Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz előretöltött fecskendőben. Por: steril, fehér por. Oldószer: tiszta, színtelen, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,75 mg leuprorelin-acetát az előretöltött kettős fecskendőben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit, zselatin, tejsav-polimerizátum. Oldószer összetétele poliszorbát 80, karmellóz-nátrium, mannit, tömény ecetsav (pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Férfiak * Előrehaladott prosztatakarcinóma kezelése. Alternatív lehetőségként alkalmazható azokban az esetekben, amikor az orchiectomia vagy az ösztrogén-kezelés nem indikált vagy elfogadhatatlan a beteg számára. Nők * Endometriosis kezelése monoterápiában, vagy műtéti kezelés kiegészítőjeként. * Myoma uteri kezelésére. Kezelés lehet a myoma vagy a méh eltávolítása előtti preoperatív kezelés, de alkalmazható annak a perimenopausában lévő nőnek a kezelésére, aki elzárkózik a műtéttől. * Pre- és perimenopauzában lévő nők emlőkarcinómájának kezelésére, amennyiben hormonterápia indikált. Gyermekek és serdülők Centrális pubertas praecox kezelésére (9 évesnél fiatalabb lányoknál, 10 évesnél fiatalabb fiúknál). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Előrehaladott prosztatakarcinóma palliatív kezelésére, myoma uteri, endometriosis és emlőkarcinóma esetén havonta (28 naponként) 1-szer 1 fecskendőnyi (3,75 mg) leuprorelin-acetát im. vagy sc. Myoma uteriben a kezelés hat hónapos, vagy ennél rövidebb, ha a myoma visszafejlődése előbb elkezdődött. Endometriosisban a kezelés időtartama általában hat hónap. GnRH-agonistákkal kezelt prosztatarákos betegek esetében a kezelés általában a kasztrációrezisztens prosztatakarcinóma kialakulását követően is folytatódik. A vonatkozó ajánlások útmutatását javasolt figyelembe venni. Gyermekek és serdülők Gyermekek leuprorelin-acetáttal történő kezelését mindig felügyelje gyermek-endokrinológus szakorvos. Az adagolási rendet egyénre kell szabni. A javasolt kezdő dózis függ a testtömegtől. ? 20 kg testtömegű gyermekek Havonta egyszer alkalmazandó 1 ml (3,75 mg leuprorelin-acetát) szuszpenzió (amely a 44,1 mg nyújtott hatóanyag-leadású mikrokapszulában, és 1 ml vivőoldatot tartalmazó előretöltött fecskendőben kerül kiszerelésre) szubkután injekció formájában. ? 20 kg testtömegű gyermekek Ezekben a ritka esetekben a következő adagot kell alkalmazni a centrális pubertas praecox klinikai aktivitásának megfelelően: Egyszeri szubkután injekcióban havonta egyszer 0,5 ml szuszpenzió (1,88 mg leuprorelin-acetát) alkalmazandó. A szuszpenzió maradék részét meg kell semmisíteni. A gyermek testtömegének gyarapodását monitorozni kell. A centrális pubertas praecox aktivitásától függően szükséges lehet a dózis emelésére inadekvát szuppresszió esetén (klinikai bizonyíték pl. a pecsételés vagy a nem megfelelő gonadotropin-szuppresszió az LHRH-teszt alapján). Az alkalmazandó minimális hatásos 3 havi dózist ezután az LHRH-teszt révén kell meghatározni. Az injekció beadási helyén gyakran fordult elő steril tályog, ha a leuprorelin-acetátot intramuszkulárisan, a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazták. Ilyen esetekben ezért a gyógyszert szubkután kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Javasolt a lehető legkisebb térfogatú injekciók alkalmazása gyermekeknél annak érdekében, hogy az intramuszkuláris/szubkután injekció alkalmazásával összefüggő kellemetlenséget csökkenteni lehessen. A kezelés időtartama a kezelés elején, illetve a kezelés során fennálló klinikai paraméterektől függ (végső magasság prognózisa, növekedés sebessége, csontéletkor és/vagy csontéletkor-akceleráció). A kezelés időtartamát a kezelést végző gyermekgyógyász a törvényes gyámmal és releváns esetben a kezelt gyermekkel közösen dönti el. A csontéletkort a kezelés során 6-12 hónapos időközönként monitorozni kell. A 12 évesnél idősebb csontmaturációjú lányoknál és a 13 évesnél idősebb csontmaturációjú fiúknál a klinikai paraméterektől függően mérlegelni kell a kezelés megszakítását. Lányoknál a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A terhesség előfordulását a kezelés során általánosságban nem lehet kizárni. Ilyen esetekben orvosi tanácsot kell kérni. Megjegyzés: Két injekció beadása között 30 ± 2 nap telhet el, hogy a pubertas praecox tüneteinek visszatérését ki lehessen védeni. Az alkalmazás módja A Lucrin PDS Depot előkészítését, feloldását és alkalmazását kizárólag az ezekben az eljárásmódokban jártas egészségügyi szakemberek végezzék. Az injekciót azonnal, intramuszkulárisan vagy szubkután kell beadni. Az injekció beadásának helyét rendszeresen változtatni kell. A készítmény nem tartalmaz tartósítószert, ezért ha nem használja fel azonnal, a szuszpenziót meg kell semmisíteni annak ellenére, hogy a szuszpenzió 24 óráig stabil. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, illetve hasonló nonapeptidekkel vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Egyedi esetekben anaphylaxiás reakciót észleltek. * Terhes vagy a kezelés alatt teherbe esett nők kezelése. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. A potenciális magzati károsodás miatt a kezelés idején a teherbeesés ellen nem-hormonális fogamzásgátló módszerrel kell védekezni (lásd 4.4 pont). * Ismeretlen eredetű vaginalis vérzés. * Szoptatás. Centrális pubertas praecoxban szenvedő lányoknál: * Terhesség és szoptatás. * Ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Minden beteg A kezelést a beteg megfelelő ellenőrzése mellett kizárólag hormonterápiában jártas szakorvos végezheti. A leuprorelin-acetát alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérkeringésben, amely a nemi hormonok vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet (lásd 5.1 pont). Ennek következtében a kilinikai tünetek felerősödhetnek és átmenetileg a beteg állapotának súlyosbodásához vezethetnek. Csontsűrűség Bármely hypooestrogenaemiát okozó kezelés csontsűrűség-változást eredményezhet nőknél és a prosztatatumor hosszú ideig tartó kezelése során férfiaknál. A csontritkulás a leuprorelin-acetát-kezelés befejeztével nőknél reverzibilis lehet, férfiak esetében erre vonatkozóan nincs adat. Görcsrohamok (convulsiók) GnRH-agonistákkal, úgymint leuprorelin-acetát, kezelt betegek körében a posztmarketing megfigyelések során görcsrohamokat jelentettek. Ezt nőknél, illetve olyan betegek körében észlelték, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok, epilepszia, cerebrovascularis betegségek, központi idegrendszeri rendellenességek és tumorok szerepeltek, továbbá akik olyan gyógyszereket szedtek egyidejűleg, melyek alkalmazása kapcsolatba hozható görcsrohamok fellépésével (pl. bupropriont vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók [SSRI-ket]). Olyan betegek esetében is jelentettek görcsrohamokat, akiknél nem voltak jelen az előbb felsorolt állapotok. A GnRH-agonistákkal, úgymint leuprorelin-acetát, kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, mely súlyos is lehet. A betegeket a tünetek kialakulása esetén azoknak megfelelően kell tájékoztatni és kezelni. Késleltett túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően a leuprorelin-acetát-kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán beszámoltak késleltetett túlérzékenységi reakciókról, beleértve a Stevens-Johnson-szindróma és a toxikus epidermalis nekrolisis bőrt érintő, súlyos mellékhatásait (lásd 4.8 pont). A késleltetett túlérzékenységi reakció első jelei vagy tünetei megjelenésekor a leuprorelin-acetát-kezelést le kell állítani és a betegeket az aktuális klinikai gyakorlat szerint kell kezelni. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos és visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését. Férfiak Prosztatakarcinóma Fellángolás (flare hatás) A kezelés első néhány hetében a klinikai tünetek esetenként súlyosbodhatnak vagy a prosztatakarcinóma további jelei és tünetei alakulhatnak ki a tesztoszteron szérumszintjének akár 50%-os, átmeneti emelkedése miatt. Egyes esetekben a csontfájdalom átmeneti fokozódása következhet be, amely tünetileg kezelhető. Mint egyéb LHRH-agonistáknál, egyedülálló esetekben húgyúti obstrukciót és gerincvelő-kompressziót figyeltek meg, amely bénuláshoz vezethet, sőt fatális kimenetelű lehet. A kezelés első heteiben szorosan követni kell azon betegek állapotát, akiknek gerincvelői metasztázisuk van húgyúti obstrukcióval, vagy a nélkül. Metabolikus változások Az androgéndeprivációs kezelés, ideértve a GnRH-agonistákkal történő kezelést, metabolikus változások megnövekedett kockázatával függhet össze, mint a például a hyperglycaemia, a diabetes, a hyperlipidaemia és a nem alkoholos eredetű zsírmáj. A magas vércukorszint diabetes mellitus kialakulásában, vagy cukorbetegeknél a vércukorkontroll romlásában mutatkozhat meg. A magas kockázati csoportba tartozó betegeknél a metabolikus szindróma jeleinek és tüneteinek monitorozása szükséges, ideértve a lipidszintek, a vér glükóz és/vagy glikált hemoglobin- (HbA1c) szint ellenőrizését, és az aktuális klinikai gyakorlat szerinti kontrollálását. Szív-érrendszeri betegségek A GnRH-agonisták férfiakon történő alkalmazása során szívizominfarktus, agyi érkatasztrófa, és hirtelen szívhalál bekövetkezésének fokozott kockázatáról számoltak be. A kockázat a bejelentett esélyhányadosok alapján csekélynek tűnik és azt körültekintően, a szív-érrendszeri kockázati tényezőkkel együtt kell értékelni a prosztatarákos betegek kezelésénél. A GnRH-agonistákkal kezelt betegeknél figyelni kell a szív-érrendszeri betegségek kialakulására utaló panaszokra és tünetekre és a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően kell őket ellátni. Az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot. Az orvosoknak a Lucrin PDS Depot-kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a kezelés haszon-kockázat arányát, beleértve a torsades de pointes kialakulásának lehetőségét azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel QT-megnyúlás, vagy fennáll ennek kockázata, és akiknél egyéb, a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer egyidejű alkalmazására kerül sor (lásd 4.5 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A kezelésre adott klinikai válasz a tesztoszteron-, valamint a prosztataspecifikus antigénszint rendszeres mérésével követhető. A betegek nagy részénél a tesztoszteronszint az első héten emelkedik, majd a kezelés második hetének végéig a kiindulási értékre vagy az alá csökken. A kasztrációval azonos tesztoszteronszint (0,25 ng/ml) 2-4 hétig tartó kezeléssel érhető el és a Lucrin PDS Depot injekciók időben történő beadása esetén a terápia teljes időtartama alatt fenntartható. * Nők Endometriosis/myoma uteri: A kezelés kezdetén a klinikai tünetek, a gyógyszer élettani hatása miatti átmeneti szexuálszteroid-szintek emelkedése következtében, súlyosbodhatnak. Ennek következtében a klinikai tünetek fokozódhatnak, ezek azonban a megfelelő dózisokkal folytatott kezelés során maguktól rendeződnek. Ugyanakkor a myoma uteri kezelésének folytatásakor súlyos orvosi vagy műtéti beavatkozást szükségessé tévő vaginális vérzés kialakulásáról is beszámoltak. Terhesség A leuprorelin-acetát alkalmazásának biztonságosságát terhesség alatt nem igazolták. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. A leuprorelin-acetát nem egy hormonális fogamzásgátló készítmény. Ha fogamzásgátlás szükséges, egyéb nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. * Gyermekek és serdülők A terápia megkezdése előtt pontosan diagnosztizálni kell, hogy idiopathiás és/vagy neurogén centrális pubertas praecox állapotáról van-e szó. A terápia egyénre szabott, hosszú távú kezelés. A Lucrin PDS Depot injekciót a lehető legpontosabban, 3 havonta kell alkalmazni. A terápia eredményét nem befolyásolja, ha kivételes esetben néhány nappal csúszik az injekció alkalmazása (30 ? 2 nap). Abban az esetben, ha az injekció beadási helyén steril tályog alakult ki (leggyakrabban a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazott intramuszkuláris injekció esetén számoltak be róla) csökkenhet a leuprorelin-acetát abszorpciója a depóból. Ebben az esetben a hormonális paramétereket (tesztoszteron, ösztradiol) 2 hetes időközönként monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Progresszív agytumorban szenvedő gyermekek kezelésénél a kockázatok és az előnyök gondos, egyéni mérlegelésére van szükség. Az első injekció után hüvelyi vérzés, pecsételés és hüvelyfolyás fordulhat elő lányoknál a hormonmegvonás jeleként. A kezelés első/második hónapján túl előforduló hüvelyi vérzést ki kell vizsgálni. A csont ásványianyag-sűrűsége (bone mineral density, BMD) csökkenhet a centrális pubertas praecox kezelésére alkalmazott GnRH-terápia hatására. A kezelés befejezése után azonban a csonttömeg növekedése megtartott, és úgy tűnik, hogy a késői serdülőkorban kialakuló csonttömeg csúcsértékét a kezelés nem befolyásolja. A GnRH-kezelés leállítása után lehetségesen elcsúszott femoralis epiphysis látható. Ennek magyarázata az lehet, hogy a GnRH-agonistákkal történő kezelés során kialakuló alacsony ösztrogénszintek gyengítik az epiphysis lemezét. A kezelés befejezése után a növekedés sebességének fokozódása az epiphysis elmozdulásához szükséges nyíróerő csökkenését eredményezi. Pseudotumor cerebri (PTC) / idiopathiás intracranialis hypertensio Gyermekek leuprorelin-acetáttal történő kezelése során pseudotumor cerebrit (PTC) / idiopathiás intracranialis hypertensiót jelentettek. Monitorozza a betegeket a PTC jelei és tünetei vonatkozásában, ideértve a fejfájást, papilla oedemát, homályos látást, kettőslátást, látásvesztést, fájdalmat a szem mögött, vagy fájdalmas szemmozgást, fülcsengést, szédülést és hányingert. Irányítsa a beteget szemészetre a papilla oedema igazolásáért. Amennyiben a PTC megerősítésre került, lássa el a beteget a megfelelő kezelési irányelvek szerint, és véglegesen állítsa le a leuprorelin-acetát kezelést. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem utalnak adatok arra, hogy a Lucrin PDS Depot a reakciókészséget károsan befolyásolná. 4.9 Túladagolás Klinikai adat nem áll rendelkezésre a leuprorelin-acetát depot készítmény túladagolására vonatkozóan. Állatkísérletekben az ajánlott humán dózis megközelítőleg 133-szorosáig terjedő adagok nehézlégzést, csökkent aktivitást és az injekció alkalmazásának helyén irritációt okozott. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani és a kezelés tüneti, illetve támogató jellegű. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat a Lucrin PDS Depot injekcióval nem végeztek. Interakció kialakulása nem valószínű, tekintettel arra, hogy a leuprorelin-acetát egy peptid, amelynek lebontása specifikus vizsgálatok eredményei szerint elsősorban peptidáz segítségével és nem a citokróm P-450 rendszeren keresztül történik. Ezen felül a gyógyszernek csak kb. 46%-a kötődik plazmafehérjékhez. Ezek alapján gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem várható. Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot, a Lucrin PDS Depot alkalmazását körültekintően mérlegelni szükséges olyan gyógyszerek együttadása esetén, amelyeknek ismert QT-megnyúlást okozó, vagy torsades de pointes-t kiváltó hatásuk van, mint például az 1A. (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) osztályú antiaritmiás gyógyszerek, illetve a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok stb. (lásd 4.4 pont). A laboratóriumi vizsgálatok eredményeire gyakorolt hatások: A leuprorelin-acetát depókészítmény alkalmazása nőknél elnyomja a hypophysis-gonád rendszer működését. A normál működés általában a Lucrin PDS Depot-kezelés befejezését követő 3 hónapon belül rendeződik. Ezért a Lucrin PDS Depot-kezelés alatt és a befejezését követő 3 hónapon belül végzett hypophysis gonadotróp és gonádfunkciós diagnosztikai vizsgálatok félrevezetőek lehetnek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. A por feloldásához kizárólag a fecskendőben lévő oldószer használható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatásokat hozzák összefüggésbe a leuprorelin-acetát szteroidszintézisre gyakorolt farmakológiai hatásával: Férfiak Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): prosztatadaganat fellángolása, a prosztatakarcinóma súlyosbodása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás, testtömegvesztés Pszichiátriai kórképek: a libidó megszűnése vagy csökkenése, a libidó fokozódása, hangulatváltozások, depresszió. Gyakoriság: hosszú távú alkalmazás: gyakori; rövid távú alkalmazás: nem gyakori (Bizonyos készítmények és indikációk esetén a saját klinikai vizsgálatok adatai alapján nagyobb gyakoriság lehet indokolt). Idegrendszeri betegségek és kórképek: fejfájás, izomgyengeség Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek: vazodilatáció, hőhullámok, vérnyomáscsökkenés, orthostaticus hypotonia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: acne Nem ismert: erythema multiforme, bullosus dermatitis, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: gynecomastia, az emlő érzékenysége, erectilis dysfunctio, herefájdalom, emlőduzzanat, emlőfájdalom, prosztatafájdalom, a pénisz duzzanata, péniszrendellenességek, hereatrófia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: nyálkahártya-szárazság Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: a PSA-szint emelkedése, csontsűrűség-csökkenés Hosszú időtartamú expozíció (6-12 hónap): diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett összkoleszterin-, LDL-, illetve trigliceridszint, osteoporosis vagy az osteoporosis súlyosbodása. Nők Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás, testtömegvesztés Pszichiátriai kórképek: a libidó megszűnése vagy csökkenése, a libidó fokozódása, érzelmi labilitás, hangulatváltozások, depresszió. Gyakoriság: hosszú távú alkalmazás: gyakori; rövid távú alkalmazás: nem gyakori (Bizonyos készítmények és indikációk esetén a saját klinikai vizsgálatok adatai alapján nagyobb gyakoriság lehet indokolt). Idegrendszeri betegségek és kórképek: fejfájás Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek: hőhullámok, vazodilatáció, hypotonia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: acne, seborrhoea, bőrszárazság, urticaria, a bőr rendellenes illata, hyperhidrosis, rendellenes szőrzetnövekedés, hirsutismus, hajrendellenesség, eczema, körömrendellenesség, éjszakai verítékezés. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: hüvelyi vérzés, dysmenorrhea, kóros menstruáció, emlőmegnagyobbodás, emlőduzzanat, emlőatrófia, genitális váladékozás, hüvelyváladékozás, galactorrhoea, emlőfájdalom, metrorrhagia, a menopauza tünetei, dyspareunia, méhrendellenesség, vaginitis, menorrhagia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: melegségérzet, irritabilitás Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: csökkent csontsűrűség Hosszú időtartamú expozíció (6-12 hónap): diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett összkoleszterin-, LDL-, illetve trigliceridszint, osteoporosis vagy az osteoporosis súlyosbodása Gyermekek és serdülők: A terápia elején a nemi hormonok szintje rövid távon emelkedik, melyet az értékek pubertás előtti tartományra történő csökkenése követ. E farmakológiai hatás miatt a nemkívánatos események különösen a kezelés elején fordulnak elő. Immunrendszeri rendellenességek: Nagyon ritka: általános allergiás reakciók (láz, kiütés, pl. viszketés, anafilaxiás reakciók) Pszichiátriai rendellenességek: Gyakori: érzelmi labilitás Pszichiátriai események GnRH-agonistákkal kezelt betegeknél pszichiátriai eseményeket jelentettek. Az ezzel a gyógyszercsoporttal kapcsolatos forgalomba hozatalt követő jelentések a következőket tartalmazták: érzelmi labilitás tünetei, pl. sírás, ingerlékenység, türelmetlenség, düh és agresszió. A GnRH-agonistákkal való kezelés és az előbb felsorolt tüneteknek az előfordulása közötti ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A leuprorelin-acetát-kezelés alatt a pszichiátriai tünetek kialakulását és rosszabbodását monitorozni kell. Idegrendszeri betegségek és kórképek: Gyakori: fejfájás Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Az azonos gyógyszerosztályba tartozó más gyógyszerek alkalmazásához hasonlóan, nagyon ritka esetekben az agyalapi mirigy apoplexiájáról számoltak be a készítmény agyalapi mirigy adenómájában szenvedő betegeknél történő kezdeti alkalmazása után. Gastrointestinalis rendellenességek: Gyakori: hasi fájdalom/hasi görcsök, émelygés/hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: hüvelyi vérzés, pecsételés, hüvelyi folyás Megjegyzés: Általánosságban a hüvelyi pecsételés előfordulása folyamatos kezelés során a (kezelés első hónapjában bekövetkező lehetséges megvonásos vérzés után), a potenciális aluldozírozás jeleként értékelendő. Az agyalapi mirigy szuppresszióját ezután LHRH-teszttel kell meghatározni. Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: reakciók az injekció beadása helyén Klinikai és posztmarketing mellékhatás-adatok: Az alábbiakban a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing adatgyűjtés során jelentett mellékhatások kerülnek bemutatásra. Csoportosításuk a betegcsoportok (férfiak, nők) alapján történt. Férfiak: Prosztatakarcinóma: A betegek többségénél az első héten a tesztoszteronszint a kiindulási érték fölé emelkedett, majd a kezelés második hetének végéig újra a kiindulási értékre vagy az alá csökkent. A prosztatakarcinóma jeleinek és tüneteinek potenciális súlyosbodását a kezelés első néhány hetében figyelembe kell venni gerincáttét és/vagy húgyúti obstrukció, illetve haematuria esetén, amely, ha súlyosbodik, neurológiai problémákhoz, így az alsó végtag átmeneti gyengeségéhez és/vagy paraesthesiájához, illetve a húgyúti tünetek romlásához vezethet (lásd 4.4 pont). Az 1. táblázat prosztatarákos betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból és posztmarketing tapasztalatokból származó adatok alapján ismerteti az összes mellékhatást és gyakoriságukat: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); nem ismert gyakoriság (a gyakoriságot a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni). 3,75 mg, 7,5 mg/1 hó (M85-097, n = 56) Posztmarketing adatok Szervrendszer szerinti osztályozás Mellékhatás Gyakoriság Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Nem ismert Húgyúti fertőzések Nem ismert Pharyngitis Nem ismert Pneumonia Nem ismert Rhinitis Nem gyakori Gombás bőrfertőzés Nem gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Neoplasma Nem gyakori Bőrkarcinóma Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek Golyva Hypophysis apoplexia Nem ismert Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Gyakori Diabetes mellitus Nem ismert Étvágyfokozódás Nem ismert Hyperglycaemia Nem gyakori Hypoglycaemia Nem ismert Dehydratio Nem ismert Hyperphosphataemia Nem ismert Hypoproteinaemia Nem ismert Szokatlan testtömeg-növekedés Nem gyakori Pszichiátriai kórképek Hangulatingadozások Nem ismert Idegesség Nem ismert Csökkent libidó Gyakori Fokozott libidó Nem ismert Insomnia Nem gyakori Nem ismert Alvászavar Nem gyakori Nem ismert Depresszió Nem gyakori Nem ismert Szorongás Nem ismert Téveszmék Nem ismert Öngyilkossági képzetek Nem ismert Öngyilkossági kísérlet Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Nem ismert Fejfájás Nem ismert Paraesthesia Nem gyakori Nem ismert Levertség Nem ismert Somnolencia Nem gyakori Memóriakárosodás Nem ismert Dysgeusea Nem ismert Hypaesthesia Nem ismert Ájulás Nem ismert Perifériás neuropathia Nem ismert Cerebrovascularis esemény Nem ismert Öntudatvesztés Nem ismert Transiens ischaemiás attack Nem ismert Paralysis Nem ismert Neuromyopathia Nem ismert Görcsroham (convulsio) Nem ismert Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pszeudotumor cerebri) Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Nem ismert Szemprobléma Nem ismert Látászavar Nem ismert Amblyopia Nem gyakori Nem ismert Szemszárazság Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülfájdalom Nem gyakori Tinnitus Nem gyakori Nem ismert Halláskárosodás Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pangásos szívelégtelenség Nem ismert Arrhythmia Nem gyakori Nem ismert Myocardialis infarctus Nem ismert Angina pectoris Nem gyakori Nem ismert Kamrai extrasystole Nem gyakori Tachycardia Nem ismert Bradycardia Nem ismert Hirtelen szívhalál Nem ismert QT-megnyúlás Nem ismert Érbetegségek és tünetek Vazodilatáció Nagyon gyakori Hőhullám Nagyon gyakori Angiopathia Nem gyakori Lymphoedema Nem ismert Hypertonia Nem gyakori Nem ismert Phlebitis Nem ismert Thrombosis Nem ismert Hypotonia Nem ismert Gyenge perifériás keringés Nem gyakori Varicositas Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdőzörej Nem ismert Tüdőfibrózis Nem ismert Epistaxis Nem gyakori Nem ismert Dyspnoe Gyakori Nem ismert Haemoptysis Nem gyakori Nem ismert Emphysema Nem gyakori Köhögés Nem ismert Mellűri folyadékgyülem Nem ismert Tüdőinfiltráció Nem ismert Légzésprobléma Nem ismert Sinus elzáródás Nem ismert Tüdőembolia Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Nem ismert Émelygés Gyakori Nem ismert Hányás Gyakori Nem ismert Gastrointestinalis vérzés Nem ismert Hasi feszültség Nem ismert Hasmenés Gyakori Nem ismert Dysphagia Nem ismert Szájszárazság Nem ismert Nyombélfekély Nem ismert Gastrointestinalis probléma Nem ismert Peptikus fekély Nem ismert Rectalis polip Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Rendellenes májfunkció Nem ismert Súlyos májkárosodás Nem ismert Nem alkoholos eredetű zsírmáj Nem ismert Sárgaság Nem ismert A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Nem gyakori Nem ismert Erythema multiforme Nem ismert Ecchymosis Nem ismert Bőrkiütés Nem gyakori Nem ismert Bullosus dermatitis Nem ismert Exfoliativ dermatitis Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis Nem ismert Maculopapulosus bőrkiütés Nem gyakori Bőrszárazság Nem ismert Fényérzékenységi reakció Nem ismert Urticaria Nem ismert Hyperhidrosis Gyakori Dermatitis Nem ismert Rendellenes szőrzetnövekedés Nem ismert Hajrendellenesség Nem gyakori Pruritus Gyakori Nem ismert Pigmentációs rendellenesség Nem ismert Bőrlézió Nem ismert A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Csontfájdalom Nem gyakori Myalgia Nem gyakori Nem ismert Csontduzzanat Nem ismert Arthropathia Nem ismert Arthralgia Gyakori Nem ismert Spondylitis ankylopoetica Nem ismert Tendosynovitis Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet-inkontinencia Nem ismert Dysuria Nem gyakori Pollakiuria Nem gyakori Nem ismert Sürgető vizelési inger Nem ismert Haematuria Nem ismert Vizeletretenció Nem gyakori Húgyhólyagspazmus Nem ismert Húgyúti probléma Nem ismert Húgyúti elzáródás Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia Nem gyakori Nem ismert Emlőérzékenység Nem ismert Erectilis dysfunctio Gyakori Hereatrófia Gyakori Nem ismert Herefájdalom Nem ismert Emlőmegnagyobbodás Nem gyakori Emlőfájdalom Nem ismert Hererendellenesség Nem ismert Péniszduzzanat Nem ismert Péniszprobléma Nem ismert Prosztatafájdalom Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom Gyakori Nem ismert Mellkasi fájdalom Nem gyakori Ödéma Nem ismert Perifériás ödéma Gyakori Asthenia Nem gyakori Nem ismert Fáradtság Gyakori Nem ismert Láz Nem ismert Reakció az injekció beadási helyén Nem ismert Gyulladás az injekció beadási helyén Nem gyakori Nem ismert Fájdalom az injekció beadási helyén Gyakori Nem ismert Induratio az injekció beadási helyén Gyakori Nem ismert Steril tályog az injekció beadási helyén Nem ismert Haematoma az injekció beadási helyén Nem ismert Hidegrázás Nem gyakori Nem ismert Csomó Nem ismert Szomjúságérzet Nem ismert Gyulladás Nem ismert Medencei fibrosis Nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Nem ismert Emelkedett karbamidszint a vérben Nem gyakori Nem ismert Emelkedett kreatinszint a vérben Nem ismert Emelkedett kalciumszint a vérben Nem gyakori Nem ismert Emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint a vérben Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint a vérben Nagyon gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT)-szint Nem gyakori Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (AST)-szint Gyakori Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint Nem gyakori Rendellenes EKG Nem ismert A myocardialis ischaemia EKG jelei Nem ismert Rendellenes májfunkció vizsgálati eredmények Nem ismert Csökkent vérlemezkeszám Nem gyakori Nem ismert Csökkent káliumszint a vérben Nem ismert Emelkedett fehérvérsejtszám Nem gyakori Nem ismert Csökkent fehérvérsejtszám Nem ismert Megnyúlt protrombinidő Nem ismert Megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő Nem ismert Szívzörej Nem ismert Emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint Nem ismert Emelkedett trigliceridszint a vérben Nem ismert Emelkedett bilirubinszint a vérben Nem ismert Csigolyatörés Nem ismert Nők: A 2. táblázat endometriosisban, myoma uteri-ben és emlőkarcinómában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból és posztmarketing tapasztalatokból származó adatok alapján ismerteti az összes mellékhatást és gyakoriságukat: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); nem ismert gyakoriság (a gyakoriságot a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni). Változások a csontsűrűségben Kontrollos vizsgálatban endometriosisos betegeket (6 havi kezelés) vagy myoma uteriben szendvedő betegeket kezeltek (3 havi kezelés) Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekcióval. Endometriosisos betegek vertebrális csontdenzitása "Dual Energy X-Ray Absorptiometry"-vel (DEXA) mérve, átlagosan 3,9%-ot csökkent 6 hónap után a kezelés előtti értékhez képest. Ezeknél a betegeknél, akiket 6, ill. 12 hónappal a kezelés befejezése után is megvizsgáltak, az átlagos csontdenzitás 2%-on belüli kezelés előtti értékre tért vissza. Myoma uteri-s betegek vertebrális trabekuláris csontásványanyag-denzitása "Digital Radiography"-val (QDR) meghatározva, az alapértékhez viszonyítva 2,7%-kal csökkent. Hat hónappal a kezelés abbahagyását követően a trend a normalizálódás irányában volt megfigyelhető. Endometriosis (3,75, 11,25 mg: M86-031, M86-039, n = 166) Myoma uteri (3,75 mg: M86-034, M86-049, M86-062, n = 63) Elmőrák (3,75: CPH-101, B02/EC008, n = 365) Poszt-marketing adatok Szervrendszer szerinti osztályozás Mellékhatás Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Fertőzés Nem gyakori Nem ismert Rhinitis Nem gyakori Felső légúti fertőzések Nem gyakori Pyelonephritis Nem gyakori Furunculus Nem gyakori Húgyúti fertőzések Gyakori Nem ismert Vulvovaginalis candidiasis Nem gyakori Influenza Nem gyakori Pharyngitis Nem ismert Pneumonia Nem ismert Nasopharyngitis Gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Bőrkarcinóma Nem ismert Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek Leukopenia Nem gyakori Anaemia Nem ismert Vashiányos anaemia Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek Golyva Nem ismert Hypophysis apoplexia Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Nem gyakori Nem gyakori Diabetes mellitus Nem ismert Étvágyfokozódás Nem gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Étvágycsökkenés Gyakori Hypoglykaemia Nem ismert Dehydratio Nem ismert Hyperlipidaemia Nem ismert Hypercholesterinaemia Gyakori Hyperphosphataemia Nem ismert Hypoproteinaemia Nem ismert Szokatlan testtömeg-növekedés Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szokatlan testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Pszichiátriai kórképek Érzelmi labilitás Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Hangulatingadozások Nagyon gyakori Nem ismert Személyiségzavar Nem gyakori Idegesség Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Csökkent libidó Nagyon gyakori Gyakori Fokozott libidó Nem ismert Insomnia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Alvászavar Gyakori Nem ismert Depresszió Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Major depresszió Gyakori Szorongás Gyakori Nem gyakori Gyakori Nem ismert Téveszmék Nem gyakori Nem ismert Szokatlan gondolatok Nem gyakori Zavart állapot Gyakori Eufóriás hangulat Nem gyakori Ellenségesség Gyakori Apathia Nem gyakori Idegesség/szorongás Nagyon gyakori Öngyilkossági képzetek Nem ismert Öngyilkossági kísérlet Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Posturalis szédülés Gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Paraesthesia Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Levertség Nem ismert Somnolentia Nem gyakori Gyakori Memóriakárosodás Nem ismert Amnesia Nem gyakori Dysgeusea Nem gyakori Nem ismert Hypaesthesia Nem ismert Ájulás Nem gyakori Nem ismert Migrén Gyakori Nem gyakori Izomtónus-fokozódás Gyakori Gyakori Ataxia Nem gyakori Tremor Gyakori Perifériás neuropathia Nem ismert Egyszerű parciális görcsrohamok Gyakori Cerebrovascularis esemény Nem ismert Öntudatvesztés Nem ismert Transiens ischaemiás attack Nem ismert Paralysis Nem ismert Neuromyopathia Nem ismert Görcsroham (convulsio) Nem ismert Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pszeudotumor cerebri) Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori Nem ismert Szemprobléma Nem gyakori Nem ismert Látászavar Gyakori Nem ismert Amblyopia Gyakori Nem ismert Szemfájdalom Nem gyakori Conjunctivitis Nem gyakori Gyakori Szemszárazság Nem ismert Vertigo Gyakori Tinnitus Gyakori Nem ismert Halláskárosodás Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pangásos szívelégtelenség Nem ismert Arrhythmia Nem ismert Myocardialis infarctus Nem ismert Angina pectoris Nem ismert Tachycardia Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Palpitatio Gyakori Gyakori Bradycardia Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hőhullám Nagyon gyakori Vazodilatáció Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphoedema Nem ismert Hypertonia Nem ismert Phlebitis Nem ismert Thrombosis Nem ismert Hypotonia Nem ismert Varicositas Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdőzörej Nem ismert Tüdőfibrózis Nem ismert Epistaxis Nem gyakori Gyakori Nem ismert Dyspnoe Gyakori Nem ismert Haemoptysis Nem ismert Dysphonia Nem gyakori Köhögés Gyakori Nem ismert Mellűri folyadékgyülem Nem ismert Tüdőinfiltráció Nem ismert Légzésprobléma Nem ismert Sinus elzáródás Nem ismert Oropharyngealis fájdalom Gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem ismert Tüdőembolia Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Gyakori Nem gyakori Gyakori Nem ismert Émelygés Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Hányás Nem gyakori Gyakori Nem ismert Émelygés és hányás Gyakori Nem gyakori Gastrointestinalis vérzés Nem ismert Hasi feszültség Nem gyakori Nem ismert Hasmenés Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Dysphagia Nem ismert Dyspepsia Nem gyakori Flatulentia Nem gyakori Gyakori Gastritis Nem gyakori Ínyvérzés Nem gyakori Szájszárazság Gyakori Nem gyakori Nem ismert Hasi fájdalom Gyakori Gyakori Gyakori Felhasi fájdalom Gyakori Alhasi fájdalom Gyakori Stomatitis Gyakori Öklendezés Gyakori Nyombélfekély Nem ismert Gastrointestinalis probléma Nem ismert Peptikus fekély Nem ismert Hasi diszkomfort Gyakori Nyelvrendellenesség Gyakori Rectalis polip Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májérzékenység Nem gyakori Rendellenes májfunkció Nem ismert Sárgaság Nem ismert Súlyos májkárosodás Nem ismert A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Erythema Gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Nem ismert Erythema multiforme Nem ismert Ecchymosis Gyakori Nem ismert Acne Nagyon gyakori Gyakori Seborrhoea Gyakori Bőrkiütés Gyakori Gyakori Nem ismert Bullosus dermatitis Nem gyakori Nem ismert Exfoliativ dermatitis Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis Nem ismert Maculopapulosus bőrkiütés Nem gyakori Nem ismert Bőrszárazság Gyakori Gyakori Nem ismert Fényérzékenységi reakció Nem gyakori Nem ismert Urticaria Gyakori Nem ismert A bőr rendellenes illata Nem gyakori Hyperhidrosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Dermatitis Nem ismert Rendellenes szőrzetnövekedés Nem ismert Hirsutismus Gyakori Nem gyakori Hajrendellenesség Nem gyakori Pruritus Nem ismert Köröm rendellenesség Nem gyakori Bőrelszíneződés Nem gyakori Éjszakai verítékezés Gyakori Bullosus dermatitis Nem gyakori Pigmentációs rendellenesség Gyakori Nem ismert Bőrlézió Nem ismert A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Csontfájdalom Gyakori Myalgia Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Csontduzzanat Nem ismert Arthropathia Gyakori Gyakori Nem ismert Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Arthritis Nem gyakori Tarkómerevség Gyakori Nyaki fájdalom Gyakori Gyakori Hátfájdalom Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Csont-izomrendszeri merevség Gyakori Periarthritis Gyakori Spondylitis ankylopoetica Nem ismert Tendosynovitis Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet-inkontinencia Nem gyakori Nem ismert Dysuria Gyakori Pollakiuria Nem gyakori Nem ismert Sürgető vizelési inger Nem ismert Haematuria Nem ismert Nocturia Gyakori Húgyhólyagspazmus Nem ismert Húgyúti probléma Nem ismert Húgyúti elzáródás Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlőérzékenység Nem ismert Hüvelyvérzés Nem ismert Dysmenorrhoea Gyakori Menstruációs rendellenesség Nem gyakori Nem ismert Emlőmegnagyobbodás Nem gyakori Emlőduzzanat Nem gyakori Emlőatrófia Gyakori Genitális váladékozás Gyakori Galactorrhoea Nem gyakori Emlőfájdalom Gyakori Gyakori Nem ismert Medenceűri fájdalom Gyakori Nem gyakori Metrorrhagia Nem gyakori Gyakori Nem ismert Menopauza tünetei Gyakori Vaginitis Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Menorrhagia Nem gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom Gyakori Gyakori Nem ismert Mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Gyakori Ödéma Gyakori Nem gyakori Gyakori Nem ismert Perifériás ödéma Gyakori Gyakori Gyakori Arcödéma Nem gyakori Generalizált ödéma Nem gyakori Asthenia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Fáradtság Gyakori Láz Gyakori Nem ismert Reakció az injekció beadási helyén Nem gyakori Gyakori Nem ismert Gyulladás az injekció beadási helyén Nem ismert Duzzanat az injekció beadási helyén Nem gyakori Nem gyakori Fájdalom az injekció beadási helyén Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nem ismert Induratio az injekció beadási helyén Nagyon gyakori Nem ismert Pruritus az injekció beadási helyén Gyakori Erythema az injekció beadási helyén Gyakori Steril tályog az injekció beadási helyén Nem ismert Haemorrhagia az injekció beadási helyén Gyakori Haematoma az injekció beadási helyén Nem ismert Hidegrázás Gyakori Gyakori Nem ismert Csomó Nem ismert Túlérzékenység az injekció beadási helyén Nem gyakori Szomjúságérzet Gyakori Nem ismert Általános fizikális egészségromlás Nagyon gyakori Melegségérzet Nagyon gyakori Irritabilitás Gyakori Rossz közérzet Gyakori Állapotromlás Nem gyakori Gyulladás Nem ismert Medencei fibrosis Nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Emelkedett húgysav vérszint Nem ismert Emelkedett kreatininszint a vérben Nem ismert Emelkedett kalciumszint a vérben Nem ismert Emelkedett testhőmérséklet Nem gyakori Rendellenes EKG Nem ismert A myocardialis ischaemia EKG jelei Nem ismert Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Nem ismert Csökkent vérlemezkeszám Nem ismert Csökkent káliumszint a vérben Nem ismert Emelkedett fehérvérsejtszám Nem ismert Csökkent fehérvérsejtszám Nem ismert Megnyúlt protrombinidő Nem ismert Megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő Nem ismert Rendellenes laboratóriumi vizsgálati eredmények Nem gyakori Szívzörej Nem ismert Emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint Nem ismert Emelkedett trigliceridszint a vérben Nem ismert Emelkedett bilurubinszint a vérben Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Beavatkozással járó fájdalom Nem ismert Csigolyatörés Nem ismert Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hormonok és rokon vegyületek; ATC kód: L02A E02 A leuprorelin-acetát egy GnRH-agonista hatóanyag, amely folyamatos, terápiás dózisú alkalmazás mellett a gonadotropin-szekréció hatásos gátlója. Állatkísérletek és humán vizsgálatok azt mutatták, hogy kezdeti stimulációt követően a leuprorelin-acetát hosszú időtartamú adagolása gátolja a petefészek és a here szteroidszintézisét. Ez a hatás a kezelés abbahagyását követően reverzibilis. A leuprorelin-acetát gátolta egyes hormondependens tumorok (Nobel és Dunning hím patkányoknál a prosztatatumorok és nőstény patkányoknál a DMBA-indukálta emlőtumorok) növekedését, valamint a reproduktív szervek atrófiáját idézte elő. Embereknél a leuprorelin-acetát alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérkeringésben, amely a nemi hormonok (férfiaknál a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron, premenopauzális nőknél az ösztron és az ösztradiol) vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet. Ugyanakkor a leuprorelin-acetát folytatólagos alkalmazása nyomán csökken az LH, az FSH és a szteroid nemi hormonok szintje. Férfiaknál a tesztoszteronszint a kasztrációs, illetve a prepubertás kor szintjére csökken. Premenopauzális nőknél az ösztrogének szintje posztmenopauzális értékekre csökken. E hormonális változások az ajánlott dózisban végzett kezelés kezdetét követő egy hónapon belül alakulnak ki. Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében a klinikai vizsgálatok előnyösnek mutatták androgénhormon-inhibitorok (abriateron-acetát és enzalutamid), taxánok (docetaxel és kabazitaxel) és a radiofarmakon Ra-223 hozzáadását GnRH-agonistákhoz (pl. leuprorelin). Gyermekek és serdülők: Az agyalapi mirigy gonadotropin felszabadításának reverzibilis szuppressziója következik be, az ösztradiol (E2) vagy tesztoszteron szintje pedig ennek hatására a prepubertáskori tartományra jellemző értékekre nő. A kezdeti gonadális stimuláció (flare-up) hüvelyi vérzést válthat ki azoknál a lányoknál is, akik már a kezelés elején a posztmenarche állapotában vannak. A kezelés elején megvonásos vérzés léphet fel. A vérzés rendszerint megszűnik a kezelés folytatásával. Az alábbi terápiás hatások kimutathatók: * A gonadotropin bazális és stimulált szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre; * A túl korán megemelkedett nemi hormonok szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre, valamint a túl korán fellépő menstruáció leállítása; * A pubertás szomatikus fejlődésének (Tanner-stádiumok) leállítása/involúciója; * A kronológiai életkor és a csontéletkor arányának javulása/normalizálódása; * A progresszív csontéletkor felgyorsulásának megelőzése; * A növekedés sebességének csökkenése és normalizálódása; * Végső testmagasság növekedése. A kezelés eredménye a patológiásan és túl korán aktiválódott hypothalamus-agyalapi mirigy-gonadális tengely szuppressziója a prepubertás életkornak megfelelően. Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban, melyben több mint 4 éven át kezeltek gyermekeket havonta legfeljebb 15 mg leuprorelinnel, a kezelés abbahagyása után folytatódott a pubertás progressziója. 20 nő felnőttkorig történő utánkövetése azt mutatta, hogy 80%-ban alakult ki normális menstruációs ciklus, és a 20-ból 7-nél összesen 12 terhesség következett be, közülük pedig 4-nél többszörös terhesség is kialakult. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A leuprorelin-acetát per os nem fejt ki aktivitást. A hatóanyag biohasznosulása szubkután alkalmazás esetén hasonló az intramuszkuláris beadás utáni értékhez. Felszívódás A Lucrin PDS Depot 3,75 mg, illetve 7,5 mg injekció prosztatadaganatos betegeknek történt egyszeri szubkután, illetve intramuszkuláris beadását követően a leuprorelin-acetát plazmaszintje egy hónap múlva 0,7 ng/ml (szubkután beadás), illetve 1,0 ng/ml (intramuszkuláris beadás) volt. Nem volt jele a hatóanyag akkumulációjának. A depot 7,5 mg-os depot injekció intramuszkuláris beadásáról egy orchiectomián átesett betegekkel végzett tanulmányban kimutatták, hogy egy hónapon keresztül mérhető leuprorelin-acetát plazmakoncentrációt biztosított. Hasonlóképpen, egy D2-stádiumú prosztatadaganatos betegek bevonásával végzett vizsgálatban a Lucrin PDS Depot 7,5 mg injekció egyszeri adagja 4 hét múlva is kimutatható átlagos leuprorelin-acetát-szinteket nyújtott. A Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekció által biztosított szérumszinteket 11 premenopauzális emlődaganatos betegnél mérték 12 héten át. Négy hét múlva az átlagos leuprorelin-acetát-szintek 0,1 ng/ml felett voltak és az injekció ismételt beadását követően (a 8., illetve a 12. héten) stabilak maradtak. Nem figyeltek meg a hatóanyag akkumulációjára utaló tendenciát. Eloszlás A leuprorelin-acetát átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata intravénás bólus injekció beadását követően egészséges férfi önkéntesekben 27 liter volt. A humán plazmaprotein-kötődés mértéke 43-49% között mozgott. Biotranszformáció Egészséges férfi önkénteseknek 1 mg intravénásan beadott leuprorelin-acetát átlagos szisztémás clearance értéke 7,6 l/óra, a terminális eliminációs felezési idő kb. 3 órás volt a két kompartmentes modell alapján. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a 14C-vel jelzett leuprorelin kisebb, inaktív peptidekké [egy pentapeptiddé (Metabolit I), két tripeptiddé (Metabolit II és III), és egy dipeptiddé (Metabolit IV)] metabolizálódik. Ezek a fragmensek tovább metabolizálódhatnak. A fő metabolit (M-I.) plazmakoncentrációit öt prosztatarákos betegnél mérték, akiknek leuprorelin-acetát depó szuszpenziót adtak. Az M-I. plazma csúcskoncentrációi a beadást követően 2-6 óra múlva alakultak ki és az anyavegyület plazma csúcskoncentrációinak kb. 6%-át érték el. Egy héttel a beadást követően az átlagos plazma M-I.-koncentráció az átlagos leuprorelin-acetát-koncentráció kb. 20%-a volt. Elimináció A Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekció 3 betegnek történt beadását követően a dózis kevesebb, mint 5%-át nyerték vissza intakt hatóanyagként és M-I. metabolitként a vizeletből 27 nap alatt. Különleges betegcsoportok A gyógyszer farmakokinetikáját máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Az 1. ábra a leuprorelin szérumszintjeit mutatja egyszer 30 mikrogramm/testtömegkg dózisú leuprorelin-acetát depó injekció szubkután alkalmazását követően. A szérumszint 60 perccel az alkalmazás után (7,81 ± 3,59 ng/ml) érte el a maximumot. Az AUC0-672 105,78 ± 52,40 ng × óra/ml. 1. ábra: leuprorelin szérumszintek alakulása 30 mikrogramm/testtömegkg leuprorelin-acetát depó injekció szubkután alkalmazását követően (n = 6) (átlag ? szórás). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitás, mutagenitás és a termékenység csökkenése Patkányokkal és egerekkel két éves karcinogenitási vizsgálatot végeztek. Patkányoknál a jóindulatú hypophysis hyperplasia és a jóindulatú hypophysis adenoma dózisfüggő emelkedését figyelték meg a 24. hónapnál, amikor a gyógyszert szubkután, magas dózisokban alkalmazták (0,6-4 mg/ttkg). Szignifikáns, de nem dózisfüggő incidencia-fokozódást figyeltek meg a hasnyálmirigy szigetsejt-adenoma esetében nőstény patkányoknál, míg ugyanezt észlelték a here interstitialis sejtek adenomája esetében hím patkányok körében (a legmagasabb incidenciát az alacsony dózissal kezelt csoportban tapasztalták). Egereknél nem figyeltek meg leuprorelin-acetát által indukált tumort vagy hypophysis-rendellenességet egészen 60 mg/ttkg dózisig, két éven át. A leuprorelin-acetáttal 3 évig terjedő időtartamban egészen 10 mg/nap dózisig, illetve két éven át egészen 20 mg/nap dózisig kezeltek betegeket kimutatható hypophysis-rendellenességek nélkül. Mutagenitási vizsgálatokat végeztek leuprorelin-acetáttal bakteriális és emlős tesztek felhasználásával. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot a mutagén potenciálról. Felnőttek körében leuprorelin-acetáttal és hasonló analógokkal végzett klinikai és farmakológiai vizsgálatokban a fertilitásra gyakorolt szuppresszív hatás teljes reverzibilitását mutatták, miután a gyógyszer alkalmazását 24 hétig terjedő adagolási időszakok után leállították. A leuprorelin csökkentheti a férfi és a női megtermékenyítő-/fogamzóképességet. A leuprolid-acetát 3 hónapon át havi 0,024, 0,24, vagy 2,4 mg/ttkg dózisban (a becsült, egy havi humán adag csupán 300-ad része), hím és nőstény patkányoknál alkalmazva a szaporodási szervek sorvadását, és a szaporodási funkció elnyomását okozta. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy kétkamrás előretöltött fecskendő, melynek a dugattyúrúd felőli vége színes műanyagból készült. Felső része 1 ml oldószert, alsó része 44,1 mg port tartalmaz. Az I. típusú üvegből készült hengert szürke gumidugó két kamrára osztja, melyeknek két végét szürke gumidugó zárja le. A fecskendő steril injekciós tűvel van ellátva, melyet műanyag védőkupak borít. 1 db fecskendő és dugattyúrúd fehér, műanyag rögzítő tálcában kinyomható felülettel, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk 1. Az injekció elkészítéséhez a fehér dugattyút a felső záródugóba kell csavarni mindaddig, míg a záródugó is csavarható lesz. Ezalatt soha nem szabad a dugattyút visszafelé húzni. 2. A fecskendőt felfelé tartva a dugattyút lassan nyomni kell, míg az első záródugó a henger közepén levő kék vonalig ér, melynek során az oldószer felszabadul. 3. Finoman rázni kell a fecskendőt, mindig felfelé tartva, míg egynemű szuszpenzió alakul ki. 4. A tűvédő levételét követően a dugattyú nyomásával el kell távolítani a levegőt és az injekciót rögtön be kell adni a betegnek (szubkután vagy intramuszkulárisan). Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A szuszpenzió elkészítés után haladéktalanul beadandó! A dobozon | 
