Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por. Fehér vagy törtfehér, gömb alakú szemcsék 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Belélegzett adagonként (az eszköz szájrészén kilépő adag): 9 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 320 mikrogramm budezonidot tartalmaz. Az eszköz által kimért hatóanyag mennyisége: 12 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 400 mikrogramm budezonidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 491 mikrogramm laktóz-monohidrát belélegzett adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (amely kismennyiségű tejfehérjét tartalmazhat). Javallat4.1 Terápiás javallatok Asztma A Symbicort forte Turbuhaler 9 mikrogramm/320 mikrogramm inhalációs por (a továbbiakban Symbicort forte Turbuhaler) az asztma rendszeres kezelésére javallt felnőtteknek és 12 - betöltött 18 év közötti serdülőknek olyan esetekben, amikor kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista) alkalmazására van szükség: * inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistával nem megfelelően kontrollált betegek esetében, vagy * azoknál a betegeknél, akiket inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta2-adrenoceptor-agonistával már megfelelően kezelnek. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Symbicort forte Turbuhaler olyan krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtt betegek tüneteinek a kezelésére javallt, akiknek az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat - Forced Expiratory Volume (FEV1) - értéke kisebb, mint a várható normál (bronchodilatátor utáni) érték 70%-a és akiknek a kórtörténetében a rendszeres hörgőtágító terápia ellenére is exacerbációk szerepelnek (lásd még 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra Adagolás Asztma A Symbicort forte Turbuhaler nem az asztma bevezető kezelésére szolgál. A hatóanyag komponensek adagja individuális, és azokat a betegség súlyossága szerint kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs készítmény alkalmazásának elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha a kombinációs kezelés során a betegnek az egyes komponensek olyan adagjára van szüksége, amely kombinációs készítményként nem áll rendelkezésre, a béta-adrenoceptor-agonista és/vagy a kortikoszteroid megfelelő adagját külön-külön inhalációs eszközben kell rendelni számára. Javasolt adagolás: Felnőttek (betöltött 18 éves kortól): naponta kétszer 1 belégzés. Egyes betegeknek, legfeljebb maximum naponta kétszer 2 belégzésre is szükségük lehet. Serdülők (12-betöltött 18 év között): naponta kétszer 1 belégzés. A beteg állapotát a kezelőorvosnak/egészségügyi szakszemélyzetnek rendszeresen értékelnie kell, hogy a készítmény adagolása mindig megfelelő legyen. Az adagot arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Ha a tüneti kontroll hosszú távon a legkisebb javasolt dózissal fenntartható, a következő lépés az inhalációs kortikoszteroid-terápia önmagában történő alkalmazásának kipróbálása lehet. A mindennapi gyakorlatban, ha napi kétszeri adagolás mellett tünetmentesség érhető el, akkor a legkisebb hatásos adagra történő beállítás során át lehet térni a Symbicort forte Turbuhaler napi egyszeri adagolására, amennyiben a kezelőorvos hosszú hatású hörgőtágító használatát tartja indokoltnak az asztma-kontroll fenntartása érdekében. A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának szükségességére figyelmeztet. Gyermekek (6 éves kortól): 6-betöltött 12 év közötti gyermekek számára egy kisebb hatáserősségű (4,5 mikrogramm/80 mikrogramm/adag) készítmény áll rendelkezésre. 6 éves kor alatti gyermekek: Mivel korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a Symbicort forte Turbuhaler nem ajánlott 6 éves kor alatti gyermekek kezelésére. A Symbicort forte Turbuhaler csak Symbicort fenntartó kezelésként alkalmazható. A Symbicort fenntartó és akut rohamoldó kezeléshez kisebb hatáserősségű Symbicort készítmények (4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/adag) állnak rendelkezésre. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Ajánlott adagolás: Felnőttek: naponta kétszer 1 belégzés. Általános információk Speciális betegcsoportok Idős betegek esetében nincsenek speciális adagolási előírások. A Symbicort forte Turbuhaler máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban a májban metabolizálódik, súlyos májcirrózisban szenvedő betegek esetében magasabb gyógyszer-expozíció várható. Az alkalmazás módja A Symbicort forte Turbuhaler helyes használatára vonatkozó utasítások: A Turbuhaler olyan porinhaláló eszköz, amelyből a belégzés során keletkező légáramlás juttatja be a szájrészen keresztül a gyógyszerport a légutakba. Figyelem: Fontos, hogy a beteget a következő utasításokkal lássa el: * olvassa el figyelmesen a Symbicort forte Turbuhaler csomagolásában található részletes betegtájékoztatót. * erőteljesen és mélyen lélegezzen be a szájrészen keresztül, ezzel tudja biztosítani, hogy a gyógyszer megfelelő mennyisége a tüdőbe jusson. * soha ne lélegezzen ki a szájrészen keresztül. * használat után helyezze vissza a védőkupakot a Symbicort forte Turbuhaler inhalálóra. * a száj- és garatgombásodás kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó gyógyszeradag bevétele után öblítse ki a száját vízzel. Lehet, hogy a beteg nem érez semmilyen ízt a Symbicort forte Turbuhaler alkalmazása során, mivel a kiadagolt gyógyszer mennyisége nagyon kevés. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával (laktóz, amely kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz) szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolási tanácsok Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a Symbicort forte Turbuhaler adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos Symbicort forte Turbuhaler dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy rohamoldó gyógyszerük mindig legyen elérhető. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a fenntartó Symbicort forte Turbuhaler adagot az előírás szerint akkor is alkalmazniuk kell, amikor éppen tünetmentesek. A száj- és garat-candidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében (lásd 4.8 pont) a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy száját minden fenntartó adag belélegzését követően vízzel öblítse ki. A kezelés megszüntetésekor az adag fokozatos csökkentése javasolt, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. A betegség rosszabbodása A Symbicort forte Turbuhaler-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos, nemkívánatos események és exacerbációk. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztmás tüneteik nem javulnak vagy rosszabbodnak a Symbicort forte Turbuhaler-terápia elkezdését követően. Ha a betegek a kezelést hatástalannak találják, vagy túllépik a Symbicort forte Turbuhaler javasolt legmagasabb dózisát, orvosi felülvizsgálat javasolt (lásd 4.2 pont). A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának szükségességére figyelmeztet. Az asztmás vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő beteg hirtelen és progresszív állapotromlása potenciálisan életveszélyes és sürgős orvosi felülvizsgálatot igényel. Ebben az esetben fontolóra kell venni további kortikoszteroid-kezelés szükségességét, mint pl. az orális szteroid-kúra bevezetését, illetve fertőzés esetén az antibiotikum-kezelést. Nem szabad elkezdeni a Symbicort forte Turbuhaler alkalmazását exacerbáció esetén, vagy ha a beteg állapota jelentősen rosszabbodik vagy az asztma hevenyen súlyosbodik. Áttérés orális kezelésről Ha okkal feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid-terápia következtében a mellékvese-funkció károsodott, a beteg Symbicort forte Turbuhaler-terápiára való átállításakor óvatosan kell eljárni. Az inhalációs budezonid-terápia előnyeként rendszerint minimálisra csökken az orális szteroidok iránti igény, de az orális szteroidokról átállított betegek esetében még jó ideig fennáll a veszélye annak, hogy a mellékvese rezervkapacitása csökkent lehet. A felépülés jelentős ideig tarthat az orális szteroid-terápia megszüntetése után, ezért az inhalációs budezonid-terápiára átállított orális szteroid-dependens betegek esetén még jó ideig fennállhat a károsodott mellékvese-funkció kockázata. Ilyen körülmények között a HPA-tengely működésének rendszeres ellenőrzése szükséges. Az orális terápiáról Symbicort forteTurbuhaler-re történő átállás során, általánosan alacsonyabb szteroid hatás tapasztalható, amely olyan allergiás vagy ízületi tünetek megjelenését eredményezheti, mint például a rhinitis, eczema, izom- és ízületi fájdalmak. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell kezdeni. Általában az elégtelen glükokortikoid hatásra kell gondolni azon ritka esetekben, amikor a következő tünetek jelentkeznek: fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükséges az orális glükokortikoid adagjának átmeneti emelése. Segédanyagok A Symbicort forte Turbuhaler laktóz-monohidrátot tartalmaz (belégzésenként kevesebb, mint 1 mg-ot). Ez a mennyiség rendszerint nem okoz panaszt a laktóz-intoleranciában szenvedő betegeknek. A laktóz-monohidrát segédanyag kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz, amely allergiás reakciót válthat ki. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerkészítményekkel Itrakonazollal, ketokonazollal, ritonavirral vagy más erős CYP 3A4-inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A formoterol túladagolása a béta2-adrenoceptor-agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentettek tachycardiát, hyperglykaemiát, hypokalaemiát, a QT-szakasz megnyúlását, arrhythmiát, hányingert és hányást. Szupportív és tüneti kezelésre is szükség lehet. 90 mikrogrammos adag három óra alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok akut bronchialis obstrukcióban szenvedő betegeknél. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem vet fel klinikai problémát, még kifejezetten nagy dózisok esetében sem. Nagy adagban való tartós használata esetén szisztémás glükokortikoid hatások - mint mellékvesekéreg-túlműködés és a mellékvese-működés gátlása - jelentkezhetnek. Ha a formoterol komponens túladagolása miatt a Symbicort forteTurbuhaler-kezelést meg kell szüntetni, gondoskodni kell a megfelelő kortikoszteroid-terápiáról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók: A CYP 3A4 erős inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-inhibitorok) feltehetően jelentősen megemelik a budezonid plazmaszintjeit, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, az inhibitor és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP 3A4-inhibitor ketokonazol napi egyszeri 200 mg-os adagja, az egyidejűleg orálisan alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmaszintjét átlagosan a hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid adása után alkalmazták, az átlagos emelkedés csak háromszoros volt, ami azt mutatja, hogy az adagolási időpontok elkülönítése csökkentheti a plazmaszint-emelkedést. Ezen interakcióval kapcsolatos korlátozott mennyiségű adat a nagydózisú inhalációs budezonid vonatkozásában azt mutatja, hogy jelentős plazmaszint-emelkedés fordulhat elő (átlagosan négyszeres), ha a napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (1000 mikrogramm egyszeri adag) együttesen alkalmaznak. Farmakodinámiás interakciók: A béta-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A Symbicort forte Turbuhaler-t ezért nem szabad együtt alkalmazni béta-adrenerg-blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), csak akkor, ha az feltétlenül szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok (terfenadin) és triciklikus antidepresszánsok együttes adása a QT-intervallum megnyúlását és a ventricularis arrhythmia kockázatának emelkedését okozhatja. Ezen kívül a levodopa, a levotiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatnak a szív béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni tűrőképességén. Egyidejűleg alkalmazott MAO-gátló készítmények, beleértve a hasonló tulajdonságú vegyületeket is, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat provokálhatnak. Arrhythmia kialakulása szempontjából fokozottabb veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akiknél halogénezett szénhidrogén vegyületeket alkalmaznak anesztézia során. Más béta-agonista vegyületeket tartalmazó gyógyszerek vagy antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hörgőtágító hatású lehet. Digitálisz-glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmia iránti hajlamot. Sem a budezonid, sem a formoterol esetében nem figyeltek meg kölcsönhatást az asztma kezelésében használt más gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Symbicort forte Turbuhaler budezonidot és formoterolt egyaránt tartalmaz, a készítmény alkalmazásakor ugyanolyan jellegű mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenekről a két hatóanyag esetében külön-külön beszámoltak. A két vegyület együttes adását követően a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A készítmény alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatások a béta2-adrenoceptor agonisták hatásmechanizmusából következő mellékhatások, mint például a tremor és a palpitatio. E mellékhatások általában enyhék, és a kezelés során néhány napon belül megszűnnek. A budezoniddal és a formoterollal kapcsolatos mellékhatások alábbiakban találhatók, előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerinti felsorolásban. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Candida-fertőzés a száj- és garatüregben Pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Azonnali és késői túlérzékenységi reakciók, mint pl. exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Hypokalaemia Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Agresszió, pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás, alvászavarok Nagyon ritka Depresszió, magatartásváltozások (túlnyomóan gyermekkorban) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, tremor Nem gyakori Szédülés Nagyon ritka Ízérzés-zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Nagyon ritka Cataracta és glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Tachycardia Ritka Cardialis arrhythmiák, mint pl. pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék Nagyon ritka Angina pectoris, a QT-szakasz megnyúlása Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Enyhe torokirritáció, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hámsérülések / véraláfutások ("bruising") A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök A száj- és garatüreg Candida fertőzésének oka a gyógyszer lerakódása. A kockázatot minimalizálja, ha a betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden adag belélegzése után öblítsék ki a szájukat vízzel. A száj- és garatüreg Candida fertőzése helyileg alkalmazható gombaellenes szerekkel kezelhető, az inhalációs kortikoszteroid-kezelést megszüntetése nélkül. Mint más inhalációs terápia esetében is, nagyon ritkán, 10 000 közül kevesebb mint 1 esetben, paradox bronchospasmus előfordulhat, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra, és azonnal kezelni kell. A Symbicort forte Turbuhaler-kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát meg kell vizsgálni és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának a valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Az infekciókra való fogékonyság megnövekedhet, valamint gyengülhet a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képessége. A hatások valószínűleg függenek a dózistól, az expozíciótól, az egyidejű vagy korábbi szteroid-terheléstől, valamint az egyéni érzékenységtől. Béta2- adrenoceptor-agonistákkal történő kezelés során emelkedhet az inzulin, a szabad zsírsav, a glicerin és a ketontestek vérszintje. Gyermekek és serdülők A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid-terápiában részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek: Adrenerg szerek, Inhaláló szerek. ATC kód: R03A K07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások: A Symbicort forte Turbuhaler egyaránt tartalmaz formoterolt és budezonidot, melyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és egymás hatását erősítve mérséklik az asztmás exacerbációkat. Budezonid A budezonid glükokortikoszteroid vegyület, amely inhalációs alkalmazáskor dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, melynek eredményeképpen az asztma tünetei enyhülnek, és az asztma okozta exacerbációinak gyakorisága csökken. Az inhalációs budezonidnak jóval kevesebb súlyos mellékhatása van, mint a szisztémás szteroidoknak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenoceptor-agonista vegyület, amely a hörgők simaizomzatának gyors és hosszan tartó relaxációját idézi elő reverzíbilis légúti obstrukcióban szenvedő betegekben. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és már a belégzés után 1-3 percen belül kialakul. A hatás egy dózis belélegzését követően legalább 12 órán át fennáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asztma A budezonid/formoterol fenntartó terápia klinikai hatásossága Felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid mellé kiegészítésül adott formoterol-kezelés enyhítette az asztma tüneteit, javította a légzésfunkciót és csökkentette az asztmás exacerbációk számát. Két 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol azonos mértékű hatást gyakorolt a tüdőfunkcióra, mint a budezonid és formoterol szabad kombinációja, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Minden kezelési csoportban rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistát használtak szükség szerint. Nem volt jele annak, hogy az asztma ellenes hatás az idő függvényében gyengülne. Két 12 hetes gyermekgyógyászati vizsgálatot végeztek, amelyben 265, 6 és 11 év közötti gyermeket kezeltek budezonid/formoterol fenntartó adaggal (naponta kétszer 2 belégzés a 80/4,5 mikrogrammos hatáserősségből) és szükség esetén rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistával. Összehasonlítva a megegyező dózisú budezonid-kezeléssel, a tüdőfunkció mindkét vizsgálatban javult és a kezelést betegek jól tolerálták. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Két 12 hónapos klinikai vizsgálatban, közepesen súlyos és súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél kiértékelték a készítmény tüdőfunkcióra gyakorolt hatását és az exacerbációk gyakoriságát (az orális szteroid és/vagy antibiotikum-kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg). Mindkét vizsgálatban a beválasztási kritérium szerint a bronchodilatátor előtti FEV1-érték a várható normál érték kevesebb, mint 50%-a volt. A bronchodilatátor utáni FEV1 medián értéke a vizsgálatba történő bevonáskor a várható normál érték 42%-a volt. Az exacerbációk évi átlagos száma (a fentiek alapján meghatározva) szignifikánsan csökkent a budezonid/formoterol-kezelés hatására, összehasonlítva a formoterol monoterápiával, illetve a placebóval (átlagos érték 1,4 volt, összehasonlítva a placebo- és a formoterol-csoportban tapasztalt 1,8-1,9 értékkel). Az orális szteroid kezelési napok átlagos száma betegenként a 12 hónap alatt enyhén csökkent a budezonid/formoterol-csoportban (7-8 nap/beteg/évre, összehasonlítva a 11-12 és 9-12 nappal, amelyeket a placebo- illetve a formoterol-csoportban tapasztaltak). A tüdőfunkciót jellemző értékek, mint pl. a FEV1 tekintetében, a budezonid/formoterol nem mutatkozott előnyösebb hatásúnak, mint a formoterol önmagában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A budezonid és formoterol fix kombinációja és a megfelelő egykomponensű Turbuhaler készítmények bioegyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozícióját tekintve. Ennek ellenére a fix kombináció alkalmazását követően a kortizol-szuppresszió kismértékű növekedése volt tapasztalható a monokomponensű készítményekkel összehasonlítva. Ez a különbség nem befolyásolja a készítmény klinikai biztonságosságát. Nincs bizonyíték a budezonid és a formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra. A hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei a monokomponensű készítmények együttes alkalmazása során hasonlóak voltak a fix kombináció alkalmazásakor mért értékekhez. Budezonid esetében az AUC kissé magasabb, a felszívódás gyorsabb, és a maximális plazmakoncentráció is magasabb volt a fix kombináció adását követően. Formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció adásakor mért értékhez képest. Az inhalált budezonid gyorsan felszívódik és 30 percen belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. A budezonid átlagos tüdődepozíciója - a porinhaláló eszközből történő inhalációt követően - az eszközből belélegezhető adag 32-44%-a. A szisztémás biohasznosulás az eszközből belélegezhető adag kb. 49%-a. 6-16 év közötti gyermekek esetén a tüdődepozíció ugyanabba az értéktartományba esik, mint azonos dózis esetén a felnőtteknél. A plazmakoncentrációkat nem határozták meg. A vizsgálatok szerint az inhalált formoterol gyorsan felszívódik és csúcskoncentrációját a plazmában az inhaláció után 10 percen belül éri el. A formoterol átlagos tüdődepozíciója - a porinhaláló eszközből történő inhalációt követően - az eszközből belélegezhető adag 28-49%-a. A szisztémás biohasznosulás az eszközből belélegezhető adag kb. 61%-a. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke a formoterol esetében mintegy 50%, a budezonid esetében pedig 90%. Az eloszlási térfogat a formoterol esetében körülbelül 4 liter/ttkg, a budezonid esetében pedig 3 liter/ttkg. A formoterol konjugációs reakciók révén inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilált metabolitok keletkeznek, de azok elsősorban inaktivált konjugált származékok formájában láthatóak). A budezonid az ún. first pass-effektus révén nagymértékű (kb. 90%-os) biotranszformáción megy keresztül, és csekély glükokortikoid-aktivitással rendelkező anyagcseretermékekké alakul. A legfőbb metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása a budezonidénak kevesebb, mint 1%-a. Nincs arra utaló információ, hogy a formoterol és a budezonid között bármilyen metabolikus kölcsönhatás vagy kiszorítási reakció lenne. Elimináció A formoterol adagjának nagyobbik része a májban metabolizálódik, majd a vesén keresztül ürül a szervezetből. Belélegzés után a formoterol belélegezhető adagjának 8-13%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A formoterol szisztémás clearance értéke magas (mintegy 1,4 liter/perc), a terminális eliminációs felezési ideje pedig átlagosan 17 óra. A budezonid főleg a CYP 3A4 enzim által katalizált anyagcsere-folyamatok révén eliminálódik a szervezetből. A metabolitok változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizelettel. Változatlan formában a budezonid a vizeletben elhanyagolható mennyiségben volt kimutatható. A budezonid szisztémás clearance értéke magas (1,2 liter/perc), a plazmából való eliminációs felezési ideje intravénás adás után pedig átlagosan 4 óra. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a budezonid és a formoterol farmakokinetikája nem ismert. Májbetegségben szenvedő betegek fokozott budezonid- és formoterol-hatásnak lehetnek kitéve. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a kombinációban vagy külön-külön adott budezonid és formoterol alkalmazása során észlelt toxicitás olyan tünetekben nyilvánult meg, amelyek felfokozott farmakológiai hatásokkal állnak összefüggésben. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidokról, mint pl. a budezonid, kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket (szájpad-hasadék, csontváz-rendellenességek) idéznek elő. Ezekből az állatkísérletekből kapott eredmények azonban nem tűnnek relevánsnak a szer embereknél alkalmazott terápiás adagjaival. Reprodukciós állatkísérletek során a formoterol terápiás dózist jóval meghaladó szisztémás adagjainak alkalmazásakor a hím patkányokon kissé csökkent fertilitást, továbbá vemhes nőstényeken implantációs veszteségeket, valamint a korai postnatalis túlélési arány és a születési súly csökkenését észlelték. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban embernél nem tűnnek relevánsnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Turbuhaler egy fehér színű, piros adagolócsavarral ellátott többadagos, különböző műanyagokból (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT) készült porinhaláló eszköz, melyből a belégzéssel áramlik a gyógyszer a légutakba. A dobozban 1, 2, 3, 10 vagy 18 db porinhaláló eszköz található, amelyek 60 adag gyógyszert tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Lásd mellékelten / HASZNÁLATI UTASÍTÁS a Symbicort forte Turbuhaler-hez. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca AB 151 85 Södertälje Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8492/05 (60 adag 1×) OGYI-T-8492/10 (60 adag 3×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. május 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. augusztus 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 27. 13 OGYÉI/59100/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Symbicort forte Turbuhaler vagy a budezonid és a formoterol egyidejű, terhesség alatt történő alkalmazásáról. Egy patkányokon végzett, magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nem bizonyítható semmilyen, a kombinációnak tulajdonítható hatás. Nincs megfelelő adat a formoterol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás koncentráció mellett a formoterol nemkívánatos hatásokat idézett elő (lásd 5.3 pont). Mintegy 2000, budezonid-kezelésben részesülő terhes nő adatai szerint, az inhalációs budezonid terhesség alatt történő alkalmazása nem növelte a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának veszélyét. Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket idéznek elő (lásd 5.3 pont). Ezek a tapasztalatok nem valószínű, hogy relevánsak a gyógyszer javasolt adagjaival kezelt emberekre. Az állatkísérletekben megállapították, hogy a prenatalis glükokortikoid-túlsúly szerepet játszik az intrauterin növekedési retardációban; a felnőttkori cardiovascularis megbetegedések fokozott veszélyének kialakulásában, valamint a glükokortikoid-receptorsűrűség, a neurotranszmitter-forgalom és -viselkedés irreverzíbilis megváltozásában a teratogén dózistartomány alatti adagok alkalmazása mellett. Terhesség alatt a Symbicort forte Turbuhaler-t csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A legalacsonyabb hatásos budezonid adagot kell alkalmazni, amellyel megfelelő asztma-kontroll tartható fenn. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Terápiás adagban alkalmazva azonban nem feltételezhető, hogy hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre. Nem ismert, hogy a formoterol átjut-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál a formoterolt kis mennyiségben kimutatták az anyatejben. Szoptató anyáknak a Symbicort forte Turbuhaler-t csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya szempontjából várható előnyök meghaladják a csecsemőt érintő lehetséges kockázatokat. Termékenység Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki, magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont). | 
