkum, szacharóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Major depresszív zavarok esetén a Coaxil mind az enyhe, mind a közepesen súlyos és súlyos depresszió esetében alkalmazható. - Szomatikus tünetekkel járó szorongásos-depressziós állapotok. - Alkoholisták szorongásos-depressziós állapotai, különösen a megvonási időszakban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Szokásos adagja naponta 3-szor 1 tabletta. Étkezések előtt vagy közben célszerű bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek A tianeptin hatásosságát és biztonságosságát igazolták a 65 év feletti depressziós betegeknél (lásd 5.1 pont). Az életkor miatt nincs szükség dózismódosításra. Legyengült (< 55 kg) idős betegeknél az adagot napi 2 tablettára kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 19 ml/perc) az adagot napi 2 tablettára kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos májcirrózis (a Child-Pugh skála szerinti C osztály) esetén az adagot napi 2 tablettára kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Krónikus alkoholistáknál, akár van enyhe vagy közepesen súlyos májcirrózisuk, akár nincs, az adag módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A tianeptin biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 pont). A kezelés felfüggesztése A kezelés hirtelen felfüggesztését kerülni kell. A dózist fokozatosan, 7-14 nap alatt kell csökkenteni a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása: Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszívumokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegek körében fokozottabb az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszívumot szedők, mint a placebót szedők esetében. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek bármelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. - Alkohol Mint általában a pszichotróp szereknél, a tianeptin-kezelés alatt is kerülendő az alkohol fogyasztása. - Általános anesztézia kapcsán az altatóorvost/intenzív osztályos szakorvost tájékoztatni kell, és a kezelést a műtét előtt 24 - 48 órával le kell állítani. - Sürgősségi esetben a műtétet a gyógyszer előzetes felfüggesztése nélkül is el lehet végezni, perioperatív megfigyelés alkalmazása mellett. - A javasolt adag nem léphető túl. - Visszaélés/függőség és megvonási tünetek: - Ha a beteg kórtörténetében gyógyszer- és/vagy alkoholfüggőség szerepel, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az adag emelésének elkerülése érdekében. - A tianeptin-kezelés felfüggesztését követően néhány betegnél megvonási tünetek jelentkeztek. Az alábbi tüneteket figyelték meg: szorongás, izomfájdalom, hasi fájdalom, insomnia, ízületi fájdalom. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a kezelés leállításakor jelentkező megvonási tünetek kockázatáról. - A kezelés leállítása esetén az adag 7-14 nap alatt történő, fokozatos csökkentése javasolt a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.2 pont). - MAOI Együttes alkalmazása a monoaminooxidáz-inhibitorokkal (MAOI) nem ajánlott: két hetes kimosási periódus alkalmazása szükséges a MAOI és az azt követő tianeptin-kezelés között. Tianeptin-kezelésről MAOI-ra történő átállás esetén 24 óra kimosási periódus (kezelési szünet) elegendő. - Szacharóz Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz-hiányban a készítmény nem szedhető. - Hyponatraemia A tianeptin-kezeléssel összefüggésben hyponatraemia előfordulását jelentették, aminek valószínűleg a túlzott antidiuretikushormon-elválasztás szindróma (SIADH) állhat a hátterében. Az esetek többségét idős betegeknél jelentették, különösen olyanoknál, akik kórtörténetében nemrég folyadékegyensúly-zavar szerepelt vagy erre hajlamosító betegségük volt. A hyponatraemia fokozott kockázatának kitett, például idős, cirrhoticus, dehidrált vagy vízhajtóval kezelt betegek esetén különös körültekintéssel kell eljárni. - Nátrium A gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, így gyakorlatilag nátriummentes. - Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A tianeptin depresszió kezelésére nem javasolt a 18 éves kor alatti betegek esetében, mivel a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták. Antidepresszívumokkal kezelt gyermekek és serdülők részvételével végzett klinikai vizsgálatokban gyakrabban figyeltek meg öngyilkossággal kapcsolatos viselkedést (öngyilkossági kísérlet és gondolatok), valamint ellenséges érzelmeket (elsősorban agresszió, ellenálló magatartás és harag), mint a placebóval kezelt betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Néhány esetben előfordulhat a figyelem csökkenése. Következésképpen a gépjárművezetők, gépkezelők figyelmét fel kell hívni a készítménnyel kapcsolatos aluszékonyság lehetőségére. 4.9 Túladagolás Tünetek: A tianeptin túladagolásával (az egyszerre bevett maximális dózis 2250 mg volt) szerzett tapasztalat alapján a jelek és tünetek a következők lehetnek: zavart tudatállapot, convulsio, aluszékonyság, szájszárazság és légzési nehezítettség, főként akkor, ha a tianeptint alkohollal együtt alkalmazták. Kezelés: A kezelést minden esetben meg kell szakítani, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. - Gyomormosás: abban az esetben alkalmazható, ha a gyógyszert kevesebb, mint két órával a hospitalizációt megelőzően vették be. A két órás intervallumot követően aktív szén adagolása javasolható. - A szívműködés, a légzés, az anyagcsere és a veseműködés ellenőrzése. - Fontos az egyes klinikai megjelenési formák tüneti kezelése, különösen a légzés támogatása, valamint az anyagcsere- és veseműködési rendellenességek korrigálása. A tianeptinnek nincs ismert antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoaminooxidáz-inhibitorokkal (MAOI) való együttadásakor fennáll a collapsus, a rohamokban jelentkező hypertonia, hyperthermia, görcsrohamok, vagy akár a letális kimenetel kockázata. A MAOI vagy egyéb antidepresszív szer egyidejű adásakor, vagy röviddel azután fellépő súlyos és néha fatális kimenetelű interakciók miatt, a MAOI-kezelés és a tianeptin-kezelés között 2 hétnek kell eltelnie. A tianeptin-kezelés MAOI-kezeléssel való felváltásakor 24 órás kihagyás is elegendő (lásd 4.3 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása: A klinikai vizsgálatok során enyhe súlyossági fokú mellékhatásokat jelentettek. Ezek főként hányinger, székrekedés, hasi fájdalom, aluszékonyság, fejfájás, szájszárazság és szédülés voltak. A melléhatások táblázatba foglalt listája: A következő nemkívánatos hatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok és/vagy a tianeptin forgalomba hozatalát követő klinikai felhasználás során, melyek az alábbi gyakorisági beosztás szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka ( < 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexia Nem ismert* Hyponatremia Pszichiátriai kórképek Gyakori Rémálmok Nem gyakori abúzus, függőség, különösen 50 évnél fiatalabb betegeknél, akiknek az anamnézisében gyógyszerfüggőség vagy alkoholfüggőség szerepel Nem ismert* Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a tianeptin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont) Zavart tudatállapot, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Insomnia Aluszékonyság Szédülés Fejfájás Lipothymia Remegés Nem ismert* Extrapyramidalis tünetek Dyskinesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia Extrasystolék Mellkasi fájdalom Érbetegségek és tünetek Gyakori Hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gyomortáji fájdalom Hasi fájdalom Szájszárazság Hányinger Hányás Székrekedés Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Maculopapulosus vagy erythematosus kiütés Pruritus Urticaria Nem ismert* Acne Kivételes esetekben dermatitis bullosa A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia Hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Gombócérzés a torokban Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert* Emelkedett májenzim-szintek Hepatitis ami kivételes esetekben súlyos is lehet *Forgalomba hozatalt követő tapasztalat Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszívumok, ATC kód: N06A X14 Hatásmechanizmus A tianeptin egy antidepresszívum. A tianeptin hatásai állatok esetében az alábbiak: Növeli a hippocampus pyramidalis sejtjeinek spontán aktivitását, és gyorsítja ezek regenerálódását a funkcionális gátlás után. Az agykérgi neuronok és a hippocampus szerotonin-felvételének sebességét növeli. A tianeptin nem mutat affinitást a monoaminerg-receptorok iránt és nem gátolja az 5-HT, a NA vagy a DA felvételét. A tianeptin modulálhatja a szinaptikus glutamáterg neurotranszmissziót. Ezen hatások pontos hozzájárulása az antidepresszív aktivitáshoz nem ismert. A hangulatzavarokra hatva, a tianeptin a szedatív és stimuláns antidepresszívumok bipoláris klasszifikációjában egy középső pozíciót foglal el. Egyértelműen hat a szomatikus panaszokra, különösen a szorongással és hangulatzavarokkal járó emésztőrendszeri panaszokra. Hatásos az alkoholisták megvonási időszakában fellépő személyiség- és magatartászavarok kezelésében. A tianeptin nem hat: az alvásra és az ébrenlétre; a kolinerg rendszerre (nincsenek antikolinerg tünetek). Klinikai hatásosság és biztonságosság Négy, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek felnőttek bevonásával a tianeptin major depresszióban kifejtett, rövid távú hatásainak vizsgálatára. Egyet rögzített adagolással (37,5 mg, 75 mg) és kettőt fel-le titrálási lehetőséggel (kezdő adag 37,5 mg, majd 25, 37,5 ill. 50 mg) és egyet idős betegek bevonásával (311, 65 évnél idősebb beteg; karonként mintegy 100 beteg, akik közül mindegyik karban körülbelül 20 beteg 75 év feletti volt), ahol kétheti kezelés után a javulás mértékétől függően lehetőség volt a dózis növelésére (25 mg, majd 25 ill. 50 mg). A felnőtt vizsgálatokban az elsődleges végpont a MADRS összpontszám kiindulási értéktől való elmozdulása volt a fix és a változó dózisok hatására. A kezelés végén (6 hét) a két flexibilis adagolású vizsgálatban szignifikánsan hatásosnak bizonyult a tianeptin, a fix dózisúban viszont nem. Egy vizsgálatban aktív kontrollt, imipramint alkalmaztak és ez igazolta a vizsgálat szenzitivitását. Az időskori vizsgálatban (ahol lehetőség volt a dózis növelésére) nyolcheti kezelést követően a tianeptin szignifikáns hatásosságot mutatott az elsődleges végponton (HAMD összpontszám kiindulási értéktől való elmozdulása). A vizsgálatban aktív kontrollként alkalmazott eszcitalopram vizsgálati szenzitivitást mutatott. Az antidepresszív hatásosság megmaradását egy relapszus- és rekurrencia-prevenciós vizsgálatban értékelték. A tianeptinnel folytatott, nyílt, 6 hetes, flexibilis adagolású, a vizsgáló belátása szerint napi 2-4 tablettával (25-50 mg) végzett akut kezelésre reagáló betegeket további 16,5 hetes, tianeptinnel vagy placébóval folytatott kezelési csoportokba randomizálták. Az elsődlegesen kimenetnek tekintett depresszív relapszus vagy rekurrencia megelőzésében, amit a kialakulásukig eltelt időben mértek, a tianeptin statisztikailag szignifikáns előnyt mutatott (p < 0,001) a placebóhoz képest. A 6 hónapos, kettős vak utánkövetés során a relapszus előfordulása 6% volt a tianeptin és 22% placebo mellett. A relapszus vagy rekurrencia előfordulása a 18 hónapos, kettős vak utánkövetés során sorrendben 16% ill. 36% volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Gastrointestinalis felszívódása gyors és teljes, az étkezés hatása elhanyagolható. Eloszlás Eloszlása gyors, fehérjekötődése magas (kb. 94%), elsősorban albuminhoz kötődik. Biotranszformáció A molekula nagyrészt a májban metabolizálódik béta-oxidációval, nem a CYP450 rendszeren keresztül. Fő metabolitja, az aktív pentánsav (MC5) a tianeptinnél kevésbé hatékony. Elimináció A tianeptin eliminációját rövid, 3 órás felezési idő jellemzi. A metabolitok főként a vesén keresztül ürülnek. Idős, nagyon idős és legyengült betegek Idős betegekben, egyszeri vagy ismételt adagolás mellett 30%-kal nőtt a tianeptin koncentrációja, az MC5 metabolité pedig megduplázódott a fiatalokban mérthez képest (lásd 4.2 pont). Nagyon idős (87±5 éves) és legyengült (45±9 kg) betegekben egyszeri adagolást követően a tianeptin és az MC5 Cmax és AUC értékei szignifikánsan magasabbak voltak (lásd 4.2 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 19 ml/perc) szenvedő betegek A tianeptin farmakokinetikája változatlan, azonban az MC5 metabolit AUC értéke hozzávetőleg megduplázódott az egyszeri vagy ismételt adagolást követően (lásd 4.2 pont). Súlyos májcirrózisban (Child-Pugh skála szerinti C osztály) szenvedő betegek Mind a tianeptin, mind az MC5 AUC értéke megnőtt egy 12,5 mg-os dózis bevétele után, depressziós felnőtt betegekhez viszonyítva. Vizsgálatok igazolták, hogy a krónikus alkoholizmusnak illetve az enyhébb cirrhosisnak elhanyagolható a hatása a farmakokinetikai paraméterekre (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy hagyományos fertilitási vizsgálatban 45 mg/kg/nap, maternotoxicus adagolás mellett (a humán adag mintegy 12-szerese) megnövekedett preimpantatiós veszteséget figyeltek meg. Patkányokban és nyulakban a tianeptin nem bizonyult teratogénnek. Egy peri- és postnatalis vizsgálatban, patkányoknál a 45 mg/kg/nap mértékű, maternotoxicus adagolás mellett (a humán adag mintegy 12-szerese) dysgalactiát figyeltek meg az anyaállatokban és megnőtt a postimplantatiós és postnatalis veszteség is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 90 db bevont tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Egy patkányokon végzett peri- és postnatalis vizsgálatban, maternotoxicus adagolás mellett megnövekedett postimplantatiós és postnatalis veszteséget figyelek meg (lásd 5.3 pont). A tianeptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű (300-nál kevesebb terhességből származó) információ áll rendelkezésre. A fenti adatok figyelembevételével a tianeptin alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, függetlenül a terhesség időszakától. A terhesség során fontos az anya pszichés stabilitásának biztosítása. Amennyiben a pszichés egyensúly megtartásához tianeptin-kezelésre van szükség, úgy a kezelést a szükséges dózisban, lehetőség szerint monoterápiát alkalmazva, kell a terhesség során beállítani és folytatni. Amennyiben a tianeptin-kezelés megkezdése vagy folytatása bizonyítottan létfontosságú a terhesség alatt, a hatóanyag farmakológiai profilját számításba kell venni az újszülött vizsgálata során. Szoptatás: Patkányoknál maternotoxicus adagolás mellett dysgalactiát figyeltek meg az anyaállatokban (lásd 5.3 pont). A triciklusos antidepresszívumok kiválasztódnak az anyatejbe, ezért a tianeptin-kezelés szoptatás alatt nem javasolt. Termékenység: A termékenységi vizsgálatok patkányok esetében csökkent reproduktív teljesítményt (megnövekedett preimplantatiós veszteséget) mutattak (lásd 5.3 pontot). Emberekre vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. | 
