|
Warning: in_array() [function.in-array]: Wrong datatype for second argument in /var/www/pointer.hu/mediris/basket.php on line 16
|
|
|
 | |
| CERTICAN 0,5MG TABLETTA 60X |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Novartis Hungária Kft. | Hatástani csoport: | L04AA Szelektív immunszupresszív szerek | Törzskönyvi szám: | OGYI-T-09961/01 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | + (egykeresztes), erős hatású (+) | Fogy. ár: | 66063 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Eü. rendeletre felírhatja: | | | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 66063,00 | | Közgyógy | 66063,00 | 0,00 | | Eü kiemelt | 65763,00 | 300,00 | | Üzemi baleset | 66063,00 | 0,00 | | Közgyógy eü.kiemelt | 66063,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 66063,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 66063,00 |
| | Tárolás: | | Eredeti csomagolásban | | Fénytől védve | | Nedvességtől védve |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | Gyerekeknek nem adható | | Laktóz intolerancia |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Certican 0,25 mg tabletta Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "C" jelöléssel, másik oldalán mélynyomású "NVR" jelöléssel ellátva. Certican 0,5 mg tabletta Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán "CH" jelöléssel, másik oldalán mélynyomású "NVR" jelöléssel ellátva. Certican 0,75 mg tabletta Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 8,5 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "CL" jelöléssel, másik oldalán mélynyomású "NVR" jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,25 mg everolimusz tablettánként. 0,5 mg everolimusz tablettánként. 0,75 mg everolimusz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 2 mg vagy 4 mg vagy 7 mg laktóz-monohidrát és 51 mg vagy 74 mg vagy 112 mg vízmentes laktóz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Butil-hidroxitoluol (E321) Magnézium-sztearát (E470 B) Laktóz-monohidrát Hipromellóz 2910 típus Kroszpovidon A típus Vízmentes laktóz Javallat4.1 Terápiás javallatok - Vese- és szívtranszplantáció A Certican indikációja alacsony vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt, allogén vese- vagy szívtranszplantált betegek szervkilökődésének (rejekciójának) megelőzése. Vese- és szívtranszplantációban a Certican-t mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal együtt kell alkalmazni. - Májtranszplantáció A Certican a májtranszplantált felnőtt betegeknél a szerv kilökődésének megelőzésére javallott. Májtranszplantációban a Certican-t takrolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinációban kell alkalmazni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Certican-kezelést kizárólag olyan, a szervtranszplantációt követő immunszuppresszív kezelésben jártas orvosnak szabad elkezdeni, ill. folytatni, akinek lehetősége van a teljes vér everolimusz koncentrációjának ellenőrzésére. Adagolás Felnőttek Vese- és szívtranszplantáltaknak általában, a javasolt kezdő dózis 0,75 mg naponta kétszer, ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazva, melyet a szervátültetést követően minél hamarabb el kell kezdeni. Májtranszplantáltaknak a naponta kétszer 1,0 mg-os dózis javasolt, takrolimusszal egyidejűleg alkalmazva, és a kezdő dózist megközelítőleg 4 héttel a transzplantáció után kell adni. A Certican-t szedő betegek esetében a vérben elért koncentrációk, a tolerálhatóság, az egyéni válasz, valamint az együtt adott gyógyszerekben és a klinikai állapotban bekövetkező változások alapján dózismódosításokra lehet szükség. A dózismódosítások 4-5 napos intervallumokban történhetnek (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás). Különleges betegcsoportok Fekete bőrű betegek A biopsziával bizonyított akut rejekciós események szignifikánsan gyakrabban következtek be fekete bőrű vesetranszplantált betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegek esetében. Korlátozott adatok vannak arra vonatkozóan, hogy a fekete bőrű betegek nagyobb Certican dózist igényelhetnek az azonos hatás eléréséhez, mint a nem feketék (lásd 5.2 pont). Jelenleg a hatásossági és biztonságossági adatok túlságosan korlátozottak, ezért nem lehet specifikus ajánlásokat adni az everolimusz adására vonatkozóan a fekete bőrű betegeknek. Gyermekek és serdülők Vese- és májtranszplantált gyermek és serdülőkorú betegeknél a Certican nem alkalmazható. A Certican biztonságosságát és hatásosságát szívtranszplantált gyermek és serdülőkorú betegeknél nem igazolták (lásd 5.1 pont). Idősek (? 65 év) Kevés a klinikai tapasztalat a 65 év feletti betegek esetében. Bár a tapasztalat kevés, a ? 65-70 éves betegekben az everolimusz farmakokinetikája nem különbözik észrevehetően (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekben a teljes vér everolimusz völgykoncentrációja gondosan ellenőrizendő. A dózist megközelítőleg a normál adag kétharmadára kell csökkenteni enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium), megközelítőleg a normál adag felére kell csökkenteni közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium), és megközelítőleg a normál adag egyharmadára kell csökkenteni súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. A további dózismódosítást a terápiás gyógyszerszint-monitorozás (lásd 5.2 pont) alapján kell végezni. A legközelebbi tabletta-hatáserősségre kerekített csökkentett dózist az alábbi táblázat mutatja: 1. táblázat A Certican dóziscsökkentése májkárosodásban szenvedő betegeknél Normális májműködés Enyhe fokú májkárosodás (Child-Pugh A stádium) Közepesen súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B stádium) Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium) Vese- és szívtranszplantáció naponta kétszer 0,75 mg naponta kétszer 0,5 mg naponta kétszer 0,5 mg naponta kétszer 0,25 mg Májtranszplantáció naponta kétszer 1 mg naponta kétszer 0,75 mg naponta kétszer 0,5 mg naponta kétszer 0,5 mg Terápiás gyógyszerszint-monitorozás Amennyiben a ciklosporin vagy takrolimusz célkoncentráció alacsony, megfelelő teljesítmény jellemzőkkel bíró gyógyszerszintmérés alkalmazása javasolt. A Certican szűk terápiás indexe miatt a terápiás válasz fenntartásához szükség lehet az adagolás beállítására. Az everolimusz teljes vér terápiás gyógyszer-koncentrációjának rutinszerű ellenőrzése ajánlott. Az expozíció-hatásosság és expozíció-biztonságosság analízise alapján azoknak a vese-, szív- és májtranszplantált betegeknek, akiknél az everolimusz völgykoncentrációja a teljes vérben ? 3,0 ng/ml volt, kevesebbszer lett biopsziával igazolt akut rejekciós eseménye, mint azoknak, akiknek a völgykoncentrációja 3,0 ng/ml alatt volt. A terápiás tartomány ajánlott felső határa 8 ng/ml. A 12 ng/ml feletti expozíciót nem vizsgálták. Ezek az ajánlott everolimusz tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak. Különösen fontos a vér everolimusz koncentrációjának ellenőrzése májkárosodott betegekben, erőteljes CYP3A4 indukáló vagy gátló gyógyszerek együttes adásakor, vagy ha a gyógyszerformát megváltozatják, és/vagy ha a ciklosporin dózisát jelentősen csökkentik (lásd 4.5 pont). A diszpergálódó tabletta alkalmazása esetén az everolimusz-koncentráció kissé alacsonyabb lehet. Ideálisan a Certican dózis módosítása az előző adag megváltozatása után > 4-5 nappal végezhető, a völgykoncentráció alapján. A ciklosporin és az everolimusz között interakció van, ezért ha a ciklosporin-expozíció jelentősen csökkent (< 50 ng/ml völgykoncentráció), az everolimusz koncentrációk is csökkenhetnek. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a völgykoncentrációnak lehetőség szerint a 3-8 ng/ml-es expozíciós tartomány felső részében kell lennie. A kezelés elkezdése vagy a dózis módosítása után a monitorozást 4-5 naponként mindaddig el kell végezni, amíg két egymást követő völgykoncentráció stabil everolimusz-koncentrációkat mutat, mert a májkárosodásban szenvedő betegeknél, a megnyúlt felezési idő miatt, a dinamikus egyensúlyi állapot elérése később következik be (lásd 4.4 és 5.2 pont). A dózismódosításnak a stabil everolimusz-völgykoncentrációkon kell alapulnia. Javasolt ciklosporin dózis vesetranszplantációban A Certican hosszabb távon nem adható teljes dózisú ciklosporinnal együtt. Certican-nal kezelt vesetranszplantált betegekben a csökkentett ciklosporin-expozíció a vesefunkciók javulását eredményezi. Az A2309 számú vizsgálatból nyert tapasztalat alapján a transzplantáció után azonnal el kell kezdeni a ciklosporin-expozíció alábbi, javasolt teljes vér völgykoncentráció-tartományba történő csökkentését: 2. táblázat Vesetranszplantáció: javasolt elérendő ciklosporin-völgykoncentráció-tartomány Elérendő ciklosporin C0 (ng/ml) 1. hónap 2.-3. hónap 4.-5. hónap 6.-12. hónap Certican-csoportok 100-200 75-150 50-100 25-50 (A mért C0- és C2-koncentrációk az 5.1 pontban találhatók). A ciklosporin dózis csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy az everolimusz steady-state völgykoncentrációja a teljes vérben eléri a 3 ng/ml-t, illetve a felett van. Kevés adat van az 50 ng/ml alatti ciklosporin-völgykoncentráció, ill. 350 ng/ml alatti C2 koncentráció melletti Certican adagolásra vonatkozóan a fenntartó kezelés során. Ha a beteg nem tolerálja a ciklosporin csökkentését, akkor újra át kell gondolni a Certican alkalmazásának a folytatását. Javasolt ciklosporin dózis szívtranszplantációban A fenntartó kezelés során szívtranszplantáltakban, amennyire csak lehet, csökkenteni kell a ciklosporin dózisát, hogy a vesefunkciók javuljanak. Ha a vesefunkciók romlása progresszív, vagy a számított kreatinin-clearance < 60 ml/perc, a dózis módosítandó. Szívtranszplantált betegekben a ciklosporin dózisát a vér ciklosporin-völgykoncentrációja alapján lehet meghatározni. A csökkentett ciklosporin vérkoncentrációra vonatkozó tapasztalokat lásd az 5.1 pontban. Szívtranszplantációban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az 50-100 ng/ml ciklosporin-völgykoncentráció melletti Certican adagolásra vonatkozóan, 12 hónap után. A ciklosporin dózis csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy az everolimusz steady-state völgykoncentrációja a teljes vérben eléri a 3 ng/ml-t, illetve a felett van. Javasolt takrolimusz dózis májtranszplantációban Májtranszplantált betegeknél a kalcineurinnal összefüggő vesetoxicitás minimalizálása érdekében csökkenteni kell a takrolimusz-expozíciót. A takrolimusz dózisát, a Certican-nal kombinációban történő adagolás elkezdése után megközelítőleg 3 héttel, a takrolimusz vérben mért völgykoncentrációja alapján (C0) el kell kezdeni a 3-5 ng/ml-es célértékre csökkenteni. Egy kontrollos klinikai vizsgálatban a takrolimusz teljes elhagyása az akut kilökődés fokozott kockázatával járt. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a Certican-t nem vizsgálták teljes dózisban adott takrolimusz mellett. Az alkalmazás módja A Certican kizárólag szájon át történő alkalmazásra szolgál. A Certican napi dózisát mindig per os, két részre elosztva kell adni, következetesen étkezéskor vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont), a ciklosporin mikroemulzió vagy takrolimusz bevételével egyidőben (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás). A Certican tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel; bevétel előtt nem szabad őket összetörni. Azoknak a betegeknek, akik nem tudják a tablettákat egészben lenyelni, a Certican diszpergálódó tabletta áll rendelkezésre (lásd Certican diszpergálódó tabletta Alkalmazási előírás). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Certican ellenjavallt az everolimusszal, szirolimusszal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben fennálló ismert túlérzékenység esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az immunszuppresszióval kapcsolatos tudnivalók A klinikai vizsgálatokban a Certican-t együtt adták mikroemulziós ciklosporinnal, baziliximabbal vagy takrolimusszal és kortikoszteroidokkal. Egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt adva a Certican-t kellően nem vizsgálták. A Certican-t kellően nem vizsgálták magas immunológiai kockázatú betegekben. Kombinálása thymoglobulin indukcióval Kifejezett elővigyázatosság javasolt a thymoglobulin (nyúl thymocyta-ellenes globulin) indukció és a Certican/ciklosporin/szteroid kezelési séma egyidejű alkalmazása esetén. Egy szívtranszplantált recipiensekkel végzett klinikai vizsgálatban (A2310 vizsgálat, lásd 5.1 pont) a súlyos, köztük a végzetes kimenetelű fertőzések előfordulási gyakoriságának emelkedését észlelték a transzplantációt követő első 3 hónapban az olyan betegek alcsoportjában, akik nyúl thymocyta-ellenes globulin indukcióban részesültek. Súlyos és opportunista fertőzések Immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve a Certican-t is) kezelt betegeknél megnő az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon) kialakulásának kockázata. Ezen állapotok közé tartozik a BK-vírussal összefüggő nephropathia, valamint a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy végzetes kimenetelű állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell ezekre. A Certican-nal kezelt betegek esetében leírtak halálos kimenetelű fertőzéseket és szepszist is (lásd 4.8 pont). A Certican-nal végzett klinikai vizsgálatokban a transzplantáció után antimikrobás profilaxis volt javasolt a Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia és a Cytomegalovirus (CMV) ellen, főként az olyan betegeknél, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata. Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél az everolimusz teljes vér völgykoncentráció (C0) szoros monitorozása és az everolimusz dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél, az everolimusz hosszabb felezési ideje miatt (lásd 5.2 pont), a kezelés elkezdése után vagy a dózis módosítása után, a stabil koncentrációk eléréséig az everolimusz-szint terápiás monitorozását kell végezni. Kölcsönhatás az orális CYP3A4-szubsztrátokkal A gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges, amikor a Certican-t per os alkalmazott, szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal szedik kombinációban. Ha a Certican-t per os alkalmazott, szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenidin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot-alkaloid származékok) együtt szedik, akkor a betegeknél ellenőrizni kell a per os alkalmazott CYP3A4-szubsztrátok kísérőiratában leírt nemkívánatos hatásokat (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatás erős CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein (P-gP) -inhibitorokkal vagy -induktorokkal Erős CYP3A4-gátló és/vagy multidrug efflux pumpa P-glikoprotein (P-gP) -inhibitor gyógyszerekkel (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) történő együttadás növelheti az everolimusz vérszintjét, így ez nem javasolt, kivéve, ha a kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat. Erős CYP3A4- és/vagy P-gP-induktor gyógyszerekkel (például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, fenitoinnal) történő együttadás nem javasolt, kivéve, ha a kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat. Ha nem kerülhető el a CYP3A4- és/vagy a P-gP-induktorok, vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazása, javasolt monitorozni az everolimusz teljes vérben mért mélyponti koncentrációit és a beteg klinikai állapotát, amíg ezeket a gyógyszereket az everolimusszal egyidejűleg alkalmazzák, és a kezelés abbahagyását követően is. Szükség lehet az everolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Lymphomák és egyéb malignitások Immunszuppresszív gyógyszereket (beleértve a Certican-t is) szedő betegekben a lymphomák, ill. az egyéb rosszindulatú, elsősorban a bőrdaganatok kialakulásának kockázata megnő (lásd 4.8 pont). Az abszolút kockázatot az immunszuppresszív kezelés intenzitása és tartama, nem pedig az adott gyógyszer szabja meg. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a bőrdaganatok kialakulása szempontjából, és javasolni kell nekik, hogy kerüljék az ultraibolya sugárzást és napozást, és használjanak megfelelő fényvédő krémet. Hyperlipidaemia A Certican mikroemulziós ciklosporinnal vagy takrolimusszal történő együttes alkalmazása a transzplantáción átesett betegekben koleszterin és triglicerid szérumszint emelkedést okoz, ami kezelést igényelhet. A Certican-t szedő betegeket ellenőrizni kell a hyperlipidaemia kialakulása szempontjából, és szükség szerint lipidcsökkentő gyógyszerekkel, ill. megfelelő diétás megszorításokkal kell kezelni (lásd 4.5 pont). Igazoltan hyperlipidaemiás betegek esetén mérlegelni kell a várható kockázat-haszon arányt a Certican-t tartalmazó immunszuppresszív kezelés elkezdése előtt. Hasonlóképpen mérlegelni kell a haszon-kockázat arányt a Certican adásának folytatása esetén súlyos refrakter hyperlipidaemiában. HMG-CoA-reduktáz-gátlók és/vagy fibrátok adása esetén az érintett gyógyszerkészítmény(ek) alkalmazási előírásában található rhabdomyolysist és az egyéb, lehetséges mellékhatásokat gondosan figyelni kell (lásd 4.5 pont). Angiooedema A Certican angiooedema kialakulásával járt. A jelentett esetek többségében a betegek egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben is részesültek. Az everolimusz és a kalcineurin-inhibitor-indukálta veseműködési zavar Vese- és szívtranszplantációban a Certican a teljes ciklosporin dózis mellett növeli a veseműködési zavar kockázatát. A veseműködési zavar elkerülése érdekében a Certican-nal történő együttes alkalmazásakor csökkentett ciklosporin adagokra van szükség. Emelkedett szérum kreatininszint esetén mérlegelni kell az immunszuppresszív szerek adagjának a módosítását, elsősorban a ciklosporin dózisának a csökkentését. Egy májtranszplantációs vizsgálatban a csökkentett takrolimusz-expozíció mellett alkalmazott Certican a standard, Certican nélküli takrolimusz-expozícióhoz képest nem rontotta a vesefunkciót. Valamennyi beteg esetében a vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt. A vesefunkcióra ismerten negatív hatással bíró egyéb gyógyszerek együttadásakor óvatosságra van szükség. Proteinuria Transzplantált recipienseknél a Certican kalcineurin-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása fokozott proteinuriával járt. A kockázat a magasabb everolimusz vérkoncentrációkkal párhuzamosan növekszik. Enyhén proteinuriás vesetranszplantált betegeknél a fenntartó immunszuppresszív kezelés [köztük egy kalcineurin-inhibitorral (CNI)] alatt beszámoltak a proteinuria romlásáról, ha a CNI-t Certican-nal helyettesítették. A Certican-kezelés megszakításakor és a CNI adásának ismételt elkezdésekor reverzibilitást észleltek. A CNI-ról Certican-ra történő átállás biztonságosságát és hatásosságát ilyen betegek esetében nem igazolták. A Certican-t kapó betegeknél ellenőrizni kell a proteinuriát. Vesegraft thrombosis A vese artériás és vénás thrombosisának legtöbbször a transzplantációt követő első 30 napon belüli, a graft elvesztését eredményező, fokozott kockázatáról számoltak be. Sebgyógyulási szövődmények A Certican, egyéb mTOR-inhibitorokhoz hasonlóan, károsíthatja a sebgyógyulás folyamatát, növelve a poszttranszplantációs szövődmények, mint például a sebszétválás, a folyadékgyülem és a sebfertőzés előfordulását, amelyek további sebészeti kezelést igényelhetnek. A vesetranszplantált recipienseknél a leggyakrabban jelentett ilyen esemény a lymphokele, és gyakoribb tendencia mutatkozik erre a magasabb testtömeg-indexű betegeknél. A szívtranszplantált recipienseknél magasabb a pericardiális és pleurális folyadékgyülem gyakorisága, és a májtranszplantált recipienseknél emelkedett a posztoperatív sérvek gyakorisága. Thromboticus microangiopathia/thromboticus thrombocytopeniás purpura/haemolyticus uraemiás szindróma A Certican és egy kalcineurin-inhibitor (CNI) egyidejű alkalmazása növelheti a CNI-indukálta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia kockázatát. Védőoltások Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a vakcinákra adott választ. Az immunszuppresszív szerekkel (beleértve az everolimuszt) történő kezelés alatt alkalmazott vakcinálás kevésbé eredményes lehet. Élő vakcinák alkalmazása kerülendő. Interstitialis tüdőbetegség/nem-fertőzéses eredetű pneumonitis Az interstitialis tüdőbetegség (ILD) fennállásának lehetőségére gondolni kell olyan betegek esetében, akiknek fertőzéses eredetű tüdőgyulladásra jellemző tüneteik vannak, de nem reagálnak az antibiotikum-kezelésre, és akiknél a fertőzéses, a daganatos és az egyéb, nem gyógyszer okozta kóreredeteket megfelelő kivizsgálással kizárták. Certican-kezelés során beszámoltak ILD előfordulásáról, melyek a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztésére, glükokortikoid-kezelés mellett vagy anélkül, általában rendeződnek. Ugyanakkor fatális esetek is előfordultak (lásd 4.8 pont). Újonnan kialakuló diabetes mellitus Kimutatták, hogy transzplantáció után a Certican növeli az újonnan kialakuló diabetes mellitus kockázatát. A Certican-nal kezelt betegeknél a vércukorszintet szorosan monitorozni kell. Férfi infertilitás Irodalmi beszámolók szólnak az mTOR-inhibitorokkal kezelt betegeknél kialakuló reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról. Preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz csökkentheti a spermatogenezist, és tartós Certican-kezelés esetén a férfi infertilitás potenciális kockázatát mérlegelni kell. A segédanyagokkal szembeni intolerancia kockázata A Certican tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Certican nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Állatkísérletekben az everolimusz alacsony toxikus potenciált mutatott. Egyszeri per os 2000 mg/ttkg (limit teszt) adagban nem figyeltek meg letális, ill. súlyosan toxikus hatást sem egerekben, sem patkányokban. Az emberi túladagolásra vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre. Egyetlen véletlen túladagolásról számoltak be, ahol egy 2 éves gyermek 1,5 mg everolimuszt vett be, de nem volt mellékhatása. Transzplantált betegeknek maximum 25 mg egyszeri dózist adtak, amelynek elfogadható volt az akut tolerálhatósága. Túladagolás esetén általános szupportív kezelés adandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az everolimusz a CYP3A4 által metabolizálódik, elsősorban a májban, kisebb mértékben a bélfalban és a multidrug kiáramlási pumpa, a P-glikoproteinnek (P-gP) a szubsztrátja. Ezért a felszívódását és a szisztémásan felszívódott everolimusz ezt követő eliminációját mindazok a gyógyszerek befolyásolják, melyek hatnak a CYP3A4-re, ill. a P-glikoproteinre. Erős CYP3A4-gátlók vagy -indukálók egyidejű adása nem ajánlott. A P-glikoprotein-gátlók csökkenthetik az everolimusz kiáramlását a bélsejtekből és növelhetik az everolimusz vérszintjét. Az everolimusz in vitro a CYP3A4 és a CYP2D6 kevert kompetitív inhibitoraként viselkedett. Valamennyi in vivo interakciós vizsgálat a ciklosporin együttadása nélkül történt. 3. táblázat Egyéb hatóanyagok everolimuszra gyakorolt hatásai Hatóanyag interakció szerint Kölcsönhatás - Az everolimusz AUC/Cmax-ban bekövetkezett változása Geometriai átlag arány (megfigyelt tartomány) Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok Erős CYP3A4-/P-gP-inhibitorok Ketokonazol AUC ^ 15,3-szeres (tartomány 11,2-22,5) Cmax ^ 4,1-szeres (tartomány 2,6-7,0) Erős CYP3A4-/P-gP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol Nem vizsgálták. Az everolimusz-koncentráció nagyfokú emelkedése várható. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Közepesen erős CYP3A4-/P-gP-inhibitorok Eritromicin AUC ^ 4,4-szeres (tartomány 2,0-12,6) Cmax ^ 2,0-szeres (tartomány 0,9-3,5) Az everolimusz mélyponti koncentrációit monitorozni kell a teljes vérben, valahányszor CYP3A4-/P-gP-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák, valamint azok abbahagyása után. Elővigyázatosság szükséges, amikor a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok vagy P-gP-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el. Szorosan monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség esetén módosítani kell az everolimusz dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Imatinib AUC ^ 3,7-szeres Cmax ^ 2,2-szeres Verapamil AUC ^ 3,5-szeres (tartomány 2,2-6,3) Cmax ^ 2,3-szeres (tartomány 1,3-3,8) Ciklosporin, per os AUC ^ 2,7-szeres (tartomány 1,5-4,7) Cmax ^ 1,8-szeres (tartomány 1,3-2,6) Kannabidiol (P-gp-inhibitor) AUC ^ 2,5-szeres Cmax ^ 2,5-szeres Flukonazol Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható. Diltiazem nikardipin Dronedaron Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható. Amprenavir, fozamprenavir Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható. Grépfrútlé vagy a CYP3A4-t/P-gP-t befolyásoló egyéb ételek Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható (a hatás nagymértékben változó). A kombinációt kerülni kell. Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok Rifampicin AUC ˇ 63%-os (tartomány 0-80%) Cmax ˇ 58%-os (tartomány 10-70%) Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. Rifabutin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Karbamazepin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Fenitoin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Fenobarbitál Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Az everolimusz teljes vér völgykoncentrációját monitorozni kell, valahányszor CYP3A4-induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák, valamint azok abbahagyása után. Efavirenz, nevirapin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható. A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményeket az everolimusz-kezelés alatt nem szabad alkalmazni. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az everolimusz: Oktreotid Az everolimusz (napi 10 mg) depó oktreotiddal történő egyidejű alkalmazása az oktreotid Cmin-át 1,47-szorosára emelte (geometriai átlag arány, everolimusz/placebo). Ciklosporin A Certican klinikailag csak kevéssé hatott a ciklosporin farmakokinetikájára a mikroemulziós ciklosporint szedő vese- és szívtranszplantált betegekben. Atorvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) és pravasztatin (P-gP-szubsztrát) Egészségeseknek egy dózisban adott Certican atorvasztatinnal vagy pravasztatinnal együtt adva nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben az atorvasztatin, a pravasztatin vagy everolimusz farmakokinetikáját, ill. a plazma teljes HMG-CoA-reduktáz bioreaktivitását. Mindazonáltal ezek az eredmények nem extrapolálhatóak a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóra. A betegeket figyelni kell a rhabdomyolysis és az egyéb mellékhatások kialakulása szempontjából, amint az a HMG-CoA-reduktáz-gátlók alkalmazási előírásaiban található. Per os adott CYP3A4-szubsztrátok In vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a napi 10 mg-os per os dózisok után elért szisztémás koncentrációk gátolják a P-gP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Ugyanakkor a CYP3A4 és a P-gP gátlása a bélben nem zárható ki. Egy egészséges alanyokkal végzett interakciós vizsgálat azt igazolta, hogy a midazolam, egy szenzitív CYP3A4 mintaszubsztrát egyetlen adagjának everolimusszal történő egyidejű per os alkalmazása a midazolam Cmax 25%-os és a midazolam AUC 30%-os növekedését eredményezte. A hatás valószínűleg az intesztinális CYP3A4 everolimusz által történő gátlásának következménye. Ennél fogva, az everolimusz befolyásolhatja a per os egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Ugyanakkor a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatás nem várható. Ha az everolimuszt per os alkalmazott, szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenidin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot-alkaloid származékok) szedik együtt, akkor a betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a per os alkalmazott CYP3A4-szubsztrátok kísérőiratában leírt nemkívánatos hatásokat. Védőoltások Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a vakcinákra adott választ, ezért a Certican-kezelés alatt alkalmazott vakcinálás kevésbé eredményes lehet. Élő vakcinák alkalmazása kerülendő. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a) A biztonságossági profil összefoglalása Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisága a Certican-t transzplantált felnőtt recipienseknél kalcineurin-inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban vizsgáló, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálatokban jelentett események 12 hónapos előfordulási gyakoriságainak analíziséből származik. Két vizsgálatot kivéve az összes (vesetranszplantáltakon végzett) vizsgálatban volt Certican-t nem tartalmazó, kalcineurin-inhibitor-alapú standard terápiás kar. A ciklosporinnal kombinált Certican-t öt, összesen 2497 vesetranszplantált beteggel végzett (köztük két vizsgálatban nem volt Certican-t nem tartalmazó kontroll-csoport), és három, összesen 1531 szívtranszplantált beteggel végzett (ITT populációk, lásd 5.1 pont) vizsgálatban értékelték. A takrolimusszal kombinált Certican-t egy vizsgálatban értékelték, melybe 719 májtranszplantált recipienst vontak be (ITT-populációk, lásd 5.1 pont). A leggyakoribb események: fertőzés, anaemia, hyperlipidaemia, újonnan kialakuló diabetes mellitus, insomnia, fejfájás, hypertonia, köhögés, székrekedés, hányinger, perifériás ödéma, zavart gyógyulás (beleértve a pleuralis és a pericardialis folyadékgyülemet is). A mellékhatások előfordulása az immunszuppresszív kezeléstől (azaz fokától és tartamától) függ. A vizsgálatokban Certican-t és ciklosporint kombinációban alkalmazva, emelkedett szérum kreatininszintet gyakrabban figyeltek meg a kontrollokhoz képest azoknál a betegeknél, akik a Certican-t teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal együtt kapták. A mellékhatások ritkábban fordultak elő a csökkentett mikroemulziós ciklosporin dózisok mellett (lásd 5.1 pont). Csökkentett dózisú ciklosporinnal együtt adva, a Certican biztonságossági profilja hasonló volt a 3 alapvizsgálatban leírtakéhoz (melyben teljes dózisú ciklosporint alkalmaztak), kivéve azt, hogy a szérum kreatininszint-emelkedés kevésbé volt gyakori, és az átlagos, ill. medián kreatininszint alacsonyabb volt, mint a III. fázisú vizsgálatokban. b) A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat a III. fázisú vizsgálatokban észlelt - vélhetően vagy valószínűsíthetően a Certican szedésével összefüggő - gyógyszer okozta - mellékhatásokat mutatja be. Egyéb megjegyzés hiányában ezeket a kórképeket a III. fázisú vizsgálatokban a Certican-nal kezelt betegek és a Certican-t nem tartalmazó, standard kezelési séma szerint kezelt betegek összehasonlítása után, a megnövekedett előfordulási gyakoriság alapján azonosították, vagy ugyanaz az előfordulási gyakoriságuk, mint a komparátor mikofenolsav esetén ismert gyógyszer okozta mellékhatásoké a vese- és szívátültetésben végzett vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Kivéve azt, ahol az külön említésre kerül, a mellékhatás-profil minden transzplantációs indikációban viszonylag állandó. A táblázat a MedDRA standard szervrendszeri kategóriák szerint került összeállításra: A mellékhatások gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra, melyek meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). 4. táblázat: A Certican-nal vélhetően vagy valószínűsíthetően összefüggő gyógyszer okozta mellékhatások. Szerv(rendszer) Előfordulás Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás), felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés és tüdőfertőzések (beleértve a pneumoniát is)1, húgyúti fertőzések2 Gyakori Szepszis, sebfertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Rosszindulatú vagy nem meghatározott daganatok, rosszindulatú és nem meghatározott bőr neoplasmák Nem gyakori Lymphomák/post-transzplantációs lymphoproliferativ betegségek (PTLD) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Leukopenia, anaemia/erythropenia, thrombocytopenia1 Gyakori Pancytopenia, thromboticus microangiopathiák (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát/haemolyticus uraemiás szindrómát) Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Férfi hypogonadismus (csökkent tesztoszteron, fokozott FSH és LH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperlipidaemia (koleszterin és trigliceridek), újonnan megjelenő diabetes mellitus, hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Pericardialis folyadékgyülem3 Gyakori Tachycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia, vénás thromboemboliás események Gyakori Lymphokele4, epistaxis, renalis graft-thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Pleuralis folyadékgyülem1, köhögés1, dyspnoe1 Nem gyakori Interstitialis tüdőbetegség5 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás Gyakori Pancreatitis, stomatitis/a szájnyálkahártya kifekélyesedése, oropharyngealis fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Nem fertőzéses eredetű hepatitis, icterus A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Angiooedema6, acne, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Proteinuria2, renalis tubularis necrosis7 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Erectilis dysfunctio, menstruációs zavar (beleértve az amenorreát és menorrágiát) Petefészek ciszta Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Perifériás ödéma, fájdalom, zavart gyógyulás, láz Gyakori Posztoperatív sérv Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Kóros májenzimszint8 1 Vese- és májtranszplantációban gyakori 2 Szív- és májtranszplantációban gyakori 3 Szívtranszplantációban 4 Vese- és szívtranszplantációban 5 Az interstitialis tüdőbetegség SMQ-alapú (Standardised MedDRA Query) keresése az ILD klinikai vizsgálatokban észlelt gyakoriságát mutatta. Ez a kiterjesztett keresés összefüggő események, pl. fertőzések által okozott eseteket is tartalmazott. Az itt megadott gyakorisági kategória az ismert esetek orvosi áttekintéséből származik. 6 Túlnyomórészt az egyidejűleg ACE-gátló-kezelést kapó betegek esetében 7 Vesetranszplantációban 8 Emelkedett gamma-GT, GOT(ASAT), GPT(ALAT) c) Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz csökkentheti a spermatogenesist, és a tartós Certican-kezelés esetén a férfi infertilitás potenciális kockázatát mérlegelni kell. Irodalmi beszámolók szólnak az mTOR-inhibitorokkal kezelt betegeknél kialakuló reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról. A kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben összesen 3256 beteg kapott Certican-t egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban, a betegeket legalább 1 évig monitorozták. Összesen 3,1%-uknál alakult ki malignitás, 1,0%-uknál malignus bőrbetegség és 0,6%-uknál lymphoma vagy lymphoproliferatív kórkép alakult ki. Az interstitialis tüdőbetegség - beleértve az intraparenchimalis tüdőgyulladást (pneumonitis) és/vagy nem fertőzéses eredetű fibrózist - előfordult rapamicineket, illetve azok származékait (köztük a Certican-t) kapó betegeknél. A kórállapot többnyire rendeződik a Certican alkalmazásának felfüggesztése után és/vagy glükokortikoid alkalmazásának hatására. Ugyanakkor fatális esetek is előfordultak. d) A forgalomba hozatalt követő, spontán bejelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások Az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatások a Certican-nal a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, ami ezért nem ismertként került besorolásra. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó gyógyszer okozta mellékhatások (gyakoriságuk nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szerv(rendszer) Előfordulás Mellékhatás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Vashiány Érbetegségek és tünetek Nem ismert Leukocytoclasticus vasculitis, lymphoedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Pulmonalis alveolaris proteinosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Erythroderma Gyermekek és serdülők A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági információk a 36 hónapja vese- és 24 hónapja máj transzplantáción átesett pediátriai betegektől nyert adatokon alapulnak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszív készítmények; ATC kód: L04A A18 Hatásmechanizmus Az everolimusz a proliferációt kiváltó jelátvitel gátlószere, allotranszplantációs modellben rágcsálókban és főemlősökben megakadályozza az allograft rejekciót. Immunszuppresszív hatását a proliferáció gátlásával fejti ki, így gátolja az antigén által aktivált T-sejtek klonális expanzióját, amelyet T-sejt specifikus citokinek (pl. interleukin-2 és interleukin-15) indítanak be. Az everolimusz ezeknek a T-sejt specifikus növekedési faktoroknak a megfelelő receptoraikhoz történő kötődését követő intracelluláris jelátvitelét gátolja, ami normális körülmények között a sejtek proliferációjához vezet. Az everolimusz szignál-gátló hatására a sejtek proliferációja a sejtciklus G1 fázisában leáll. Molekuláris szinten az everolimusz a citoplazmában lévő FKBP-12 fehérjével komplexet képez. Everolimusz jelenlétében a p70 S6 kináz növekedési faktor által stimulált foszforilációja gátolt. Mivel a p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP (m-TOR-nak is nevezik) kontrollja alatt áll, feltehető, hogy az everolimusz-FKBP-12 komplex a FRAP-hoz kötődik, és ezáltal interferál annak funkciójával. A FRAP egy szabályozó kulcsprotein, amely a sejtanyagcserét, növekedést és proliferációt irányítja; a FRAP funkció bénítása ezáltal magyarázza az everolimusz által okozott sejtciklus leállást. Az everolimusz hatásmechanizmusa tehát különbözik a ciklosporinétól. Allotranszplantációs preklinikai modellekben az everolimusz/ciklosporin kombináció hatásosabb volt, mint bármelyik vegyület önmagában. Az everolimusz hatása nem szorítkozik csak a T-sejtekre. Általánosságban gátolja a haemopoeticus és nem-haemopoeticus sejtek, mint például az érsimaizom sejtek, növekedési faktor által stimulált proliferációját. A növekedési faktor által stimulált érsimaizom sejt proliferációja - amit az endothel sejtek károsodása vált ki, és ami a neointima képződését okozza - kulcsszerepet játszik a krónikus rejekció patogenezisében. Preklinikai vizsgálatokban az everolimusz a neointima-képződést gátolta a patkány aorta allotranszplantációs modellben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Vesetranszplantáció Két III. fázisú vizsgálatban (B201 és B251) tanulmányozták a Certican fix dózisát (1,5 mg/nap és 3 mg/nap) standard dózisú mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal együtt de novo vesetranszplantált felnőtt betegekben; összehasonlításra napi 2x1 g mikofenolát-mofetil (MMF) szolgált. Az összetett elsődleges kiértékelési végpontok a következők voltak: hatástalanság (biopsziával igazolt akut rejekció, a graft elvesztése, halál vagy a beteg kontrollra nem jelentkezése) 6 hónap múlva és a graft elvesztése, halál, illetve a beteg kontrollra nem jelentkezése 12 hónap múlva. Általánosságban, ezekben a vizsgálatokban a Certican nem volt kevésbé hatásos, mint az MMF. A 6 hónapos biopsziával igazolt akut rejekciók előfordulása a B201 vizsgálatban 21,6%, 18,2%, ill. 23,5% volt a Certican 1,5 mg, a Certican 3 mg, ill. az MMF-csoportban. A B251 vizsgálatban, az előfordulás 17,1%, 20,1%, ill. 23,5% volt a Certican 1,5 mg, a Certican 3 mg, illetve az MMF-csoportban. Csökkent allograft-funkció és magasabb szérum kreatininszint gyakrabban volt megfigyelhető azokban a betegekben, akik teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal együtt kapták a Certican-t, mint azokban, akik MMF-et kaptak. Ez arra utal, hogy a Certican fokozza a ciklosporin nephrotoxicitását. A gyógyszerkoncentráció-farmakodinámia analízis azt mutatta, hogy a vesefunkció a ciklosporin-expozíció csökkenésével a hatásosság megmaradása mellett nem károsodott, mindaddig, amíg az everolimusz völgykoncentrációja 3 ng/ml felett maradt. Ezt az elméletet, ezt követően, két további III. fázisú vizsgálatban (A2306 és A2307) igazolták, amelyekbe sorrendben 237 és 256 beteget vontak be, és amelyek a napi 1,5 mg és 3 mg Certican (kezdő adag, a további adag a ? 3 ng/ml elérendő völgykoncentráció alapján) hatásosságát és biztonságosságát értékelték csökkentett ciklosporin-expozícióval kombinálva (a C2 vérszint alapján ellenőrizve) de novo transzplantált betegekben. A vesefunkció mindkét vizsgálatban változatlan maradt, anélkül, hogy a hatásosság csökkent volna. Ugyanakkor ezekben a vizsgálatokban nem volt Certican-t nem alkalmazó, komparatív kar. Egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt, kontrollos, A2309 elnevezésű vizsgálatban, amit 833, de novo vesetranszplantált recipienssel végeztek, a betegeket a két, Certican-t tartalmazó, de adagolásában eltérő kezelési séma egyikére randomizálták, amelyeket csökkentett dózisban adott ciklosporinnal vagy egy nátrium-mikofenolátot (MPA)+ciklosporint tartalmazó, standard kezelési sémával kombináltak, és a kezelést 12 hónapig végezték. A transzplantáció előtt és a transzplantációt követő 4. napon minden beteg baziliximab indukciós kezelést kapott. A transzplantációt követően szükség szerint szteroidokat adtak. A két Certican-csoportban a kezdő adag napi 1,5 mg és napi 3 mg volt, két adagra osztva, amit ezt követően az 5. naptól a sorrendben 3-8 ng/ml-es és 6-12 ng/ml-es kitűzött everolimusz-völgykoncentráció fenntartásához szükséges adagra módosítottak. A nátrium-mikofenolát adagja napi 1,44 g volt. A ciklosporin adagokat úgy módosították, hogy a 6. táblázatban mutatott, kitűzött völgykoncentráció-tartomány fennmaradjon. Az aktuálisan mért everolimusz és ciklosporin (C0 és C2) vérkoncentrációkat a 7. táblázat mutatja. Bár a magasabb Certican adag ugyanolyan hatásos volt, mint az alacsonyabb adagolású kezelési séma, az általános biztonságosság rosszabb volt, így a magasabb adagolási kezelési séma nem javasolt. Az alacsonyabb adagot tartalmazó Certican kezelési séma a javasolt (lásd 4.2 pont). 6. táblázat A2309 vizsgálat: Kitűzött ciklosporin-völgykoncentráció tartományok Elérendő ciklosporin C0 (ng/ml) 1. hónap 2.-3. hónap 4.-5. hónap 6.-12. hónap Certican-csoportok 100-200 75-150 50-100 25-50 MPA-csoport 200-300 100-250 100-250 100-250 7. táblázat A2309 vizsgálat: Mért ciklosporin- és everolimusz-völgykoncentrációk Völgykoncentrációk (ng/ml) Certican-csoportok (kis dózisú ciklosporin) MPA (standard ciklosporin) Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g Ciklosporin C0 C2 C0 C2 C0 C2 7. nap 195±106 847±412 192±104 718±319 239±130 934±438 1. hónap 173±84 770±364 177±99 762±378 250±119 992±482 3. hónap 122±53 580±322 123±75 548±272 182±65 821±273 6. hónap 88±55 408±226 80±40 426±225 163±103 751±269 9. hónap 55±24 319±172 51±30 296±183 149±69 648±265 12. hónap 55±38 291±155 49±27 281±198 137±55 587±241 Everolimusz (Kitűzött C0 3-8) (Kitűzött C0 6-12) 7. nap 4,5±2,3 8,3±4,8 - 1. hónap 5,3±2,2 8,6±3,9 - 3. hónap 6,0±2,7 8,8±3,6 - 6. hónap 5,3±1,9 8,0±3,1 - 9. hónap 5,3±1,9 7,7±2,6 - 12. hónap 5,3±2,3 7,9±3,5 - A számok a mért értékek átlag±SD értékeit jelentik, ahol a C0 = a völgykoncentráció, a C2 = az adagolás után 2 órával mért érték. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés hatástalanságát mutató változókból tevődött össze (biopsziával igazolt akut kilökődés, graftvesztés, halálozás vagy a követésből történő kiesés). A vizsgálat kimenetelét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat A2309 vizsgálat: Összetett és individuális hatásossági végpontok a 6. és 12. hónapban (előfordulási gyakoriság az ITT [intention to treat = kezelni szándékozott] populációban) Certican 1,5 mg n = 277 % (n) Certican 3,0 mg n = 279 % (n) MPA 1,44 g n = 277 % (n) 6. hónap 12. hónap 6. hónap 12. hónap 6. hónap 12. hónap Összetett végpont (10 kritérium) 19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67) %-os különbség (Certican - MPA) 95%-os CI 0,4% (-6,2; 6,9) 1,1% (-6,1; 8,3) -1,9% (-8,3; 4,4) -2,7% (-9,7; 4,3) - - - - Individuális végpontok (20 kritérium) Kezelt BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47) Graftvesztés 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9) Halálozás 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6) A követésből történő kiesés 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) Kombinált végpontok (20 kritérium) Graftvesztés/halálozás 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Graftvesztés/halálozás/a követésből történő kiesés 9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24) 10 = elsődleges, 20 = másodlagos, CI = konfidencia intervallum, a non-inferioritási határ 10% volt Összetett végpont: kezelt, biopsziával igazolt akut kilökődés (BPAR), graftvesztés, halálozás vagy a követésből történő kiesés A vesefunkcióban bekövetkezett változásokat - amit az MDRD (az étrend módosítása vesebetegségben - modification of diet in renal disease) képlet segítségével kiszámított glomerulus filtrációs ráta (GFR) mutat - a 9. táblázat ismerteti. A proteinuriát a tervezett kontrollvizsgálatok alkalmával, a vizeletben lévő protein-kreatinin arány "spot" analízisével (szűrőpapírra vett mintából) értékelték (lásd 10. táblázat). Egy, a proteinuria mértékének az everolimusz völgykoncentrációhoz viszonyított arányával összefüggő koncentráció-hatást mutattak ki, főként 8 ng/ml feletti Cmin-értékek mellett. A javasolt (alacsonyabb adagot tartalmazó) Certican kezelési séma mellett gyakrabban számoltak be az említett nemkívánatos eseményekről (4. táblázat), mint az MPA kontroll-csoportban. A Certican-nal kezelt betegeknél a vírusfertőzések kisebb gyakoriságát jelentették, ami elsősorban abból ered, hogy alacsonyabb arányban számoltak be CMV-fertőzésről (0,7%, illetve 5,95%) és BK-vírus okozta fertőzésről (1,5%, illetve 4,8%). 9. táblázat A2309 vizsgálat: Vesefunkció (MDRD-vel számított GFR) a 12. hónapban (ITT populáció) Certican 1,5 mg n = 277 Certican 3,0 mg n = 279 MPA 1,44 g n = 277 Átlagos GFR a 12. hónapban (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 52,2 Az átlag különbsége (everolimusz - MPA) 95%-os CI 2,37 (-1,7; 6,4) -0,89 (-5,0; 3,2) - - A 12. hónapban hiányzó GFR-érték imputálása: graftvesztés = 0; elhalálozás vagy a veseműködés követéséből történt kiesés = LOCF1 (last-observation-carried-forward - az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés módszere 1: a kezelés vége [maximum 12 hónap]). MDRD: az étrend módosítása vesebetegségben 10. táblázat A2309 vizsgálat: Vizelet protein-kreatinin arány A proteinuria kategóriája (mg/mmol) Kezelés normál % (n) (<3,39) enyhe % (n) (3,39-<33,9) sub-nephrosisos % (n) (33,9-<339) nephrosisos % (n) (>339) 12. hónap (TED) Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: terápiás végpont (12. havi érték vagy az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés) Egy 24 hónapig tartó, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, 2 karos vizsgálatban (A2433) 2037 felnőtt, alacsony immunológiai kockázatú recipiens a vesetranszplantáció után 24 órán belül elvégzett véletlen besorolás szerint vagy everolimuszt és csökkentett CNI-t (EVR+rCNI), vagy pedig MPA-t és standard CNI-t (MPA+sCNI) kapott. Az EVR+rCNI csoportban az everolimusz kezdődózisa napi 3 mg volt naponta kétszer 1,5 mg formájában (takrolimusszal együtt adva), vagy pedig napi 1,5 mg volt naponta kétszer 0,75 mg formájában (ciklosporinnal együtt adva). A 11. táblázat összesíti a 12. havi és 24. havi incidenciaarányt az összes hatásossági végpontra vonatkozóan. A biztonságossági eredmények konzisztensek az everolimusz, a MPA, a ciklosporin és a takrolimusz ismert biztonságossági profiljával. A vírusfertőzések, például a CMV- és BKV-fertőzés incidenciája sorrendben 28 (2,8%) és 59 (5,8%) volt az EVR+rCNI csoportban, illetve 137 (13,5%) és 104 (10,3%) az MPA+sCNI csoportban. 11. táblázat A2433 vizsgálat: A kezelések összehasonlítása az összetett végpontok incidenciaarányai tekintetében (teljes elemzési populáció) Hatásossági végpontok EVR+ rCNI n = 1022 MPA+sCNI n = 1015 Különbség (95%-os CI) p-érték EVR+ rCNI n = 1022 MPA+sCNI n= 1015 Különbség (95%-os CI) p-érték 12. hónap 24. hónap eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2 vagy tBPAR#M 489 (47,9) 456 (44,9) 3.0 (-1,4, 7,3) 0,187 489 (47,9) 443 (43,7) 4,2 (-0,3, 8,7) 0,067 tBPAR, graftvesztés vagy halálozás 146 (14,4) 131 (13,0) 1,4 (-1,6, 4,4) 0,353 169 (18,0) 147 (17,3) 0,8 (-4,6, 6,1) 0,782 tBPAR 107 (10,8) 91 (9,2) 1,6 (-1,1, 4,2) 0,243 118 (12,8) 98 (12,1) 0,7 (-4,4, 5,8) 0,794 Graftvesztés 33 (3,3) 28 (2,8) 0,5 (-1,0, 2,0) 0,542 37 (3,7) 32 (3,2) 0,5 (-1,1, 2,1) 0,572 Halálozás 20 (2,0) 28 (2,8) -0,8 (-2,2, 0,5) 0,234 32 (3,7) 36 (4,2) -0,5 (-2,7, 1,6) 0,634 Graftvesztés vagy halálozás 51 (5) 54 (5,4) -0,3 (-2,3, 1,6) 0,732 67 (7,1) 65 (7,1) 0,0 (-2,5, 2,6) 0,970 eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2#M 456 (44,6) 424 (41,8) 2,9 (-1,5, 7,2) 0,201 474 (46,4) 423 (41,6) 4,7 (0,2, 9,2) 0,040 A különbség hiányának teszteléséhez szükséges 95%-os CI és p-érték ([EVR+rCNI] - [MPA+sCNI] = 0); a "#M" jelöléssel ellátott végpont összehasonlítása nyers incidenciaarányokkal, egyéb végpontok összehasonlítása pedig a Kaplan-Meier-féle incidenciaarányokkal történik; tBPAR: kezelt, biopsziával bizonyított akut kilökődés; CI: megbízhatósági tartomány; eGFR: becsült glomeruláris filtrációs ráta; EVR: everolimusz; MPA: mikofenolsav; rCNI: csökkentett kalcineurin-inhibitor-expozíció; sCNI: standard kalcineurin-inhibitor-expozíció Szívtranszplantáció A III. fázisú, szívtranszplantációban végzett vizsgálatban (B253) mindkét (1,5 mg/nap, ill. 3 mg/nap) Certican dózist kombinálták standard dózisú mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal, és 1 mg/ttkg/nap -3 mg/ttkg/nap azatioprinnel (AZA) hasonlították össze. Az összetett elsődleges kiértékelési végpont az akut rejekcióból (? ISHLT 3A fokozatú), hemodinamikai zavarral összefüggő akut rejekcióból, graft-elvesztésből, halálból, ill. a beteg kontrollon nem jelentkezéséből állt, melyet 6, 12, ill. 24 hónap után értékeltek. A Certican mindkét dózisa felülmúlta az azatioprinét 6, 12, ill. 24 hónap után. A biopsziával igazolt, ? ISHLT 3A fokozatú akut rejekciók előfordulása 6 hónap után 27,8% volt a 1,5 mg/nap; 19% a 3 mg/nap Certican-csoportban és 41,6% az AZA-csoportban (1,5 mg vs. kontroll: p = 0,003; 3 mg vs. kontroll: p <0,001). A vizsgált betegek egy részén elvégzett intravascularis arteria coronaria ultrahangvizsgálatok adatai alapján mindkét Certican dózis statisztikailag szignifikánsan hatásosabb volt az azatioprinhez képest az allograft vasculopathia (definíciója: a maximális intima vastagság ? 0,5 mm-es növekedése az alapértékhez képest az automatikusan készült visszahúzásos sorozat legalább egy megfelelő metszetén) prevenciójában, ami a hosszabb távú graft-elvesztés egyik fontos rizikófaktora. Emelkedett szérum kreatinin-koncentrációk gyakrabban voltak megfigyelhetők olyan betegekben, akik a Certican-t teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal kombinálva szedték, mint azokban, akik AZA-kezelést kaptak. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a Certican fokozza a ciklosporin nephrotoxicitását. Az A2411 vizsgálat egy randomizált, 12 hónapig tartó, nyílt vizsgálat volt, melyben a Certican+csökkentett dózisú ciklosporin mikroemulzió+kortikoszteroidok kombinációt hasonlították össze a mikofenolát-mofetil (MMF)+standard dózisú ciklosporin mikroemulzió+kortikoszteroidok kombinációval de novo szívtranszplantált betegekben. A Certican kezdő dózisa 1,5 mg/nap volt, melyet később úgy módosítottak, hogy az everolimusz völgykoncentráció a 3-8 ng/ml célértékek között maradjon. Az MMF kezdő dózisa 2×1500 mg volt naponta. A mikroemulziós ciklosporin dózisát úgy módosították, hogy az alábbi völgykoncentrációkat (ng/ml) kapják: 12. táblázat Kitűzött ciklosporin völgykoncentráció, havonkénti bontásban Ciclosporin célérték C0 1. hónap 2. hónap 3-4. hónap 5-6. hónap 7-12. hónap Certican-csoport 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 MMF-csoport 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 A mért aktuális vérkoncentrációkat az alábbi 13. táblázat mutatja: 13. táblázat A2411 vizsgálat: A ciklosporin A (CsA) vérkoncentrációk összefoglalása* (átlag±SD) Certican-csoport (n=91) MMF-csoport (n=83) Vizit C0 C0 4. nap 154±71 n=79 155±96 n=74 1. hónap 245±99 n=76 308±96 n=71 3. hónap 199±96 n=70 256±73 n=70 6. hónap 157±61 n=73 219±83 n=67 9. hónap 133±67 n=72 187±58 n=64 12. hónap 110±50 n=68 180±55 n=64 *: völgykoncentrációk a teljes vérben (C0) A veseműködésben bekövetkező változások a 14. táblázatban vannak feltüntetve. A hatásmutatók a 15. táblázatban szerepelnek. 14. táblázat A2411 vizsgálat: A vizsgálat során bekövetkező kreatinin-clearance változások (értékpárokkal rendelkező betegek) Becsült kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault)* ml/perc Kiindulási érték Átlag (±SD) Érték az adott időpontban Átlag (±SD) A csoportok közötti különbség Átlag (95% CI) 1. hónap Certican (n=87) 73,8 (±27,8) 68,5 (±31,5) -7,3 (-18,1; 3,4) MMF (n=78) 77,4 (±32,6) 79,4 (±36,0) 6. hónap Certican (n=83) 74,4 (±28,2) 65,4 (±24,7) -5.0 (-13,6; 2,9) MMF (n=72) 76,0 (±31.8) 72,4 (±26,4) 12. hónap Certican (n=71) 74,8 (±28,3) 68,7 (±27,7) -1,8 (-11,2; 7,5) MMF (n=71) 76,2 (±32,1) 71,9 (±30,0) *azon betegek adatait tartalmazza, akik mind a kiinduláskor, mind a vizit időpontjában értékkel rendelkeztek 15. táblázat A2411 vizsgálat: Hatásossági eseményráta (előfordulási gyakoriság az ITT populációban) Hatásossági végpont Certican n=92 MMF n=84 Különbség az esemény gyakoriságokban Átlag (95% CI) 6. hónapban ? ISHLT 3A fokozatú, biopsziával igazolt akut kilökődés 18 (19,6%) 23 (27,4%) -7,8 (-20,3; 4,7) Összetett hatástalanság* 26 (28,3%) 31 (36,9%) -8,6 (-22,5; 5,2) 12. hónapban ? ISHLT 3A fokozatú, biopsziával igazolt akut kilökődés 21 (22,8%) 25 (29,8%) -6,9 (-19,9; 6,1) Összetett hatástalanság* 30 (32,6%) 35 (41,7%) -9,1 (-23,3; 5,2) Halálozás vagy graftvesztés/re-transzplantáció 10 (10,9%) 10 (11,9%) - * Összetett hatástalanság: bármelyik az alábbiak közül: ? 3A fokozatú akut kilökődés, hemodinamikai károsodással járó akut kilökődés, graftvesztés, halálozás vagy a követésből történő kiesés. Az A2310 vizsgálat egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, amely két, Certican/csökkentett dózisú ciklosporin kezelési sémát hasonlít össze egy standard mikofenolát-mofetil (MMF)/cilosporin kezelési sémával, 24 hónapon keresztül. Az indukciós kezelés alkalmazása vizsgálóhely-specifikus volt (indukció nélkül vagy baziliximab- vagy thymoglobulin-indukcióval). Minden beteg kapott kortikoszteroidokat. A Certican-csoportokban a kezdő adag napi 1,5 mg és napi 3 mg volt, amit sorrendben a 3-8 ng/ml-es és 6-12 ng/ml-es kitűzött everolimusz völgykoncentráció eléréséhez szükséges mértékben módosítottak. A mikofenolát-mofetil adagja napi 3 g volt. A ciklosporin adagolásokkal ugyanazokat a kitűzött völgykoncentrációkat kívánták elérni, mint az A2411 vizsgálatban. A vér everolimusz- és ciklosporin-koncentrációkat a 16. táblázat mutatja. A randomizációt követő első 90 napon belül jelentkező, a fertőzések és a cardiovascularis betegségek miatt bekövetkező halálesetek magasabb aránya miatt a kísérleti, magasabb adagolású Certican terápiás karba történő beválogatást idő előtt abbahagyták. 16. táblázat A2310 vizsgálat: Mért ciklosporin- (CsA) és everolimusz-völgykoncentrációk Vizit ablak Certican 1,5 mg/csökkentett dózisú CsA n = 279 MMF 3 g/standard dózisú CsA n = 268 everolimusz (C0 ng/ml) ciklosporin (C0 ng/ml) ciklosporin (C0 ng/ml) 4. nap 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101) 1. hónap 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99) 3. hónap 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90) 6. hónap 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72) 9. hónap 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64) 12. hónap 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66) A mért C0 = völgykoncentráció-értékek átlagszámok (standard deviáció) A 12. havi hatásmutatók a 17. táblázatban szerepelnek. 17. táblázat A2310 vizsgálat: A hatásossági végpontok előfordulási gyakoriságának arányai terápiás csoportonként (ITT populáció - 12 hónapos analízis) Certican 1,5 mg n = 279 MMF n = 271 Hatásossági végpontok n (%) n (%) Elsődleges: Összetett hatástalanság 99 (35,1) 91 (33,6) - HDC-vel járó AR 11 (3,9) 7 (2,6) - ? ISHLT 3A fokozatú BPAR 63 (22,3) 67 (24,7) - Halálozás 22 (7,8) 13 (4,8) - Graftvesztés/re-transzplantáció 4 (1,4) 5 (1,8) - A követésből történő kiesés 9 (3,2) 10 (3,7) Összetett hatástalanság: ? ISHLT 3A fokozatú, biopsziával igazolt akut kilökődés (BPAR) epizódok, hemodinamikai károsodással (HDC) járó akut kilökődés (AR), graftvesztés/retranszplantáció, halálozás vagy a követésből történő kiesés A Certican-karon észlelt, MMF-karhoz viszonyított magasabb halálozási arány elsősorban a thymoglobulin indukciós kezelést és Certican-t kapó betegek között az első három hónapban kialakuló fertőzések miatt bekövetkező magasabb halálozási arány következménye volt. A halálozásokban a thymoglobulin alcsoporton belül jelentkező eltérések különösen nyilvánvalóak voltak a transzplantáció előtt hospitalizált, valamint a bal kamra működését segítő műszívvel élő betegek esetén (lásd 4.4 pont). Az A2310 vizsgálat alatt az MDRD-képlettel (Modification of Diet in Renal Disease - az étrend módosítása vesebetegségben) számított glomerulus filtrációs rátával jellemzett veseműködés 5,5 ml/perc/1,73 m2-rel (97,5%-os CI: -10,9, -0,2) alacsonyabb volt az 1,5 mg-os everolimusz-csoportban a 12. hónapban. Ezt a különbséget elsősorban azokban a vizsgálóközpontokban észlelték, amelyekben az átlagos ciklosporin-koncentráció a Certican-t kapó betegeknél és a kontroll-karra randomizált betegeknél a teljes vizsgálati időszak alatt hasonló volt. Ez kihangsúlyozza a ciklosporin-koncentrációk csökkentésének fontosságát, ha azt everolimusszal kombinálják, amint azt a 18. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont). 18. táblázat Kitűzött ciklosporin-völgykoncentráció, havi bontásban Kitűzött ciklosporin C0 1. hónap 2. hónap 3-4. hónap 5-6. hónap 7-12. hónap Certican-csoport 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 MMF-csoport 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Ráadásul a különbség elsősorban a transzplantációt követő első hónap alatt kialakult különbségből adódott, amikor a betegek még mindig instabil hemodinamikai helyzetben vannak, amely esetleg megzavarhatja a veseműködés értékelését. Ezt követően az átlagos GFR-ben az 1. hónaptól a 12. hónapig bekövetkezett csökkenés szignifikánsan kisebb volt az everolimusz-csoportban, mint a kontroll-cso |
|
|
|
|