Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 10 mg, 40 mg: fehér vagy csaknem fehér, kerek, enyhén bikonvex, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 20 mg: fehér vagy csaknem fehér, kerek, bikonvex filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg: 10 mg szimvasztatin filmtablettánként 20 mg: 20 mg szimvasztatin filmtablettánként. 40 mg: 40 mg szimvasztatin filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 10 mg: 61,45 mg vízmentes laktóz filmtablettánként 20 mg: 122,9 mg vízmentes laktóz filmtablettánként 40 mg: 245,8 mg vízmentes laktóz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: butil-hidroxi-anizol, magnézium-sztearát, citromsav, aszkorbinsav, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, vízmentes laktóz Filmbevonat: Opadry white 03K28496: triacetin, titán-dioxid (E171), hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia: Az elsődleges hypercholesterinaemia és a kevert dyslipidaemia kezelésére a diéta kiegészítéseként, ha a diéta és egyéb, nem gyógyszeres gyógymódok (például: testmozgás, testsúlycsökkentés) terápiás hatása nem megfelelő. A homozigóta familiáris hypercholesterinaemia (HoFH) kezelésére a diéta és más lipidcsökkentő kezelések (például: alacsony denzitású lipoprotein [LDL] aferezis) kiegészítéseként, illetve abban az esetben, amikor ezek az eljárások nem javalltak. Cardiovascularis prevenció Cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentése manifeszt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben vagy diabetes mellitusban, normális vagy emelkedett koleszterinszint esetén, adjuvánsként az egyéb rizikófaktorok csökkentése és más kardioprotektív kezelés mellett. (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szokásos napi adagja 5-80 mg, naponta egyszer, esténként kell alkalmazni. Ha az adagolás módosítása szükséges, akkor az legalább 4 hetes időintervallumokban történjen, és az adag ne lépje túl a napi egyszeri, esténként alkalmazott 80 mg-ot. A napi 80 mg-os dózis csak súlyos hypercholesterinaemiában és cardiovascularis szövődmények szempontjából nagy kockázatú betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont). Hypercholesterinaemia A betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell elrendelni, amit a szimvasztatinnal történő kezelés ideje alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő adag naponta egyszer, este 10-20 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-koleszterinszint nagyobb mértékű csökkentése szükséges (több mint 45%), a kezelést naponta egyszer, este 20-40 mg-os adaggal kell kezdeni. Ha szükséges, a dózist a fent meghatározottak szerint lehet módosítani. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia Egy kontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján a szimvasztatin javasolt adagja ebben a kórképben 40 mg/nap, esténként bevéve. A szimvasztatint ezeknél a betegeknél egyéb lipidcsökkentő gyógymódokkal (pl. LDL-aferezissel) együtt kell alkalmazni, vagy ha ez a gyógymód nem elérhető, monoterápiaként adható. Olyan betegeknél, akik lomitapidot SimvEP-pel együtt kapnak, a SimvEP adagja nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Cardiovascularis prevenció A szimvasztatin szokásos dózisa magas kockázatú koszorúér-betegeknél (hyperlipidaemiával vagy anélkül) naponta egyszer esténként 20-40 mg. A gyógyszeres kezelés egyszerre kezdhető a diétával és a testmozgással. Amennyiben a dózis módosítása szükséges, azt a fent részletezetteknek megfelelően kell végezni. Kombinált kezelés: A szimvasztatin monoterápiaként vagy az epesavkötő szerekkel kombinálva egyaránt hatékony. Egyidejű alkalmazás esetén a szimvasztatint a gyanta bevétele előtt 2 órával, vagy utána legalább 4 órával kell bevenni. A SimvEP egyidejűleg a gemfibroziltól (lásd 4.3 pont) vagy fenofibráttól eltérő fibrátokat szedő betegeknél a SimvEP napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A SimvEP egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt vagy diltiazemet vagy elbasvirt, grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél a SimvEP napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot. (Lásd 4.4 és 4.5 pont). Alkalmazása veseelégtelenségben: Középes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolást módosítani. Súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <30 ml/perc) csak gondos mérlegelés után és kellő körültekintéssel szabad 10 mg fölé emelni a szimvasztatin napi adagját. Alkalmazása időskorú betegeknél: Nincs szükség az adagolás módosítására. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél: Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülőkorúak (10-17 éves, a Tanner féle táblázat 2. stádiumában lévő fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) esetében az általában javallt kezdő adag naponta egyszer 10 mg, este bevéve. Gyermekeknek és serdülőkorúaknak a szimvasztatin kezelés megkezdése előtt standard koleszterincsökkentő étrendet kell előírni, melyet a szimvasztatin kezelés ideje alatt is folytatniuk kell. A javallt adagolási tartomány napi 10-40 mg, a maximális javallt adag napi 40 mg. Az adagolást a javallt egyéni terápiás cél függvényében kell meghatározni, a pediátriai kezelésre vonatkozó javaslatok ajánlásai alapján (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolás módosítása 4 hetente vagy ennél hosszabb idő intervallum után történjen. Pre-pubertás korú gyermekek esetében a simvasztatinnal kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A SimvEP alkalmazható napi egyszer, este bevéve. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós transzaminázszint-emelkedés; * Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). * Erős CYP3A4-gátlók (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek, például: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol), HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir,eritromicin, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) és kobicisztát-tartalmú gyógyszerek egyidejű adása (lásd 4.4 és 4.5 pont). * A gemfibrozil, ciklosporin, illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). * Homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva a SimvEP 40 mg-nál nagyobb adagja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myopathia/rhabdomyolysis A szimvasztatin - hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz gátlókhoz - olykor myopathiát idézhet elő, mely izomfájdalommal, izomérzékenységgel vagy izomgyengeséggel társuló, a normál felső érték 10-szeresét meghaladó kreatin-foszfokináz- (CK) emelkedéssel jár. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy a nélkül, és nagyon ritkán halálesetek is előfordultak. A myopathia kockázata a plazma magas HMG-CoA reduktáz inhibitor aktivitásával emelkedik. Az egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlókhoz hasonlóan a myopathia/rhabdomyolysis kialakulásának kockázata dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis szerint, mely 41 413, szimvasztatinnal kezelt beteg adatait tartalmazza, akik közül 24 747-nél (kb. 60%) a vizsgálatra történő jelentkezés után a követés középértéke legalább 4 évig tartott, a myopathia incidenciája napi 20 mg esetén kb. 0,03%, napi 40 mg esetén kb. 0,08% és napi 80 mg esetén 0,61% volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket alapos megfigyelés alatt tartották, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszer kizárásra került. Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek bevonásával készült (követés középértéke 6,7 év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20 mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%-kal. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt. (Lásd 4.8 és 5.1 pont). A myopathia kockázata nagyobb a szimvasztatin 80 mg-ot szedő betegeknél, mint más hasonló LDL-C csökkentő hatékonysággal bíró sztatin alapú terápia esetében. Ezért szimvasztatin 80 mg-os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények szempontjából nagy kockázatú betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Szimvasztatin 80 mg-ot szedő azon betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, a szimvasztatin alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer-gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatin alapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5 pontot). Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9 év), a myopathia incidenciája a nem kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n=7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n=5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, óvatossággal kell eljárni a SimvEP ázsiai betegeknek való rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni. Transzportfehérjék csökkent működése A májban található OATP (organikus anion transzporter polipeptid) transzportfehérjék csökkent működése növelheti a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat kölcsönhatásba lépő szerek (pl. ciklosporin) általi gátlás eredményeként vagy olyan betegeknél, akik az SLCO1B1 c.521T>C genotípust hordozzák. Azon betegeknél, akik a kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló, SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozzák, a szimvasztatinsav növekedett szisztémás expozíciója és a myopathia megnövekedett kockázata áll fenn. Általánosságban, genetikai tesztelés nélkül, a nagydózisú (80 mg) szimvasztatinnal összefüggő myopathia kockázata hozzávetőlegesen 1%. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg szimvasztatinnal kezelt, homozigóta C allélt (CC) hordozók esetében az egy éven belül előforduló myopathia kockázata 15%, míg a heterozigóta C allélt (CT) hordozóknál 1,5%. A leggyakoribb genotípusú (TT) betegek esetében a vonatkozó kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Ahol elérhető, az egyes betegeknél a C allél előfordulásának meghatározására irányuló genotipizálást az előny/kockázat értékelés részének kell tekinteni 80 mg szimvasztatin felírását megelőzően, és kerülni kell a nagy dózisokat azoknál, akik a CC genotípust hordozzák. Mindazonáltal, ennek a génnek a genotípus meghatározásakor kimutatott hiánya nem zárja ki azt, hogy mégis előfordulhat myopathia Kreatin-foszfokináz meghatározása A kreatin-foszfokináz (CK) szintjének meghatározása nem javasolt megerőltető fizikai aktivitást követően vagy bármilyen más, valószínűleg CK-emelkedést okozó tényező fennállása esetén, mivel ezek nehezítik az eredmények értékelését. Ha kiinduláskor a CK-szint szignifikánsan emelkedett (a normál felső érték ötszörösét meghaladja), a mérést 5-7 napon belül meg kell ismételni az eredmény megerősítése érdekében. Kezelés előtt Szimvasztatin kezelés megkezdése vagy a szimvasztatin adagjának emelése előtt álló minden beteget tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és fel kell világosítani őket, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen tisztázatlan eredetű izomfájdalmat, nyomás/érintés érzékenységet vagy gyengeséget tapasztalnak. A rhabdomyolysis kialakulására fokozott kockázattal rendelkező betegeknél nagymértékű óvatosság szükséges. A kiindulási referencia érték megállapításához a CK-szintet a kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a következő esetekben: * idős életkor (> 65 év), * női nem * vesekárosodás, * kezeletlen hypothyreosis, * örökletes izomrendellenesség az egyéni vagy a családi anamnézisben, * sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás az anamnézisben, * túlzott alkoholfogyasztás. A fenti esetekben a kezelés okozta kockázatot mérlegelni kell, a lehetséges előnyökkel szemben, és a klinikai ellenőrzés ajánlott. Ha a beteg korábban fibrát vagy sztatin okozta izomrendellenességet tapasztalt, a kezelést a csoport egy másik tagjával csak óvatosan szabad elkezdeni. Ha a kiindulási CK-szint szignifikánsan emelkedett (meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), a kezelést nem szabad elkezdeni. Kezelés alatt Ha sztatinkezelésben részesülő betegnél a kezelés alatt izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcs jelentkezik, a CK-szintet ellenőrizni kell. Ha az értékek szignifikánsan emelkedettek (a normál felső érték ötszörösét meghaladják) anélkül, hogy a beteg korábban megerőltető munkát végzett volna, a kezelést abba kell hagyni. Ha az izomtünetek súlyosak és mindennapi diszkomfort-érzéssel járnak, a kezelés felfüggesztését meg kell fontolni még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normál felső érték ötszörösét. Ha bármilyen más okból kifolyólag myopathia feltételezhető, akkor a kezelést abba kell hagyni. Ha a tünetek megszűnnek és a CK-szint normális tartományba kerül, akkor megfontolható a sztatin ismételt adása vagy egy másik sztatin adása a legalacsonyabb adagban és szoros ellenőrzés mellett. A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80 mg-os dózisára állítottak át (lásd 5.1 pont). A CK-szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát. A szimvasztatin terápiát néhány napra átmenetileg fel kell függeszteni nagyobb elektív műtétek előtt, valamint amikor jelentősebb orvosi vagy sebészeti beavatkozást igénylő állapot lép fel. Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatás okozta myopathia kockázatának csökkentésére (lásd még 4.5 pont) A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata jelentősen fokozódik a szimvasztatin és erős CYP3A4-gátló szereinek egyidejű alkalmazása esetén (úgymint itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol,eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, kobicisztát-tartalmú gyógyszerek), valamint gemfibrozillal, ciklosporinnal és danazollal történő együttes adagolásakor. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik a szimvasztatin bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia - beleértve a rhabdomyolysist is - kockázata fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor fokozódhat (lásd 4.5 pont). HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és szimvasztatin együttadásakor fokozódhat (lásd 4.5 pont). Következésképpen, a CYP3A4 gátlókat illetően, a szimvasztatin és az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztát-tartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ha a CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt a szimvasztatin adását fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Továbbá, óvatossággal kell eljárni a szimvasztatin és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil, diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).A szimvasztatin grépfrútlével történő bevétele kerülendő. A szimvasztatin egyidejű szedése gemfibrozillal kontraindikált (lásd 4.3 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis megnövekedett kockázata miatt a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg-ot szimvasztatin egyéb fibrátokkal (kivéve fenofibrát) való együttes szedése esetén. (Lásd 4.2 és 4.5 pont). Fokozott óvatossággal kell eljárni a fenofibrát és a szimvasztatin egyidejű felírásakor, mivel önmagában adva mindkét készítmény okozhat myopathiát. A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyásától számított 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatinok kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát. A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav-kezele´s hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a szimvasztatin és a fuzidinsav egyidejű? alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani. A szimvasztatin napi 20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 40 mg-nál nagyobb adagban adott szimvasztatin és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg - különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett - olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. A szimvasztatin és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC-érték kb. 2-5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4 gátlószerek esetében pl. diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 20 mg szimvasztatin (lásd 4.2 pont). A szimvasztatin az efflux transzporter emlő carcinoma rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCPR gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir) a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezért megfontolandó a szimvasztatin adagjának módosítása az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir együttadását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Azonban a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevir tartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidszintet módosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat. Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9 év), amelyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 mg ezetimibbel vagy a nélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (?1 g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacin-tartalmú készítmények lipidszint-módosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazását tervező orvosoknak körültekintően kell felmérniük a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően meg kell figyelniük a betegekben fellépő izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor. Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint 2000 mg/40 mg módosított hatóanyag-leadású nikotinsav/laropiprant kombinációjával együtt kaptak. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem kínai származású betegeknél; a szimvasztatin együttadása a niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjaival (?1 g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében. Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz. Májfunkcióra gyakorolt hatások Klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázszint (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó) tartós emelkedését figyelték meg néhány, szimvasztatin kezelésben részesülő betegnél. Ha a szimvasztatin kezelést megszakították, vagy leállították, akkor általában a szérum transzaminázszint lassan a kezelés előtti szintre állt vissza. Májfunkció ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdése előtt, illetve a későbbiekben, ha klinikailag szükséges. Azon betegeknél, akiknél a dózist 80 mg/nap-ra titrálták be, kiegészítő vizsgálatot kell végezni a dózis 80 mg/napra való emelése előtt, illetve azt követően három hónappal, majd bizonyos időszakonként (például: félévente) a kezelés első évében. Különösen figyelni kell azokra a betegekre, akiknél megemelkedett a szérum transzaminázszint, náluk a méréseket gyorsan meg kell ismételni, és a későbbiekben gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszint további emelkedést mutat, főként, ha meghaladja a normál érték felső határának háromszorosát, és tartósnak bizonyul, a szimvasztatin alkalmazását le kell állítani. Megjegyzendő, hogy az ALAT (GPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis). A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha a Zocor kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában a Zocor szedését nem szabad újrakezdeni. A szimvasztatint óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak. Csakúgy, mint más lipidcsökkentő szereknél is, a szérum transzaminázszint közepes emelkedéséről (a normál érték felső határának háromszorosánál kisebb) számoltak be szimvasztatinnal történő kezelést követően. Ezen transzaminázszint-változások a szimvasztatinnal történő kezelés megkezdését követően hamar megjelentek, gyakran átmenetiek és tünetmentesek voltak, nem igényelték a kezelés megszakítását. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hiperglikémiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglicaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség eseteiről számoltak be egyes sztatinoknál, különösen a hosszú távú kezelés során (lásd 4.8 pont). Ennek klinikai tünetei a dyspnoe, improduktív köhögés és az általános egészségi állapot leromlása (fáradtság, testsúlycsökkenés és láz). Ha felmerül annak gyanúja, hogy a betegben interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatinterápiát le kell állítani. Gyermekek és sedülők A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 10-17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, a Tanner-féle táblázat 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő serdülőkorú fiúkkal és legalább egy évvel a menarche után lévő lányokkal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték. A szimvasztatinnal kezelt betegek mellékhatásprofilja általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt betegekéhez. A 40 mg-nál magasabb adagokat ebben a populációban nem vizsgálták. Ebben a korlátozott, kontrollos vizsgálatban nem volt kimutatható hatás a serdülő fiúk vagy lányok növekedésére vagy szexuális érésére, illetve a lányok menstruációs ciklusának hosszára. (Lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont.). A szimvasztatin-kezelés ideje alatt a serdülőkorú lányokat fel kell világosítani a megfelelő fogamzásgátló módszerekről (lásd 4.3 és 4.6 pont). A 18 évesnél fiatalabb betegek esetén a hatásosságot és biztonságosságot 48 hetesnél hosszabb kezelési periódus során nem vizsgálták, a fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hosszútávú hatások pedig ismeretlenek. A szimvasztatint sem 10 évesnél fiatalabb, sem pre-pubertás korú gyermekek vagy menarche előtt álló lányok esetében nem vizsgálták. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. Segédanyagok Ez a gyógyszerkészítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szimvasztatin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell azonban venni, hogy a posztmarketing tapasztalatok alapján szédülés fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Néhány esetben jelentettek túladagolást, a legnagyobb bevett dózis 3,6 g volt. Valamennyi beteg szövődménymentesen gyógyult. Túladagolás esetén nincs szükség speciális kezelésre, ilyenkor tüneti és szupportív terápiát kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyógyszer-interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végezték. Farmakodinámiás interakciók Gyógyszerkölcsönhatások olyan lipidszint-csökkentő gyógyszerekkel, amelyek önmagukban adva is okozhatnak myopathiát Fibrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén a myopathia (beleértve a rhabdomyolysist) kockázata fokozódik. Továbbá, a szimvasztatin farmakokinetikai kölcsönhatásba lép a gemfibrozillal, ami a szimvasztatin plazmaszintjének emelkedését eredményezi (lásd "Farmakokinetikai interakciók", illetve 4.3 és 4.4 pont). Szimvasztatin és fenofibrát egyidejű alkalmazása kapcsán nincs bizonyíték arra, hogy a myopathia kockázata meghaladná az egyes szerekkel járó kockázatok összegét. Más fibrátok esetében nem állnak rendelkezésre megfelelő farmakovigilancia- és farmakokinetikai adatok. Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók Az előírt ajánlásokat és gyógyszerkölcsönhatásokat a következő táblázat foglalja össze (további információk 4.2, 4.3 és 4.4 pontokban). A myopathia és rhabdomyolysis fokozott kockázatával összefüggő gyógyszerkölcsönhatások Kölcsönhatásba lépő hatóanyagok A felírásra vonatkozó ajánlások Erős CYP3A4 inhibitorok: Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol Vorikonazol Eritromicin, Klaritromicin, Telitromicin, HIV-proteázgátlók, (pl. nelfinavir) Nefazodon Boceprevir Telaprevir Kobicisztát Ciklosporin Danazol Gemfibrozil Szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásuk kontraindikált Egyéb fibrátok (kivéve a fenofibrát) A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Niacin (nikotinsav) (?1 g/nap) Ázsiai betegnél együttadása szimvasztatinnal nem ajánlott. Fuzidinsav Szimvasztatinnal történő együttadása nem javasolt. Amiodaron, Amlodipin Verapamil, Diltiazem Elbasvir Grazoprevir A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot. Lomitapid HoFH-ban szenvedő betegeknél a legmagasabb napi adag 40 mg. Grépfrútlé Szimvasztatin szedése alatt a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell. Egyéb gyógyszerek hatásai a szimvasztatinra A CYP3A4-et érintő interakciók: A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 rendszer szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 erős gátlói a szimvasztatin kezelés ideje alatt a HMG-CoA-reduktáz-aktivitás növelésével fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát. Ilyen gátlószerek többek között az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol eritromicin, klaritromicin, telitromicin, a HIV-proteáz gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon és és kobicisztát-tartalmú gyógyszerek. Itrakonazollal történő egyidejű alkalmazás több mint tízszeres szimvasztatinsav (az aktiv béta-hidroxisav metabolit) expozícióval járt. A telitromicin tizenegyszeres szimvasztatinsav-expozíciót okozott. Az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztát-tartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt, csakúgy mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). Ha az erős CYP3A4 gátlószerek (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt a szimvasztatin-kezelést fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni a szimvasztatin és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil vagy diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.4 pont). Flukonazol: ritkán rhabdomyolysis-eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). Ciklosporin Ciklosporin szimvasztatinnal való együttes alkalmazása során,fokozódik a myopathia/rhabdomyolysis kockázata, ezért ciklosporinnal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.2 és 4.4 pont). Bár a folyamat mechanizmusa nem teljesen ismert, kimutatták, hogy a ciklosporin növeli a HMG-CoA-reduktáz-gátlók AUC-értékét. A szimvasztatinsav AUC-értéke feltételezhetően, részben, a CYP3A4 gátlása következtében növekszik. Danazol A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik a danazol és a szimvasztatin együttes alkalmazása esetén, ezért danazollal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gemfibrozil A gemfibrozil valószínűleg a glükuronizációs út gátlásával 1,9-szeresére növeli a szimvasztatinsav AUC értékét (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gemfibrozillal történő együttes alkalmazása kontraindikált. Fuzidinsav A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa farmakodinámiás vagy farmakokinetikus, esetleg mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ilyen kombinációt kapó betegeknél. A kombináció alkalmazása mindkét szer plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. Ha a fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés ideje alatt a szimvasztatin-kezelést fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont. Amiodaron A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron és a szimvasztatin együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80 mg) amiodaronnal szedő betegek 6%-ánál jelentettek myopathiát. Ennélfogva, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek. Kalcium-csatorna blokkolók: * Verapamil: Verapamil 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3-szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek. * Diltiazem: A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav expozíció 2,7-szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek. * Amlodipin: Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatin sav-expozíció 1,6-szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek. Lomitapid: Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor a myopathia és rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 40 mg-ot egyidejűleg lomitapidot kapó betegeknél. A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél akik a szimvasztatinnal egyidejűleg - különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett - olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttadása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont). Emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) gátlószerei Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevir-tartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Niacin (nikotinsav) Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2 g egyszeri adag, nyújtott hatóanyagleadású nikotinsav és 20 mg szimvasztatin együttadása a szimvasztatin és szimvasztatinsav AUC-értékeinek, valamint a szimvasztatinsav plazma-koncentrációk Cmax értékeinek közepes mértékű emelkedését eredményezte. Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 enzimet. Nagy mennyiségű (több mint napi 1 liter) grépfrútlé fogyasztása a szimvasztatin kezelés ideje alatt 7-szeres szimvasztatinsav expozíciót eredményezett. Reggel 240 ml grapefruit-lé fogyasztása és a szimvasztatin esténként történő adagolása 1,9-szeres expozíciót eredményezett. Ezért a grapefruit-lé fogyasztását a szimvasztatin kezelés ideje alatt kerülni kell. Kolchicin Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Rifampicin Mivel a rifampicin a P450 3A4 erős induktora, a hosszútávú (pl.: tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 93%-kal csökkent rifampicinnel történő együttes alkalmazás során. A szimvasztatin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára A szimvasztatin nincs gátló hatással a citokróm P450 3A4 enzimre. Ezért a szimvasztatin várhatóan nem befolyásolja a citokróm P450 3A4 enzimen keresztül metabolizálódó anyagok plazmakoncentrációját. Orális antikoagulánsok Két klinikai vizsgálatban - az egyikbe normál önkénteseket, a másikba hypercholesterinaemiás betegeket vontak be - a napi 20-40 mg dózisban adott szimvasztatin mérsékelten erősítette a kumarin antikoagulánsok hatását: a nemzetközi normalizált arányban (INR) kifejezett protrombin idő az önkéntesek esetében 1,7-ről 1,8-re, a betegek esetében pedig 2,6-ről 3,4-re emelkedett a kiindulási értékekhez viszonyítva. Nagyon kevés esetben tettek jelentést emelkedett INR-ről. Kumarin antikoagulánsokat szedő betegekben a protrombin időt meg kell határozni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal azért, hogy elkerülhető legyen a protrombin idő szignifikáns változása. Ha a protrombin idő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő a kumarin antikoagulánsok szedése esetén általában ajánlott időközönként monitorozni a protrombin időt. A szimvasztatin-kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoaguláns-kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin-kezelés nem járt vérzéssel vagy a protrombin idő változásával. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mellékhatások táblázatos listája Az alábbi, klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események gyakoriságát előfordulási arányaik széles körű, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során értékelték. Ezek közé a klinikai vizsgálatok közé tartozott a Heart Protection Study (HPS) vizsgálat, amelyben 20 536 személy vett részt, valamint a 4S vizsgálat, amelyben 4444 személy vett részt (lásd 5.1 pont). A HPS vizsgálatnál csak súlyos mellékhatások kerültek rögzítésre, mint például az izomfájdalom, a szérum transzamináz- és CK-szint emelkedése. A 4S vizsgálat során minden alább részletezett mellékhatás előfordult. Ha a mellékhatások előfordulási gyakorisága ezekben a tanulmányokban a szimvasztatin esetén kisebb vagy ugyanakkora volt, mint placebo esetén és voltak hasonló, feltehetően ok-okozati összefüggésben álló spontán jelentett események, akkor ezeket a mellékhatásokat a "ritka" csoportba sorolták. A 20 536 beteg bevonásával végzett HPS vizsgálatban (Heart Protection Study, lásd az 5.1 pont), mely során a betegeket vagy 40 mg/nap dózisú szimvasztatinnal (n=10 269) vagy placebóval (n=10 267) kezelték, a biztonságossági profil a tanulmány átlagosan 5 éves időszaka alatt hasonló volt a 40 mg-os szimvasztatin és a placebo csoport között. A vizsgálatból mellékhatások miatt kilépők aránya hasonló mértékű volt (4,8% a napi 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél, ezzel szemben 5,1% a placebóval kezelt betegeknél). A myopathia gyakorisága kisebb, mint 0,1 % volt a napi 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszint (a normál érték felső határának háromszorosát meghaladó) a napi 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegek 0,21 %-ánál (n=21) fordult elő, míg a placebót szedő betegeknél ez az arány 0, 09% (n=9) volt. A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen sorolták be: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/1000); ritka (?1/10000 -<1/1000); nagyon ritka (>1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anaemia Pszichiátriai kórképek: Nagyon ritka: álmatlanság Nem ismert: depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: fejfájás, paresthesia, szédülés, perifériás neuropathia Nagyon ritka: memóriazavarok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: székrekedés, hasi fájdalom, flatulentia, emésztési nehézség, hasmenés, hányinger, hányás, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: hepatitis/sárgaság Nagyon ritka: halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenség A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Rika: kiütés, viszketés, alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Ritka: myopathia* (ide értve a myositist), rhabdomyolysis acut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont), myalgia, izomgörcsök * Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20 mg-mal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nem ismert: tendinopathia, időnként ínszakadással súlyosbítva. Immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) **. ** Ritka estben immunmediált nekrotizáló myopathiát (IMNM) jelentettek, ami egy sztatinhasználattal összefüggő autoimmun myopathia. Az IMNM jellemzői: a proximális izmok gyengesége és emelkedett szérum kreatin-kináz szint, mely a sztatin-kezelés felfüggesztésének ellenére fennmarad; az izombiopszia különösebb gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutat; immunszuppresszánsokkal javul (lásd 4.4 pont). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem ismert: erectilis dysfunctio Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anafilaxia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: asthenia. Ritka esetekben beszámoltak nyilvánvaló túlérzékenységi szindrómáról, mely a következő tünetek valamelyikét foglalta magába: angioödéma, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopaenia, eosinophylia, emelkedett vörösvértest-süllyedés, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenység, láz, vasomotoros tünetek, dyspnoe és rossz közérzet. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Ritka: Szérum transzaminázszint-emelkedés (alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil transzpeptidáz) (lásd 4.4 pont), emelkedett alkalikus foszfatáz, CK-szint-emelkedés (lásd 4.4 pont). A HbA1c-szint és a szérum éhomi glükózszintjének emelkedését jelentették sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban. A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. emlékezetkiesést, feledékenységet, amnesiát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek megjelenésének időpontja (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnésének időpontja (átlagosan 3 hét) változó. A következő egyéb nemkívánatos eseményeket jelentették egyes sztatinokkal kapcsolatosan: * alvászavarok (ide értve a rémálmokat) * szexuális dysfunctio. * diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). Gyermekek és serdülők Egy 48 hetes vizsgálat során, melyet 10-17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (n = 175) szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (a Tanner-féle táblázat 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő serdülő fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) a szimvasztatinnal kezelt csoportban megfigyelt biztonságossági és tolerálhatósági profil általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz. A fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hosszútávú hatások ismeretlenek. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egy évet meghaladó kezelésre vonatkozóan. (Lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont.) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók ATC kód: C10AA01 A szimvasztatin inaktív lakton, ami per os alkalmazást követően a májban a megfelelő aktív ß-hidroxisavvá hidrolizálódik, mely hatékonyan gátolja a HMG-CoA-reduktáz (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz) enzimet. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA - mevalonsav átalakulást, a koleszterinszintézis egyik korai, sebesség-meghatározó lépését. A szimvasztatin bizonyítottan csökkenti a normál és az emelkedett LDL (alacsony denzitású lipoprotein) koleszterinszintet is. A VLDL (nagyon alacsony denzitású lipoprotein) részecskékből képződő LDL-t elsősorban a nagy affinitású LDL-receptor katabolizálja. A szimvasztatin LDL-szintet csökkentő hatásában valószínűleg szerepet játszik a VLDL-koncentráció csökkentése és az LDL-receptorok indukciója, mely az LDL-koleszterin csökkent termelését és fokozott katabolizmusát eredményezi. A kezelés ideje alatt az apolipoprotein B szintje is nagymértékben csökken. Ezenkívül a szimvasztatin hatására mérsékelten emelkedik a HDL-koleszterinszint, és csökken a plazma trigliceridszint. Mindezek következtében csökken az össz-/HDL-koleszterin, valamint az LDL-/HDL-koleszterin hányadosok értéke. Klinikai hatásosság Koszorúér-betegség magas kockázata vagy már fennálló koszorúér-betegség A Heart Protection Study (HPS) vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés hatását vizsgálták 20 536 hyperlipidaemiás és nem hyperlipidaemiás betegben (életkor: 40-80 év), akiknél koszorúér-betegség, egyéb okkluzív artériás betegség vagy diabetes mellitus volt jelen. A vizsgálat során 10 269 beteget napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 267 beteget placebóval kezeltek átlagosan 5 éven keresztül. Kiinduláskor 6793 betegeknek (33%) volt 116 mg/dl alatti, 5063-nak (25%) 116-135 mg/dl közötti, és 8680-nak (42%) 135 mg/dl feletti LDL-koleszterinszintje. A 40 mg-os szimvasztatinnal történő kezelés a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a bármilyen okú halálozás kockázatát (1328 [12,9%] a szimvasztatin-kezelt betegeknél, ezzel szemben 1507 [14,7%] a placebót kapó betegeknél; p=0.0003) a koszorúér-betegséggel összefüggő elhalálozások 18%-os csökkentése révén (587 [5,7%] kontra 707 [6,9%]; p=0.0005; abszolút kockázatcsökkenés: 1,2%). A nem vascularis eredetű halálozás csökkenése statisztikailag nem volt szignifikáns. A szimvasztatin emellett 27%-kal csökkentette a jelentősebb coronaria események (nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy koszorúér-betegség eredetű halálozás összetett végpontja) kockázatát (p<0,0001). A szimvasztatin 30%-kal csökkentette a myocardialis revascularisatiós beavatkozások (coronaria arteria bypass graft beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét (p<0,0001) és 16%-kal a perifériás és egyéb nem myocardialis revascularisatiós beavatkozások szükségességének mértékét (p=0,006). A szimvasztatin a stroke kockázatát 25%-kal mérsékelte (p<0,0001), az ischaemiásstroke 30%-os csökkentése révén (p<0,0001). Ezen kívül a diabeteses betegek alcsoportjában a szimvasztatin 21%-kal csökkentette a macrovascularis szövődmények, beleértve a perifériás revascularisatiós eljárások (műtét vagy angioplastica), az alsó végtag amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát (p=0,0293). Az eseménygyakoriság arányos csökkenése hasonló volt mindegyik vizsgált alcsoportban, beleértve a nem koszorúérbeteg, de cerebrovascularis vagy perifériás érbetegségben szenvedő betegeket, férfiakat és nőket, a 70 év alatti, illetve feletti betegeket (a vizsgálatba való belépéskor), hypertoniásés nem hypertoniásbetegeket, és különösen azokat, akiknél a kiindulási LDL-koleszterin-szint 116 mg/dl (3,0 mmol/l) volt. A Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés összmortalitásra gyakorolt hatását vizsgálták középértékben 4444 szívkoszorúér-beteg esetében, akiknek összkoleszterinszintje 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) volt kiinduláskor. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az angina pectorisban szenvedő vagy korábban myocardialis infarctuson (MI) átesett betegeket diétával, standard kezeléssel és vagy napi 20-40 mg szimvasztatinnal vagy placebóval kezelték átlagosan 5,4 évig. A szimvasztatin 30%-kal csökkentette a halálozás rizikóját (abszolút kockázatcsökkenés: 3,3%). A coronaria eredetű halálozás rizikója 42%-kal csökkent (abszolút kockázatcsökkenés 3,5%). A szimvasztatin 34%-kal csökkentette a major coronaria események kockázatát (coronaria eredetű halálozás plusz a kórházban diagnosztizált és "néma" nem halálos szívinfarktus). Továbbá a szimvasztatin szignifikánsan, 28%-kal csökkentette a halálos és nem halálos kimenetelű cerebrovascularis történések (stroke és transiens ischaemiás attack) rizikóját. A nem cardiovascularis halálozás tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. A koleszterin és homocisztein pótlólagos csökkentésének hatásosságát elemző SEARCH vizsgálat a 80 mg szimvasztatinnal történő kezelés főbb vascularis eseményekre gyakorolt hatását értékelte a 20 mg szimvasztatinnal történő kezeléssel összehasonlítva (követés középértéke 6,7 év) 12 064 betegnél, akik kórtörténetében myocardialis infarctus szerepelt. A főbb vascularis események meghatározása a következő: halálos kimenetelű CHD, nem halálos kimenetelű MI, coronaria revascularisatiós eljárás, nem halálos vagy halálos kimenetelű stroke, illetve perifériás revascularisatiós eljárás. A főbb vascularis események előfordulási arányát illetően a két csoportban nem volt jelentős különbség: 20 mg szimvasztatin (n=1553; 25,7%) szemben a 80 mg szimvasztatinnal (n=1477; 24,5%); RR: 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Az LDL-C szintek közötti abszolút különbség a két csoport között a vizsgálat során 0,35 ± 0,01 mmol/l volt. A biztonságossági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, kivéve, hogy a 80 mg szimvasztatint szedő betegek között a myopathia előfordulási aránya hozzávetőleg 1,0% volt, míg a 20 mg szimvasztatint szedőknél 0,02%. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt. Primer hypercholesterolaemia és kombinált hyperlipidaemia A napi 10, 20, 40, 80 mg szimvasztatin hatékonyságát és biztonságosságát hypercholesterolaemiásbetegeken összehasonlító vizsgálatokban az LDL-koleszterinszint átlagos csökkenése 20, 38, 41, illetve 47% volt. Kombinált (kevert) hyperlipidaemiásbetegeken 40-80 mg szimvasztatinnal végzett vizsgálatok során a 40, illetve 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél a trigliceridszint-csökkenés középértéke 28, illetve 33% (placebo: 2%), a HDL-koleszterin átlagos növekedése 13, illetve 16% volt (placebo: 3%). Gyermekek és serdülők közreműködésével végzett klinikai vizsgálatok Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 175, (a Tanner-féle táblázat 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő 99 serdülőkorú fiú és 76, legalább egy évvel a menarche után lévő lány), 10-17 éves (14,1 év átlagéletkor), heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg szedett a randomizációt követően 24 hétig szimvasztatint vagy placebót (alapvizsgálat). A vizsgálatba történő bevonás feltétele a 160 és 400 mg/dl (4,1-10,3 mmol/l) kiindulási LDL-C érték, valamint legalább egy szülőnél a > 189 mg/dl (>4,8 mmol/l) LDL-C érték volt. A szimvasztatin adagja (naponta egyszer, este bevéve) az első 8 héten 10 mg, a második 8 héten 20 mg, majd ezt követően 40 mg volt. Egy 24 hetes kiterjesztés során 144 beteget választottak ki a kezelés folytatására, akik 40 mg szimvasztatint vagy placebót kaptak. A szimvasztatin szignifikánsan csökkentette az LDL-C, TG és Apo B plazmaszintjeit. A kiterjesztett vizsgálat 48. hetének eredményei az alapvizsgálat során megfigyeltekhez voltak hasonlóak. 24 hetes kezelést követően a 40 mg szimvasztatint szedő csoportban az átlagos elért LDL-C érték 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (tartomány: 64,0-289,0 mg/dl azaz 1,65-7,47 mmol/l) volt, szemben a placebo-csoportban megfigyelt 207,8 mg/dl (5,37 mmol/l) (tartomány: 128,0-334,0 mg/dl azaz 3,3-8,6 mmol/l) értékkel. 24 hetes (naponta 10, 20 és legfeljebb 40 mg, 8 hetente emelkedő adagban szedett) szimvasztatin-kezelést követően a szimvasztatin az átlagos LDL-C szintjét 36,8%-kal (placebo: 1,1% emelkedés a kiindulási értékhez képest), az Apo B értékét 32,4%-kal (placebo: 0,5%) és a TG-értékek középértékét 7,9%-kal (placebo: 3,2%) csökkentette, valamint az átlagos HDL-C értékeket 8,3%-kal növelte (placebo: 3,6%). A szimvasztatin cardiovascularis eseményekre vonatkozó hosszútávú előnyei heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén nem ismertek. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekben a napi 40 mg-ot meghaladó adagok biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A gyermekkorban alkalmazott szimvasztatin-terápia hosszútávú hatásosságát a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentése terén nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szimvasztatin inaktív lakton, ami in vivo körülmények között azonnal béta-hidroxisavvá hidrolizál, ami a HMG-CoA-reduktáz erős inhibitora. A hidrolízis főként a májban történik, a hidrolízis sebessége az emberi plazmában nagyon lassú. A farmakokinetikai tulajdonságokat felnőttekben értékelték. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat. Felszívódás Emberben a szimvasztatin jól felszívódik, és a májban nagyfokú "first-pass" metabolizmuson megy át. A májban történő lebontás függ a máj vérellátásától. Az aktív forma elsődlegesen a májban fejti ki hatását. A szimvasztatin per os alkalmazása után az alkalmazott adag kevesebb mint 5%-a kerül a szisztémás keringésbe béta-hidroxisav formájában. Az aktív inhibitorok a plazma csúcskoncentrációkat a szimvasztatin beadása után 1-2 órával érik el. Az egyidejű étkezés a felszívódást nem befolyásolja. A szimvasztatin egyszeri és többszöri adagjainak farmakokinetikája azt mutatta, hogy ismételt adagolást követően a gyógyszer nem halmozódott fel a szervezetben. Eloszlás A szimvasztatin és aktív metabolitjainak fehérjekötődése több mint 95%. Kiválasztás A szimvasztatin a CYP3A4 szubsztrátja (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szimvasztatin emberi plazmában jelen lévő fő metabolitja a béta-hidroxisav és négy további aktív metabolit. Emberben radioaktív szimvasztatin per os beadását követően a radioaktivitás 13% -a a vizeletben és 60%-a a székletben választódott ki 96 órán belül. A székletből kimutatott mennyiség a felszívódott és epén keresztül kiválasztott, illetve a fel nem szívódott gyógyszermennyiségből tevődik össze. Béta-hidroxisav metabolit intravénás injekciója után a felezési idő átalagosan 1,9 óra volt. Az intravénásan beadott adagnak átlagosan csak 0,3%-a választódott ki a vizeletbe, gátlószer formájában. A szimvasztatinsavat az OATP1B1 transzporter aktív transzporttal juttatja a hepatocytákba. A szimvasztatin az efflux transzporter BCRP szubsztrátja. Különleges betegcsoportok SLOC1B1 polimorfizmus Az SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozók kisebb OATP1B1 aktivitással rendelkeznek. A fő aktív metabolit szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) 120% a heterozigóta C allélt (CT) hordozó, és 221% a homozigóta C allélt (CC) hordozó betegeknél, a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez viszonyítva. A C allél előfordulásának gyakorisága az európai populációban 18%. Az SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a szimvasztatinsav megnövekedett expozíciójának kockázata, mely a rhabdomyolysis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, állatokon elvégzett- farmakodinámiás, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és , karcinogenitási- vizsgálatok alapján a betegeknek a farmakológiai mechanizmusból adódó kockázaton kívűl egyéb kockázattal nem kell számolnia. A maximális tolerálható dózis patkányoknál és nyulaknál sem eredményezett magzati fejlődési rendellenességet, és nem befolyásolta a fertilitást, a reprodukciós képességet és az újszülöttkori fejlődését. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta fehér átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. 1044 Budapest, Megyeri út 64. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10119/01 (SimvEP 10 mg filmtabletta 30×) OGYI-T-10119/02 (SimvEP 20 mg filmtabletta 30×) OGYI-T-10119/03 (SimvEP 40 mg filmtabletta 30×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2005. március 24. / 2010. 06 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. február 06. 2 OGYÉI/8794/2018 OGYÉI/9019/2018 OGYÉI/9020/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt a szimvasztatin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhességben a szimvasztatin biztonságosságát nem határozták meg. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat szimvasztatinnal. Néhány jelentés szerint veleszületett fejlődési rendellenességek fordultak elő olyan csecsemőkben, ahol az anya a terhesség alatt HMG-CoA-reduktáz gátló kezelésben részesült. Egy tanulmány szerint azonban, melyben, az első trimeszterben szimvasztatinnal vagy nagyon hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz gátlóval kezelt, 200 terhes nő prospektív követéses vizsgálatát végezték, a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási aránya hasonló volt, mint a normál populációban. A terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulási gyakoriságának a normál populációban láthatóhoz képest 2,5-szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni. Bár nincs arra bizonyíték, hogy a szimvasztatint vagy egyéb hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz gátlót szedők utódaiban és a normál populációban megfigyelhető veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága különbözne, az anya szimvasztatinnal való kezelése csökkentheti a magzati mevalonát-szintet, ami a koleszterinszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő szerek terhesség alatti felfüggesztése valószínűleg kevéssé befolyásolja a primer hypercholesterinaemia hosszú távú kezelésének eredményét. Mindezek miatt a szimvasztatin nem adható olyan nőknek, akik terhesek, terhességet terveznek, vagy akiknél a terhesség gyanúja áll fenn. A készítmény adását fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség (lásd 4.3 és 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, s ezek potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhatnak, a szimvasztatinnal kezelt nőknek nem szabad szoptatni csecsemőjüket (lásd a 4.3 pont). Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin humán termékenységre vonatkozó hatásairól. A termékenységi vizsgálatokban a szimvasztatin nem volt hatással a patkányokra (lásd 5.3 pont). | 
