Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hypothalamus- és hypophysishormonok és analógok, szomatosztatin és analógjai
ATC-kód: H01C B03

Hatásmechanizmus
A lanreotid a természetes szomatosztatin oktapeptid analógja. A szomatosztatinhoz hasonlóan, a lanreotid is különböző endokrin, neuroendokrin, exokrin és parakrin funkciók inhibitora. Nagy affinitással kötődik a humán szomatosztatin receptorok (SSTR) 2-es és 5-ös típusához, kisebb affinitással az 1-es, 3-as és 4-es típushoz. Feltehetően ez az SSTR 2-es és 5-ös receptorokhoz való kötődés a felelős elsődlegesen a GH inhibícióért. A lanreotid erősebb aktivitással rendelkezik és tartósabb hatású, mint a természetes szomatosztatin.

A lanreotid is, mint a szomatosztatin, általános exokrin antiszekretoros hatással bír. Gátolja a motilin, a gyomor inhibitoros peptid és a hasnyálmirigy polipeptid bazális szekrécióját, de nincs szignifikáns hatása a szekretin és gasztrin szekrécióra. Emellett csökkenti a plazma chromogranin A- és a húgyúti 5-HIAA (5-hidroxi-indolecetsav) szintjét a GEP-NET-ben szenvedő betegnél, akiknél emelkedett ezen tumormarkerek szintje. A lanreotid kifejezetten gátolja az étkezés-indukálta áramlás fokozódást az artéria mesenterialis superior-ban és a vena portae-ban.
A lanreotid szignifikánsan csökkenti a prosztaglandin-E1 stimulálta jejunalis víz, nátrium, kálium és klorid szekréciót. A lanreotid acromegaliás betegekben hosszú távú kezelésnél csökkenti a prolaktin szintet.

Akromegáliás betegeknél a lanreotid a tumorszövet csökkenését okozhatja.

Egy nyílt vizsgálatban a Somatuline Autogel 120 mg-ot 48 héten keresztül 28 naponta alkalmazták 90 korábban nem kezelt acromegaliás betegnél, akiknél hypophysis macroadenomát diagnosztizáltak, és akiket nem szántak műtétre vagy sugárkezelésre.

Míg a reszponderek aránya nem volt klinikailag szignifikáns, klinikailag jelentős, ? 20%-os tumorvolumen-csökkenést figyeltek meg 89 esetből 56 esetben, azaz a betegek 63%-ánál, (95%-os CI: 52%-73%) a 48. héten.
A 48. héten a tumortérfogat átlagos százalékos csökkenése 26,8% volt.
A 48. héten a GH-szint 2,5 mikrogramm/l alatt volt a betegek 77,8%-ában, és az IGF-1-szint 50%-uknál normalizálódott. Normalizálódott IGF-1 szint mellett 2,5 mikrogramm/l alatti GH-szint volt megfigyelhető a betegek 43,5%-ánál.
A legtöbb beteg esetében az acromegaliás tünetek, - mint például a fáradtság, túlzott izzadás, ízületi és lágyrész duzzanat, - egyértelműen eliminálódtak.
A 12. héttől kezdődően a tumor térfogatának, valamint a GH és IGF-1 szintjének korai és tartós csökkenését figyelték meg.

Gastroentero-pancreaticus neuroendokrin daganatban szenvedő betegeken Somatuline Autogellel egy III. fázisú, 96-hetes, fix időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek, a lanreotid antiproliferativ hatásának vizsgálata céljából.
A betegeket 1:1 arányban két csoportba randomizálták: vagy Somatuline Autogel 120 mg-ot (n = 101) vagy placebót (n = 103) kaptak minden 28. napon. A randomizáció rétegzett (stratifikált) volt, a belépéskor alkalmazott terápia, illetve a RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) által értékelt progresszió jelenléte vagy hiánya alapján, a 3. hónaptól a 6. hónapig terjedő szűrési fázisban.
A betegeknél metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott, inoperábilis, szövettanilag jól vagy közepesen jól differenciált tumort diagnosztizáltak, amely elsődlegesen a hasnyálmirigyre (a betegek 44,6%-ánál), középbélre (35,8%-uknál), utóbélre (6,9%-uknál) vagy ismeretlen helyre lokalizálódott (12,7%-uknál).

A GEP-NET-ben szenvedő betegek 69%-ánál a tumor grade 1-es (G1) volt, amely vagy Ki 67 ? 2% proliferációs index-szel (a teljes beteg populáció 50,5%-ában) vagy < 2 mitózis/10 HPF mitózis index-szel definiálható (a teljes beteg populáció 18,5%-ában), és a GEP-NET-ben szenvedő betegek 30%-ánál volt alacsonyabb, grade 2-es (G2) a tumor (amely Ki67 index > 2% - ? 10%-vel definiálható). A tumor grádusa nem volt meghatározható a betegek 1%-ánál. A vizsgálatból kizárták a magasabb celluláris proliferációs indexű (Ki 67 > 10% - 20% ) grade G2-es GEP-NET-ben szenvedő betegeket és a grade G3 (Ki 67 index > 20 %) neuroendokrin carcinomás eseteket.
Összességében a betegek 52,5%-ánál a hepatikus tumorterhelés ? 10%, 14,5%-uknál >10 és ? 25% közötti, 33%-uknál > 25% volt.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet vagy a betegség RECIST 1,0 szerinti progressziójának idejéig vagy a halál időpontjáig számítottak az első kezelés alkalmazásától 96 héten belül. A PFS meghatározásához, független, központilag ellenőrzött radiológiai módszerrel értékelték a progressziót.

1. számú táblázat: A III. fázisú klinikai vizsgálat hatékonysági adatai

Medián progresszió-mentes túlélés
(hetek)

Kockázati arány
(95%-os CI)

A progresszió vagy a halál kockázatának csökkenése

p-érték
Somatuline Autogel
(n=101)
Placebo
(n=103)

> 96 hét
72,00 hét
(95%-os CI: 48,57, 96,00)
0,470
(0,304, 0,729)
53%

0,0002

1. számú ábra: Kaplan-Meier progressziómentes túlélés görbék

A lanreotid jótékony hatása a progresszió vagy halál kockázatának csökkentésében konzisztens volt, függetlenül a primer tumor lokalizációjától, a máj tumorterhelésétől, a korábbi kemoterápiától, a kiindulási Ki67 értéktől, a tumor grade szerinti fokozatától vagy más előre meghatározott tulajdonságaitól, mint ez a 2. számú ábrán látható.

A Somatuline Autogel kezelés klinikailag releváns hatása volt észlelhető a hasnyálmirigy és a középbél tumorok és az egyéb / ismeretlen eredetű daganatok esetében, valamint a teljes vizsgálati populációban. A betegszám korlátozott volt az utóbél tumorokban (14/204), ezért az eredmények interpretálása nehézségekbe ütközött ebben az alcsoportban. A rendelkezésre álló adatok arra utaltak, hogy nincs terápiás haszna a lanreotid-kezelésnek ezeknél a betegeknél.

2. számú ábra - A PFS Cox-féle proporcionális kockázat kovaráció analízisének eredményei

A klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában a betegek 45,6%-a (47/103) került át a placebocsoportból a nyílt, Somatuline Autogellel kezelt csoportba.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők minden alcsoportjánál eltekint a Somatuline Autogel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acromegalia és hypophysis eredetű gigantizmus indikációkban (lásd 4.2 pont, információk a gyermekgyógyászati alkalmazásra). A gastroentero-pancreaticus neuroendokrin daganatok az Európai Gyógyszerügynökség osztály-mentességi listáján szerepelnek (kivéve a neuroblastomát, a ganglioneuroblastomát, és a phaechromocytomát).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkénteseknek intravénásan adott lanreotid belső farmakokinetikai paraméterei korlátozott extravazális disztribúciót mutattak, 16,1 l steady-state (egyensúlyi állapotra jellemző) disztribúciós térfogattal. A teljes clearance 23,7l/óra, a terminális felezési idő 1,14 óra és az átlagos kiürülési idő 0,68 óra volt.
A kiválasztásra vonatkozó vizsgálatokban, a lanreotid kevesebb, mint 5%-a választódott ki a vizelettel és kevesebb, mint 0,5%-a volt felfedezhető a székletben változatlan formában, jelezve némi epébe történő kiválasztást.

Egészséges önkénteseknek mély subcutan adott Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció után a lanreotid-koncentráció emelkedik az átlagos maximális koncentrációk eléréséig, ami 4,25; 8,39 és 6,79 ng/ml. Ezeket a Cmax-értékeket az első napon éri el, a beadás után 8, 12 és 7 órával (átlag értékek). A plazma csúcskoncentrációk elérése után a lanreotid-koncentrációk lassan csökkennek elsőrendű kinetikát követve, a terminális kiürülési fél élet idők 23,3; 27,4 és 30,1 nap külön-külön, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid plazmaszintek 0,9; 1,11 és 1,69 ng/ml voltak külön-külön. Az abszolút biológiai hozzáférhetőség 73,4; 69,0 és 78,4% voltak.

Acromegáliás betegeknek mély subcutan adott Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció után a lanreotid koncentráció emelkedik az átlagos maximális koncentrációk eléréséig, ami 1,6; 3,5 és 3,1 ng/ml. Ezeket a Cmax-értékeket az első napon éri el, a beadás után 6, 6 és 24 órával. A plazma csúcskoncentrációk elérése után a lanreotid koncentrációk lassan csökkennek elsőrendű kinetikát követve, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid-plazmaszintek 0,7; 1,0 és 1,4 ng/ml voltak külön-külön.

A lanreotid a steady-state plazma szinteket átlagosan a 4 hetente adott 4. injekció után érte el. A 4 hetente adott ismételt adagok után steady-state-nél az átlagos Cmax-értékek 3,8; 5,7 és 7,7 ng/ml voltak külön-külön a 60, 90 és 120 mg-os kiszerelésre vonatkozóan; míg az átlagosan elért Cmin-értékek 1,8; 2,5 és 3,8 ng/ml voltak. A csúcs fluktuációs index mérsékelt volt, 81 és 108% közötti.

Lineáris farmakokinetikai felszabadulási profilokat figyeltek meg acromegáliás betegeknek adott mély subcutan Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció után. 28 naponta, 3 alkalommal adagolt, mély subcutan Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció beadása után elért szérumszintek hasonlóak ahhoz a steady-state-hez, amit a lanreotid szérumszintje elért olyan acromegaliában szenvedő betegeknél, akiket előzőleg Somatuline PR 30 mg retard injekcióval kezeltek intramuscularisan 14, 10 vagy 7 naponta adagolva.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során 290 GEP-NET-ben szenvedő Somatuline Autogel 120 mg kezelésben részesülő betegnél gyors kezdeti felszabadulás volt megfigyelhető, a 7,49 ą 7,58 ng/ml átlagos Cmax-értéket az első napon, egyetlen injekció beadása után érte el. Az egyensúlyi (steady state) koncentrációk 5 Somatuline Autogel 120 mg injekció 28 naponta történő beadását követően alakultak ki, és tartósan fennálltak az utolsó vizsgálat időpontjáig (az első injekció után legfeljebb a 96. hétig). Egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax-érték 13,9 ą 7,44 ng/ml volt, és az átlagos legalacsonyabb szérumszint 6,56 ą 1,99 ng/ml volt. Az átlagos látszólagos terminális felezési idő 49,8 ą 28,0 nap volt.

Vese- és májkárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a lanreotid teljes plazma clearance körülbelül a felére csökkent, következményes felezési idő és AUC-érték növekedéssel. Közepesen-súlyos májkárosodásban szenvedőknél is megfigyelhető a clearance csökkenése (30%). A disztribúciós térfogat és az átlagos kiürülési idő emelkedett minden betegben, aki bármilyen fokú májelégtelenségben szenvedett.
Populációs farmakokinetikai elemzés során nem volt megfigyelhető a lanreotid-clearance-re gyakorolt hatás GEP-NET-ben szenvedő betegek esetében, beleértve 165 károsodott veseműködésű beteget (ebből 106 enyhe, 59 közepesen súlyos károsodás volt). Nem vizsgáltak olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeket, akiknél súlyos vesefunkciós zavar áll fenn.
Nem vizsgáltak olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeket, akiknél májkárosodás (a Child-Pugh klasszifikáció szerint) áll fenn.

Nem szükséges a kezdő adag módosítása vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a lanreotid-plazmakoncentrációk ezekben a csoportokban várhatóan jóval azon a plazmakoncentrációs tartományon belül maradnak, ami az egészséges önkéntesekben még biztonságosan tolerálható.

Idősek
Az idős betegeknél a fél élet idő és az átlagos kiürülési idő emelkedése figyelhető meg az egészséges, fiatal egyénekhez viszonyítva. Nem szükséges a kezdő adag módosítása idős betegeknél, mivel a lanreotid-plazmakoncentrációk ebben a csoportban várhatóan jóval azon a plazma koncentrációs tartományon belül maradnak, ami az egészségesekben önkéntesekben még biztonságosan tolerálható.
Egy GEP-NET-ben szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzése során, beleértve 122 fő 65 és 85 év közötti beteget is, nem befolyásolta az életkor a lanreotid-clearance-et és az eloszlási térfogatot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó dózisok mellett figyeltek meg nemkívánatos hatásokat, amelyeknek csekély a klinikai relevanciája.

Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási bioassay vizsgálatokban szisztémás, daganatképződésre utaló változásokat nem figyeltek meg olyan adagoknál, amelyek meghaladják a humán terápiás adagoknál elért szintet. Szubkután tumorok előfordulásának emelkedését figyelték meg az alkalmazás helyén, ennek oka valószínűleg az állatoknál a gyakoribb adagolás (naponta), a humán havi adagoláshoz viszonyítva, ezért valószínűleg klinikailag nem releváns.

Az in vitro és in vivo standard sorozat vizsgálatokban a lanreotid semmilyen genotoxikus potenciált nem mutatott.

A lanreotid nem mutatott teratogenitást patkányokban és nyulakban. Embrionális/magzati toxicitást figyeltek meg patkányokban (megnövekedett pre-implantációs veszteség) és nyulakban (megnövekedett poszt-implantációs veszteség).
A vemhes patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok, amelyek során 2 hetente subcutan injekcióban 30 mg/kg adagot adtak be (az emberi dózis ötszörösét, a testfelület-összehasonlítások alapján), csökkent embrió/magzat túlélést eredményeztek. Vemhes nyulakon végzett vizsgálatok, amelyek során naponta subcutan injekcióban 0,45 mg/kg adagot adta be (ami a humán terápiás expozíció kétszeresének felelt meg, a maximális ajánlott 120 mg-os dózisban, a relatív testfelület-összehasonlítás alapján), a magzati túlélés csökkenését és a magzati csontváz/lágyrész rendellenességek előfordulásának növekedését eredményezte.