Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek; Antikolinerg szerek; Tercier aminok.
ATC kód: N04A A02

A biperidén elsősorban egy antikolinerg gyógyszer, amely központi idegrendszeri hatást fejt ki. Rendelkezik perifériás hatással is, de ez minimális az atropinéval összehasonlítva. A biperidén kompetitíven kötődik a perifériás és központi muscarinreceptorokhoz (elsősorban az M1-hez). Állatkísérletekben a biperidén kivédte a centrálisan ható kolinerg szerek által kiváltott Parkinsonszerű hatásokat (tremor és rigiditás).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Per os adagolás esetén:
4 mg biperidén-hidroklorid szájon át való bevétele után, 6 egészséges alanyban vizsgálva (mind 20-33 éves kor közötti), a gyógyszer felszívódása gyorsan, 27 perc alatt megtörtént. Az 1,5 ng/ml-es plazma csúcskoncentráció 1,5 óra után volt mérhető (átlagosan). Más vizsgálatokban a csúcskoncentráció 1,01-6,53 ng/ml, illetve 3,2-5,0 ng/ml volt és 0,5-2 órával a beadást követően alakult ki.

Egy összehasonlító vizsgálat során tíz egészséges fiatal kísérleti alany (átlagos életkor 24 +- 4,7 év) és nyolc idős Parkinson kóros beteg (átlagos életkor 77,4 +- 4,8 év) kapott 4 mg biperidént szájon át, majd 7 nappal később 6 napon át napi kétszer 2 mg biperidént szedtek. A biperidén plazma koncentrációját az első és a 15. napon határozták meg. A maximális plazma koncentráció a fiatal kontrollcsoportban 4,3 ? 2,6 ng/ml volt (0,9 órával a bevétel után) az első napon, míg 2,5 ? 1,4 ng/ml volt (0,8 óra után) a 15. napon. Figyelembe kell venni, hogy a 15. napon a vérvétel előtt még 2 mg biperidén került bevételre. Az idős betegcsoportban az első napon mért maximális plazma koncentráció 7,2 ? 4,4 ng/ml, míg a 15. napon 4,2 ? 2,2 ng/ml volt 1,6 ? 0,7 illetve 1,6 ? 0,3 órával a gyógyszer bevétele után.

A biperidén 94%-ban kötődik plazmafehérjékhez nőkben, míg ugyanez az arány 93% férfiakban.

A látszólagos megoszlási térfogat 24 +- 4,1 l/ttkg volt.

A biperidén majdnem teljesen metabolizálódik. A biperidén változatlan formában nem mérhető a vizeletben. A legfontosabb biperidén metabolit a bicikloheptán gyűrűben hidroxilált változat (70%), továbbá a biperidén egy része a piperidén gyűrűben is hidroxilálódik (40%). Körülbelül egyenlő arányban ürülnek a különböző metabolitok (a hidroxilált és konjugált formák) a vizelettel és a széklettel.

4 mg biperidén-hidroklorid egyszeri orális alkalmazása esetén a terminális plazma felezési idő 11 és 21,3 óra között volt a fiatal alanyokban, míg 23,8 és 36,6 óra között az idős betegekben. Egyensúlyi állapotban (2 x 2 mg biperidén-hidroklorid 6 napon át) a felezési idő 15,7 és 33,3 óra közé esett a fiatal alanyokban, míg 26,3 és 40,7 óra között alakult az idős betegekben.

A plazma clearance 11,6 ? 0,8 ml/perc/ttkg volt.

Károsodott vese és májfunkcióval rendelkező betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Nincs adat a placentáris transzportra vonatkozóan.

A biperidén kiválasztódik az anyatejbe, és ott az anyai plazma koncentrációval megegyező koncentrációt érhet el. Mivel metabolizmusának sajátosságai újszülöttekben nem ismertek, és farmakológiai-toxikológiai hatások nem zárhatók ki, ezért a szoptatás a gyógyszerszedés ideje alatt mellőzendő (lásd 4.6 pont).

További megjegyzések az injekciós formával kapcsolatban:
Abszorpcióra és plazma koncentrációra vonatkozó adat, intarmuscularis alkalmazás esetén, nem áll rendelkezésre.

Az inravénás alkalmazáskor mérhető plazma koncentrációk következetesen magasabbak mint per os használat után és bifázisos csökkenést mutatnak, az első fázisban 1,5 órás míg a terminális fázisban 24 órás felezési idővel. Egy vizsgálatban, amelyben 6 egészséges alany (mind 23-27 év közötti) vett részt, a terminális plazma felezési idő 24,3 óra volt (átlagérték) 4 mg biperidén-laktát egyszeri intravénás injekciója után.

Biológiai felhasználhatóság

Injekció
Intramuscularis alkalmazáskor a biperidén biofelhasználhatóságára vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Per os forma
A per os alkalmazás után mérhető szisztémás biofelhasználhatóság csak 33% ? 5% volt.

Akineton tabletta
Az alábbi eredmények egy 16 egészséges alany bevonásával elvégzett 1990-es biofelhasználhatósági vizsgálat során születtek, amelyben 2 Akineton 2 mg tabletta (összesen 4 mg biperidén-hidroklorid) egyszeri adagját hasonlították össze egy orálisan alkalmazott referencia oldattal.

Akineton 2 mg tabletta
Referencia oldat
Plazma csúcskoncentráció (Cmax)
2,3 [ng/ml]
(0,2-8,5)
2,3 [ng/ml]
(0,4-6,1)
Plazma csúcskoncentráció ideje (tmax)
1,9 [h]
(1,0-12,0)
1,1 [h]
(1,0-2,0)
A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0 - 56)
6,6 [ng x h/ml]
(0,2-26,0)
7,3 [ng x h/ml]
(0,2-22,6)

Az átlagérték és az értéktartomány (minimum, maximum) van megadva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás és karcinogenitás
A következő vizsgálatokat végezték a biperidén genotoxicitásának felmérése céljából: Salmonella/microsoma Ames teszt, HPRT teszt kínai hörcsög V79 sejtvonalon, in vitro kromoszóma aberráció teszt humán lymphocytákon és in vivo kromoszóma aberráció teszt patkány csontvelőben (BW 398 g/ttkg-os egyszeri orális dózisa után).

A vizsgálatok bizonyították, hogy a biperidén baktérium és emlős sejtekben nem idéz elő genetikai mutációt in vitro, illetve hogy emlős sejtekben nem okoz kromoszóma aberrációt sem in vitro, sem in vivo.

Hosszú távú állatkísérleteket karcinogenitás irányában még nem végeztek.

Terhességi toxicitás
A biperidént per os adagolták vemhes nőstény Sprague-Dawley patkányoknak és Orosz nyulaknak egészen 60,5 mg/ttkg illetve 40,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisban az organogenezis időszakában. A magzatokat császármetszés útján való eltávolítás után vizsgálták, és gyógyszer okozta fejlődési rendellenességet egy esetben sem tapasztaltak, még akkor sem, ha az alkalmazott dózis a nőstényre már toxikus hatással volt.

Nincs bizonyíték arra nézve, hogy a biperidén teratogén kockázatot jelentene. Mindazonáltal fokozott elővigyázatosság ajánlott, különösen az első trimeszterben, mivel még nincs elég tapasztalat a biperidénnel terhességben.

Az antikolinerg szerek gátolhatják a tejelválasztást. Ebben a témában a biperidénnel kapcsolatban nincsen adat. A biperidén kiválasztódik az anyatejbe és ott az anyai plazma koncentrációval megegyező koncentrációt érhet el. Mivel a gyógyszer metabolizmusának sajátosságai újszülöttekben nem ismertek, és farmakológiai-toxikológiai hatások nem zárhatók ki, általában a szoptatást mellőzni kell a gyógyszer szedésével egyidőben.