Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Ciprofloxacin 1a Pharma 250 mg filmtabletta: Fehér, kerek, az egyik oldalán bemetszéssel és "cip 250" jelzéssel ellátott filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Ciprofloxacin 1a Pharma 500 mg filmtabletta: Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán "cip 500" jelzéssel ellátott filmtabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ciprofloxacin 1a Pharma 250 mg filmtabletta 250 mg ciprofloxacin (ciprofloxacin-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ciprofloxacin 1a Pharma 500 mg filmtabletta 500 mg ciprofloxacin (ciprofloxacin-hidroklorid formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: mikrokristályos cellulóz karboximetilkeményítő-nátrium (A-típusú) povidon 25000 vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav magnézium-sztearát kroszkarmellóz-nátrium Filmbevonat: hipromellóz makrogol 6000 talkum titán-dioxid (E 171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ciprofloxacin 1a Pharma filmtabletta a következő fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia megkezdése előtt különös figyelmet kell fordítani a ciprofloxacin-rezisztenciával kapcsolatban rendelkezésre álló adatokra. Felnőttek * Gram-negatív baktériumok okozta alsó légúti fertőzések * krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációja o Krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációja javallatban a ciprofloxacin csak abban az esetben alkalmazható, ha a fertőzés kezelésére általánosan javasolt egyéb antibakteriális szerek nem tekinthetőek megfelelőnek. * cysticus fibrosis vagy a bronchiectasia talaján kialakult bronchopulmonalis fertőzések. * pneumonia. * Krónikus suppurativ otitis media. * Krónikus sinusitis akut exacerbációja, különösen, ha Gram-negatív baktériumok okozzák. * Szövődménymentes akut cystitis. o Szövődménymentes akut cystitis javallatban a ciprofloxacin csak abban az esetben alkalmazható, ha a fertőzés kezelésére általánosan javasolt egyéb antibakteriális szerek nem tekinthetőek megfelelőnek. * Akut pyelonephritis. * Szövődményes húgyúti fertőzések. * Bakteriális prostatitis. * A genitális traktus fertőzései - Neisseria gonorrhoeae érzékeny törzsei által okozott gonorrhoeás urethritis és cervicitis - epididymo-orchitis, beleértve az érzékeny Neisseria gonorrhoeae által okozott eseteket - kismedencei gyulladások, beleértve az érzékeny Neisseria gonorrhoeae okozta eseteket is * Gastrointestinalis fertőzések (pl. utazók hasmenése). * Intraabdominalis fertőzések. * A bőr és lágyrészek Gram-negatív baktériumok okozta fertőzései. * Malignus otitis externa. * Csont- és ízületi fertőzések. * Neisseria meningitidis okozta invazív infekciók profilaxisa. * Inhalációs anthrax (posztexpozíciós profilaxis és terápia). A ciprofloxacin alkalmazható neutropeniában szenvedő betegek lázas állapotának kezelésére, amelyet gyaníthatóan bakteriális fertőzés okoz. Gyermekek és serdülők * Cysticus fibrosisban szenvedő betegek Pseudomonas aeruginosa által okozott bronchopulmonalis fertőzései. * Szövődményes húgyúti fertőzések és akut pyelonephritis. * Inhalációs anthrax (posztexpozíciós profilaxis és terápia). A ciprofloxacin gyermekek és serdülők súlyos fertőzéseinek kezelésére is alkalmazható, amennyiben szükségesnek ítélik. A kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki járatos a gyermekek és serdülők cysticus fibrosisának és/vagy súlyos fertőzéseinek kezelésében (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatást figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózist az indikáció, a fertőzés súlyossága és helye, a kórokozó(k) ciprofloxacin érzékenysége, a beteg veseműködése, valamint a gyermekek és serdülők esetében a testtömeg határozza meg. A kezelés időtartama a kórkép súlyosságától, valamint klinikai és bakteriológiai lefolyásától függ. Bizonyos baktériumok okozta fertőzések (pl. a Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter vagy Staphylococcusok) kezelésekor magasabb ciprofloxacin adagra és más megfelelő antibakteriális szer együttes alkalmazására lehet szükség. Néhány fertőzés (pl. kismedencei gyulladásos betegség, intraabdominalis fertőzések, neutropeniás betegek fertőzései, valamint csontok és ízületek fertőzései) kezelése esetén szükség lehet más megfelelő antibakteriális szer együttes alkalmazására, a kiváltó kórokozók függvényében. Felnőttek Javallatok Napi adag mg-ban A kezelés teljes időtartama (potenciálisan beleértve a kezdeti ciprofloxacinnal történő parenterális kezelést is) Alsó légúti fertőzések naponta 2-szer 500-750 mg 7-14 nap Felső légúti fertőzések Krónikus sinusitis akut fellángolása naponta 2-szer 500-750 mg 7-14 nap Krónikus suppurativ otitis media naponta 2-szer 500-750 mg 7-14 nap Malignus otitis externa naponta 2-szer 750 mg 28 naptól legfeljebb 3 hónapig Húgyúti fertőzések (lásd 4.4 pont) Szövődménymentes akut cystitis naponta 2-szer 250-500 mg 3 nap A menopauza előtti nőknél 500 mg-os egyszeri dózis alkalmazható Szövődményes cystitis, akut pyelonephritis naponta 2-szer 500 mg 7 nap Szövődményes pyelonephritis naponta 2-szer 500-750 mg Legalább 10 napig, meghosszabbítható 21 napnál tovább bizonyos specifikus körülmények fennállása (például tályog) miatt Bakteriális prostatitis naponta 2-szer 500-750 mg 2-4 hét (akut) ill. 4-6 hét (krónikus) Genitális traktus fertőzései Neisseria gonorrhoeae érzékeny törzsei által okozott gonorrhoeás urethritis és cervicitis 500 mg egyszeri adagban 1 nap (egyszeri dózis) Epididymo-orchitis és kismedencei gyulladásos betegség, beleértve a Neisseria gonorrhoeae érzékeny törzsei által okozott eseteket is naponta 2-szer 500-750 mg legalább 14 nap Gastrointestinalis és intraabdominalis fertőzések Patogén baktériumok, beleértve a Shigella spp.-t, a Shigella dysenteriae 1. típusának kivételével, által okozott hasmenés és az utazók súlyos hasmenésének empirikus kezelése naponta 2-szer 500 mg 1 nap Shigella dysenteriae 1. típusa okozta hasmenés naponta 2-szer 500 mg 5 nap Vibrio cholerae okozta hasmenés naponta 2-szer 500 mg 3 nap Typhoid láz naponta 2-szer 500 mg 7 nap Gram-negatív baktériumok okozta intraabdominalis fertőzések naponta 2-szer 500-750 mg 5-14 nap Gram-negatív baktériumok által okozott bőr- és lágyrészfertőzések naponta 2-szer 500-750 mg 7-14 nap Csont- és ízületi fertőzések naponta 2-szer 500-750 mg legfeljebb 3 hónap Neutropeniában szenvedő betegek, akik lázasak és a lázat feltehetően bakteriális fertőzés okozza. A ciprofloxacint együtt kell adni megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel a hivatalos irányelvnek megfelelően. naponta 2-szer 500-750 mg A kezelést a neutropenia teljes időtartama alatt folytatni kell Neisseria meningitidis okozta invazív infekciók profilaxisa 500 mg egyszeri adagban 1 nap (egyszeri dózis) Inhalációs anthrax posztexpozíciós profilaxisa és terápiája olyan betegek esetén, akik képesek szájon át bevenni a gyógyszert, amikor az klinikailag indokolt. A gyógyszer adását a lehető leghamarabb, a fertőzés gyanújának felmerülésekor vagy igazolásakor el kell kezdeni. naponta 2-szer 500 mg A Bacillus anthracis expozíció igazolásától számított 60 nap Gyermekek és serdülők Javallatok Napi adag mg-ban A kezelés teljes időtartama (magában foglalja a kezdeti ciprofloxacinnal történő parenterális kezelést is) Cysticus fibrosis naponta 2-szer 20 mg/ttkg, egy adag maximum 750 mg 10-14 nap Szövődményes húgyúti fertőzések és akut pyelonephritis naponta 2-szer 10-20 mg/ttkg, egy adag maximum 750 mg 10-21 nap Inhalációs anthrax posztexpozíciós profilaxisa és terápiája olyan betegek esetén, akik képesek szájon át bevenni a gyógyszert, amikor az klinikailag indokolt. A gyógyszer adását a lehető leghamarabb, a fertőzés gyanújának felmerülésekor vagy igazolásakor el kell kezdeni. naponta 2-szer 10-15 mg/ttkg, egy adag maximum 500 mg A Bacillus anthracis expozíció igazolásától számított 60 nap Egyéb súlyos fertőzések naponta 2-szer 20 mg/ttkg, egy adag maximum 750 mg A fertőzés típusának megfelelően Idősek Idősek esetében a fertőzés súlyosságától és a beteg kreatinin-clearance-étől függően kell az adagot megválasztani. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Károsodott vesefunkciójú betegek számára ajánlott kezdő és fenntartó dózisok: Kreatinin-clearance [ml/perc/1,73 m2] Szérum kreatininszint [mikromól/l] Orális dózis [mg] >60 <124 Lásd a szokásos adagolást. 30-60 124-168 12 óránként 250-500 mg <30 >169 24 óránként 250-500 mg Hemodializált betegek >169 24 óránként 250-500 mg (dialízis után) Peritoneális dialízisben részesülő betegek >169 24 óránként 250-500 mg A dózis módosítása károsodott májfunkció esetén nem szükséges. A vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő gyermekek kezeléséhez szükséges dózisokat nem vizsgálták. Az alkalmazás módja A tablettát folyadékkal, szétrágás nélkül kell lenyelni. Étkezési időtől függetlenül szedhető. Éhgyomorra történő bevétel esetén gyorsabb a hatóanyag felszívódása. A ciprofloxacin tablettát nem szabad tejtermékekkel (pl. tej, joghurt) vagy hozzáadott ásványi anyagokat tartalmazó gyümölcslevekkel (pl. hozzáadott kalciumot tartalmazó narancslé) bevenni (lásd 4.5 pont). Súlyos esetekben, vagy ha a beteg képtelen a tablettát bevenni (például enteralisan táplált betegek), a kezelést a ciprofloxacin intravénásan adagolható formájával ajánlott kezdeni, amíg az orális adagolásra való áttérés lehetővé válik. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A hatóanyaggal, egyéb kinolonnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Ciprofloxacin és tizanidin együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A ciprofloxacin alkalmazását el kell kerülni azoknál a betegeknél, akik korábban kinolon- vagy fluorokinolon-tartalmú készítmények alkalmazásakor súlyos mellékhatást tapasztaltak (lásd 4.8 pont). Ilyen betegeknél csak egyéb kezelési lehetőségek hiányában és az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad ciprofloxacin-kezelést kezdeni (lásd még 4.3 pont). Hosszan tartó, rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások Kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél nagyon ritkán különböző - esetenként több - szervrendszert (csont- és izomrendszer, idegrendszer, pszichiátriai kórképek és érzékszervek) érintő, a beteg életkorától és eleve fennálló kockázati tényezőitől függetlenül fellépő, hosszan fennálló (hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be. A ciprofloxacin alkalmazását bármilyen súlyos mellékhatásra jellemző jel vagy tünet első jelentkezésekor azonnal le kell állítani, és a betegnek azt kell javasolni, hogy tanácsért forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz. Súlyos, valamint Gram-pozitív és anaerob kórokozók által okozott kevert fertőzések A ciprofloxacin-monoterápia nem alkalmas súlyos és olyan fertőzések kezelésére, amelyeket feltételezhetően Gram-pozitív vagy anaerob baktériumok okozhatnak. Ilyen fertőzések esetén a ciprofloxacint egyéb megfelelő antibakteriális készítménnyel kell együttadni. Streptococcusok okozta fertőzések (beleértve a Streptococcus pneumoniae-t) A ciprofloxacin nem ajánlott a Streptococcusok okozta fertőzések kezelésére, nem megfelelő hatékonysága miatt. A genitális traktus fertőzései Urethritis és cervicitis gonorrhoicát, epididymo-orchitist és kismedencei gyulladásos betegséget okozhatnak a fluorokinolonra rezisztens Neisseria gonorrhoeae-izolátumok. Ezért a ciprofloxacint csak akkor szabad urethritis és cervicitis gonorrhoica kezelésre alkalmazni, ha kizárható a ciprofloxacinra rezisztens Neisseria gonorrhoeae jelenléte. Mellékhere- és heregyulladás, valamint kismedencei gyulladás empirikus kezelésére a ciprofloxacin alkalmazása csak egy másik, megfelelő antibiotikummal (pl. cefalosporinnal) kombinációban lehetséges, kivéve, ha kizárható a ciprofloxacin rezisztens Neisseria gonorrhoeae jelenléte. Amennyiben 3 nap alatt nem tapasztalható klinikai javulás, akkor a terápiát újra kell gondolni. Húgyúti fertőzések Az Escherichia coli (a leggyakoribb kórokozó húgyúti fertőzések esetén) fluorokinolonokkal szembeni rezisztenciája változó az Európai Unióban. A felíró orvosoknak mindig ajánlott figyelembe venni az Escherichia coli fluorokinolonokkal szembeni helyi rezisztencia-előfordulását. Az egyszeri adag ciprofloxacinnak, ami menopauza előtti nők szövődménymentes cystitisében használható, várhatóan alacsonyabb a hatásossága, mint egy hosszabb kezelésnek. Ezt mindinkább figyelembe kell venni az Escherichia coli kinolonokkal szembeni növekvő rezisztenciája kapcsán. Hasüregi fertőzések Sebészi beavatkozást követő hasüregi fertőzések kezelésével kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre a ciprofloxacin hatásosságát illetően. Utazók hasmenése Ciprofloxacin választásakor figyelembe kell venni a látogatott országokban a jelenlevő kórokozók ciprofloxacin-rezisztenciájáról rendelkezésre álló adatokat. Csont- és ízületi fertőzések A ciprofloxacint a mikrobiológiai leletek eredményétől függően más antimikrobás szerekkel kombinációban kell alkalmazni. Inhalációs anthrax Az emberekre vonatkozó alkalmazás in vitro érzékenységi teszteken és állatkísérleti adatokon alapul, korlátozott számú humán adatokkal kiegészítve. A kezelőorvosnak az anthrax kezelését illetően helyi és/vagy nemzetközi konszenzuson alapuló dokumentumok szerint kell tájékozódnia. Gyermekek és serdülők A ciprofloxacin gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása esetén követni kell a rendelkezésre álló hivatalos irányelveket. A ciprofloxacin-kezelést kizárólag olyan orvos kezdheti el, aki járatos a gyermekek és serdülők cysticus fibrosisának és/vagy súlyos fertőzéseinek kezelésében. Nem kifejlett állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a ciprofloxacin arthropathiát okozhat a teherviselő ízületekben. Egy, a ciprofloxacin gyermekek körében történő alkalmazásának értékelésére végzett randomizált, kettős-vak vizsgálatból (ciprofloxacin: n=335, átlagos életkor = 6,3 év; összehasonlító készítmények: n=349, átlagos életkor = 6,2 év; életkor-tartomány = 1-17 év) származó biztonságossági adatok azt mutatták, hogy a vélhetően gyógyszerhatásnak tulajdonítható arthropathia (amelyet az ízülettel kapcsolatos klinikai jelek és tünetek alapján észleltek) incidenciája a +42. napon 7,2%, illetve 4,6% volt. Az egy éves utánkövetéskor a gyógyszerrel összefüggő arthropathia incidenciája 9,0%, illetve 5,7% volt. A vélhetően gyógyszerhatásnak tulajdonítható arthropathiás esetek incidenciájában idővel bekövetkező növekedésben a csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A kezelést csak a haszon/kockázat alapos mérlegelése után szabad megkezdeni az ízületet és/vagy a környező szöveteket érintő nemkívánatos események lehetséges előfordulása miatt (lásd 4.8 pont). Cysticus fibrosisban előforduló bronchopulmonalis fertőzések Klinikai vizsgálatok keretében 5-17 éves gyermekeket és serdülőket vizsgáltak. Még korlátozottabbak az 1 és 5 év közötti gyermekek kezeléséről rendelkezésre álló adatok. Szövődményes húgyúti fertőzések és pyelonephritis Húgyúti fertőzés esetén a ciprofloxacin-kezelést akkor kell fontolóra venni, ha más kezelés nem alkalmazható, és a ciprofloxacin alkalmazását a mikrobiológiai eredménynek alá kell támasztania. Klinikai vizsgálatok keretében 1-17 éves gyermekeket és serdülőket vizsgáltak. Egyéb specifikus súlyos fertőzések Egyéb súlyos fertőzések kezelésére a ciprofloxacin a hivatalos irányelveknek megfelelően vagy alapos előny/kockázat elemzést követően akkor adható, ha más kezelés nem alkalmazható, vagy a hagyományos kezelés sikertelen, és a mikrobiológiai eredmények alapján indokolható a ciprofloxacin alkalmazása. Klinikai vizsgálatok során a ciprofloxacin alkalmazását a fent említetteken kívül specifikus súlyos fertőzésekben nem értékelték, és a klinikai tapasztalatok korlátozottak. Következésképpen az ilyen fertőzésekben szenvedő betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Túlérzékenység Túlérzékenység és allergiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciókat, egyetlen dózis beadását követően is megjelenhetnek (lásd 4.8 pont) és életveszélyesek lehetnek. Amennyiben ilyen reakció fordul elő, a ciprofloxacin adását fel kell függeszteni és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Csont- és izomrendszer Azon betegek esetében, akiknek anamnézisében kinolon-kezelés következtében létrejövő ínbetegség szerepel, a ciprofloxacin általában nem alkalmazható. Mindemellett nagyon ritka esetekben a fertőzést okozó mikroorganizmusra vonatkozó mikrobiológiai lelet, valamint az előny/kockázat mérlegelése alapján a ciprofloxacin felírható ezen betegeknek bizonyos súlyos fertőzések kezelésére, különösen a standard kezelés hatástalansága vagy a kórokozó rezisztenciája esetén, ha a mikrobiológiai vizsgálat eredménye alátámasztja a ciprofloxacin alkalmazását. Íngyulladás és ínszakadás Az íngyulladás és az ínszakadás (különösen - de nem kizárólag - az Achilles-íné) már a kinolon vagy fluorokinolon-kezelés megkezdését követő 48 órán belül jelentkezhet, néha mindkét oldalon, és a kezelés abbahagyását követően hónapokkal később is jelentették előfordulását. Az íngyulladás és az ínszakadás kockázata nagyobb idősebb betegeknél, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szervtranszplantáción átesett betegeknél, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokkal kezelt betegek esetében. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása ezért kerülendő. A ciprofloxacin-kezelést a tendinitis első jeleinek (például fájdalmas duzzanat, gyulladás) jelentkezésekor le kell állítani, és más kezelést kell megfontolni. Az érintett végtagot megfelelően kezelni kell (például immobilizáció). Tendinopathia tüneteinek jelentkezésekor kortikoszteroidok nem alkalmazhatók. A ciprofloxacin csak fokozott körültekintéssel alkalmazható myasthenia gravisban szenvedő betegek esetében, mert súlyosbíthatja a tüneteket (lásd 4.8 pont). Fényérzékenység Kimutatták, hogy a ciprofloxacin fényérzékenységi reakciókat okozhat. A ciprofloxacin-kezelésben részesülő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés alatt kerüljék a túlzott és a közvetlen napfényt, illetve ultraibolya sugárzást (lásd 4.8 pont). Központi idegrendszer Ismert, hogy a ciprofloxacin, hasonlóan a többi kinolonhoz, görcsrohamokat vált ki, illetve csökkenti a görcsküszöböt. Status epilepticus eseteit jelentették. A ciprofloxacin csak fokozott körültekintéssel alkalmazható görcsrohamok kialakulására hajlamosító központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. Görcsrohamok jelentkezése esetén a ciprofloxacin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Már a ciprofloxacin első adagjának alkalmazása után pszichiátriai reakciók léphetnek fel. Ritka esetekben a depresszió vagy pszichózis, öngyilkossági gondolatokig/szándékig, majd öngyilkossági kísérletig, vagy befejezett öngyilkosságig progrediálhat. Öngyilkossági gondolatok/szándék észlelése esetén a ciprofloxacin-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél szenzoros vagy szenzomotoros polyneuropathiás eseteket jelentettek, amelyek paraesthesiát, hypaesthesiát, dysaesthesiát vagy gyengeséget okoztak. A ciprofloxacin-kezelésben részesülő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben neuropathia tünetei - például fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség - jelentkeznek, a potenciálisan irreverzibilis állapot kialakulásának megelőzése érdekében tájékoztassák erről kezelőorvosukat, mielőtt folytatnák a kezelést (lásd 4.8 pont). Látászavarok A látás romlása vagy egyéb szemészeti panasz esetén azonnal szemészhez kell fordulni. Szívbetegségek A fluorokinolonok, beleértve a ciprofloxacint, alkalmazása során fokozott óvatosságra van szükség azoknál a betegeknél, akik esetén olyan kockázati tényezők állnak fenn, melyek a QT-szakasz meghosszabbodására hajlamosítanak, mint például: * veleszületett hosszú QT-szindróma; * egyidejűleg alkalmazott, a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek (például IA és III. osztályú antiarrhythmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok); * nem korrigált elektrolit-egyensúlyzavar (például hypokalaemia, hypomagnesaemia); * szívbetegségek (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, bradycardia). A nők és az idős betegek érzékenyebbek lehetnek a QTc-megnyúlást előidéző gyógyszerekkel szemben. Ezért a fluorokinolonoknak, beleértve a ciprofloxacint, ebben a betegcsoportokban való alkalmazása során különös óvatosságra van szükség. (lásd 4.2 Idősek, 4.5, 4.8 és 4.9 pontok) Aortaaneurysma és -dissectio, és szívbillentyűhiba okozta regurgitatio/billentyűelégtelenség Az epidemiológiai vizsgálatok a fluorokinolonok bevételét követően az aortaaneurysma és aortadissectio, valamint az aorta- és a mitralis billentyű regurgitatiójának fokozott kockázatáról számoltak be, különösen időseknél. Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és -dissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűhiba miatti regurgitatióról, illetve billentyűelégtelenségről (lásd 4.8 pont). Ezért a fluorokinolonokat kizárólag gondos előny-kockázat értékelést és más terápiás lehetőségek mérlegelését követően szabad csak alkalmazni, ha a beteg családi anamnézise pozitív az aneurysma vagy veleszületett szívbillentyű-betegség tekintetében, továbbá a már meglévő aortaaneurysmával és/vagy aortadissectióval vagy szívbillentyű-betegséggel diagnosztizált betegeknél, illetve a következőkre hajlamosító egyéb kockázati tényezők vagy betegségek esetén: * mind aortaaneurysma, mind -dissectio és szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl. kötőszöveti rendellenességek, mint Marfan-szindróma vagy Ehlers-Danlos-szindróma, Turner-szindróma, Behcet-kór, hypertonia, rheumatoid arthritis) vagy emellett * aortaaneurysma és -dissectio (pl. vascularis rendellenességek, mint Takayasu-artheritis, óriássejtes artheritis, vagy ismert atherosclerosis, vagy Sjögren-szindróma) vagy emellett * szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl. infektív endocarditis). Az aortaaneurysma és -dissectio és a billentyűk rupturájának kockázata fokozódhat az egyidejűleg szisztémás kortikoszteroidokkal kezelt betegeknél is. Hirtelen hasi, mellkasi vagy hátfájdalom esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak egy sürgősségi osztályon dolgozó orvoshoz. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy akut dyspnoe, újonnan jelentkező palpitatio, illetve a has vagy az alsó végtagok ödémájának kialakulása esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A glükózanyagcsere zavarai Mint minden kinolonnál, ennél a hatóanyagnál is jelentettek vércukorszint-zavarokat, beleértve egyaránt a hypoglykaemiát és a hyperglykaemiát (lásd 4.8 pont). Ez rendszerint olyan diabéteszes betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg orális antidiabetikumot (pl. glibenklamid) vagy inzulint kapnak. Beszámoltak hypoglykaemiás kóma esetekről. Diabeteses betegeknél a vércukorszint gondos monitorozása ajánlott. Gastrointestinalis rendszer Súlyos és tartós hasmenés előfordulása a kezelés alatt vagy után (akár több héttel a kezelés után) azonnali kezelést igénylő, antibiotikum okozta (életveszélyes, akár halálos kimenetelű) colitis tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ilyen esetekben a ciprofloxacin-kezelést azonnal abba kell hagyni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ebben az esetben a perisztaltikát csökkentő gyógyszerek ellenjavalltak. Vese- és húgyutak Beszámoltak a ciprofloxacin alkalmazásával összefüggő crystalluriáról (lásd 4.8 pont). A ciprofloxacin készítménnyel kezelt betegeknek megfelelő hidratáltsági állapotban kell lenniük, és el kell kerülni, hogy vizeletük túlzottan alkalikussá váljon. Vesekárosodás Mivel a ciprofloxacin nagyrészt változatlan formában a vesén keresztül ürül, ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a 4.2 pontban leírtak szerinti dózismódosítás szükséges, annak érdekében, hogy elkerülhetőek legyenek a ciprofloxacin felhalmozódásából eredő mellékhatások. Hepatobiliaris rendszer Beszámoltak a ciprofloxacin alkalmazása során előforduló májnecrosisról és életveszélyes májelégtelenségről (lásd 4.8 pont). Májbetegség bármely tünetének vagy jelének észlelése esetén (például étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység), a kezelést abba kell hagyni. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek esetében ciprofloxacin-kezelés során hemolitikus reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a ciprofloxacin alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázat mértékét. Ebben az esetben a hemolízis esetleges előfordulását monitorozni kell. Rezisztencia A ciprofloxacin-kezelés alatt vagy azt követően ciprofloxacin-rezisztenciát mutató baktériumok izolálhatók klinikai tünetekkel járó felülfertőződéssel vagy anélkül. Különös kockázata lehet a ciprofloxacin-rezisztens baktériumok kiválasztódásának hosszan tartó, illetve nosocomialis fertőzések kezelése során és/vagy Staphylococcus- és Pseudomonas-fajok okozta fertőzés esetén. Citokróm P450 A ciprofloxacin gátolja a CYP1A2 enzimet, így az enzim által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott szerek (például teofillin, klozapin, olanzapin, ropinirol, tizanidin, duloxetin, agomelatin), szérumszintjének emelkedését okozhatja. A ciprofloxacin és a tizanidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Ezért azokat a betegeket, akik ezeket a szereket a ciprofloxacinnal egyidejűleg szedik, szorosan monitorozni kell a túladagolás klinikai jeleinek szempontjából, és szükséges lehet a szérumkoncentrációk (pl. teofillin) meghatározása (lásd 4.5 pont). Metotrexát A ciprofloxacin és a metotrexát együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A laborvizsgálatok eredményeire kifejtett hatás A ciprofloxacin Mycobacterium tuberculosis-ellenes in vitro aktivitása álnegatív bakteriológiai tenyésztési eredményeket adhat ciprofloxacin-kezelés alatt álló betegekből származó mintákban. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Neurológiai hatásai következtében a ciprofloxacin befolyásolhatja a reakcióidőt. Ezért a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek gyengülhetnek. 4.9 Túladagolás A készítmény 12 g-nyi adagjával történt túladagolás esetén enyhe toxikus tünetekről számoltak be. A készítmény 16 g-os adagjával történt akut túladagolása akut veseelégtelenséget okozott. A túladagolás tünetei: szédülés, tremor, fejfájás, fáradékonyság, görcsrohamok, hallucinációk, zavartság, hasi diszkomfort, vese- és májkárosodás, valamint crystalluria és haematuria. Reverzibilis vesetoxicitásról számoltak be. A rutin sürgősségi intézkedéseken kívül (például a gyomormosást követően orvosi szén alkalmazása) javasolt a veseműködés monitorozása, beleértve a vizelet pH-t is, valamint a crystalluria megelőzése érdekében szükség esetén a vizelet savanyítása. A betegeket megfelelő hidráltsági állapotát fenn kell tartani. Kalcium- vagy magnézium-tartalmú savkötőkkel elméletileg csökkenthető a ciprofloxacin felszívódása túladagolásban. Hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel a ciprofloxacinnak csak kis mennyisége (<10%) távozik. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. EKG-monitorozás szükséges, mert fennáll a QT-szakasz meghosszabbodásának lehetősége. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása a ciprofloxacinra: QT-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek Fokozott óvatossággal kell alkalmazni a fluorokinolonokat, mint a ciprofloxacint is, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a QT-szakasz meghosszabbodását eredményező gyógyszeres kezelésben részesülnek (pl. IA és III osztályú antiarrhythmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok) (lásd 4.4 pont). Kelát-komplex képződés A ciprofloxacin többértékű kationt (például kalcium, magnézium, alumínium, vas) tartalmazó gyógyszerekkel és ásványianyag-készítményekkel, foszfátkötő polimerekkel (például szevelamer vagy lantán-karbonát), szukralfáttal vagy savkötőkkel, valamint nagymértékben pufferelt, magnéziumot, alumíniumot vagy kalciumot tartalmazó gyógyszerekkel (például didanozin tabletta) történő együttes (orális) alkalmazása csökkentheti a ciprofloxacin felszívódását. Emiatt a ciprofloxacint e készítmények bevétele előtt 1-2 órával, vagy azt követően legalább 4 órával kell alkalmazni. Ez a korlátozás nem vonatkozik a H2-receptor-blokkolók osztályába tartozó antacidumokra. Ételek és tejtermékek Az étkezéssel bevitt kalcium nem befolyásolja jelentős mértékben a felszívódást. Kerülni kell azonban a ciprofloxacin önmagában tejtermékkel vagy hozzáadott ásványi anyagokat tartalmazó itallal (például tej, joghurt, hozzáadott kalciumot tartalmazó narancslé) történő egyidejű bevételét, mert ezek csökkenthetik a ciprofloxacin felszívódását. Probenecid A probenecid gátolja a ciprofloxacin renális kiválasztását. Probenecid és ciprofloxacin együttes adása a ciprofloxacin szérumkoncentrációjának emelkedését eredményezi. Metoklopramid A metoklopramid serkenti a (orálisan alkalmazott) ciprofloxacin felszívódását, ezáltal maximális plazmakoncentrációját rövidebb idő alatt éri el. A ciprofloxacin biohasznosulására gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Omeprazol Ciprofloxacin és omeprazol tartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása a ciprofloxacin Cmax- és AUC-értékeinek kismértékű csökkenését eredményezi. A ciprofloxacin hatása egyéb gyógyszerekre: Tizanidin A ciprofloxacin tizanidinnel nem adható együtt (lásd 4.3 pont). Egészséges alanyok körében végzett klinikai vizsgálat során a szérum tizanidin koncentrációja emelkedett (Cmax-növekedés: 7-szeres, tartomány: 4-21-szeres; AUC-növekedés: 10-szeres, tartomány: 6-24-szeres) ciprofloxacin egyidejű adását követően. A szérum fokozott tizanidin koncentrációja kifejezett hypotensiv és sedativ hatással járt. Metotrexát Ciprofloxacin egyidejű alkalmazása gátolhatja a metotrexát renalis tubularis transzportját, ami a metotrexát plazmaszintjének és a metotrexáttal összefüggő toxikus reakciók kockázatának az emelkedéséhez vezethet. Egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Teofillin A ciprofloxacin és a teofillin egyidejű alkalmazása a teofillin szérumkoncentrációjának nemkívánatos növekedését okozhatja. Ez teofillin által kiváltott mellékhatások kialakulását eredményezheti, amelyek ritkán életveszélyesek, illetve halálos kimenetelűek is lehetnek. Együttes alkalmazásuk során a teofillin szérumkoncentrációját ellenőrizni kell és a teofillin adagját szükség szerint csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Egyéb xantinszármazékok Ciprofloxacin és koffein vagy pentoxifillin (oxpentifillin) együttes alkalmazásakor ezen xantinszármazékok szérumkoncentrációjának emelkedését írták le. Fenitoin A ciprofloxacin és fenitoin egyidejű alkalmazása a fenitoin szérumszintjeinek emelkedését vagy csökkenését eredményezheti, ezért a gyógyszerszintek monitorozása ajánlott. Ciklosporin Ciprofloxacin és ciklosporin-tartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása során a szérum-kreatininkoncentráció átmeneti emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél ezért a szérum-kreatininkoncentráció gyakori (heti kétszeri) ellenőrzése szükséges. K-vitamin-antagonisták A ciprofloxacin és K-vitamin-antagonisták együttes adása a K-vitamin-antagonisták antikoaguláns hatásának fokozódását eredményezheti. A kockázat változhat az éppen zajló fertőzés, az életkor és a beteg általános állapota szerint, így nehéz megállapítani, hogy a ciprofloxacin járul-e hozzá az INR (nemzetközi normalizált ráta) növekedéséhez. A ciprofloxacin és a K-vitamin-antagonisták (például warfarin, acenokumarol, fenprokumon vagy fluindion) együttes alkalmazása alatt és röviddel az után az INR gyakori ellenőrzése szükséges. Duloxetin Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a duloxetin egyidejű adása erős CYP450 1A2-izoenzim-inhibitorokkal, mint például a fluvoxamin, a duloxetin AUC- és Cmax-értékének emelkedését eredményezheti. Bár nem áll rendelkezésre klinikai adat ciprofloxacinnal való lehetséges kölcsönhatásról, együttes adásuk során hasonló hatás várható (lásd 4.4 pont). Ropinirol Klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a ropinirol egyidejű alkalmazása a közepesen erős CYP450 1A2-izoenzim-gátló ciprofloxacinnal a ropirinol Cmax- és AUC-értékének 60, illetve 84%-os növekedését eredményezheti. A ciprofloxacinnal történő együttes alkalmazása alatt és röviddel az után tanácsos a ropinirol okozta mellékhatások monitorozása és szükség esetén az adag megfelelő beállítása (lásd 4.4 pont). Lidokain Egészséges alanyok körében kimutatták, hogy lidokain-tartalmú gyógyszerek és a közepesen erős CYP450 1A2-izoenzim-gátló ciprofloxacin egyidejű alkalmazásakor az intravénásan beadott lidokain clearance-e 22%-kal csökken. Bár a lidokain-kezelést a betegek jól tolerálják, egyidejű alkalmazásukkor ciprofloxacin kölcsönhatással összefüggő mellékhatások jelentkezhetnek. Klozapin Klozapin és 250 mg ciprofloxacin 7 napon keresztül történő együttes adását követően a klozapin szérumkoncentrációja 29%-kal, az N-dezmetil-klozapiné pedig 31%-kal nőtt. A klozapin adagjának klinikai ellenőrzése és megfelelő beállítása ajánlott a ciprofloxacinnal folytatott kezelés alatt és röviddel az után (lásd 4.4 pont). Szildenafil Egészséges alanyoknál 500 mg ciprofloxacin és 50 mg szildenafil egyszeri per os adagjának együttadása után a szildenafil Cmax- és AUC-értéke körülbelül kétszeresére emelkedett. Ezért ciprofloxacin és szildenafil együttes felírásánál fokozott óvatosság szükséges, figyelembe véve a kockázatokat és előnyöket. Agomelatin Klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy a fluvoxamin, ami egy erős CYP450 1A2-izoenzim-gátló, jelentős mértékben gátolja az agomelatin metabolizmusát, ezáltal az agomelatin-expozíció 60-szoros növekedését eredményezi. Bár nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a közepesen erős CYP450 1A2-gátló ciprofloxacinnal való lehetséges kölcsönhatásról, hasonló hatás várható egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.4 pont "Citokróm P450"). Zolpidem Ciprofloxacinnal történő együttes adása növelheti a zolpidem vérszintjét, egyidejű alkalmazása nem javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban tapasztalt gyógyszermellékhatás a hányinger és a hasmenés. A ciprofloxacin (szájon át, intravénásan és szekvenciális kezelés) klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során tapasztalt gyógyszermellékhatásai az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági elemzés a ciprofloxacin orális és intravénás alkalmazására vonatkozó adatokat egyaránt figyelembe veszi. Szervrendszer Gyakori ? 1/100-< 1/10 Nem gyakori ? 1/1000-<1/100 Ritka ? 1/10 000-<1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert gyakoriság (a gyakoriság a rendelkezés-re álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gombákkal történő felülfertőződés. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia. Leukopenia, anaemia, neutropenia, leukocytosis, thrombocytopenia, thrombocytaemia. Haemolyticus anaemia, agranulocytosis, pancytopenia (életveszélyes), csontvelő-suppressio (életveszélyes). Immun-rendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakciók, allergiás oedema/ angiooedema. Anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás sokk (életveszélyes) (lásd 4.4 pont), szérumbetegség-szerű reakció. Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Hyperglykaemia, hypoglykaemia (lásd 4.4 pont) Hypoglykaemiás kóma (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek* Pszichomotoros hiperaktivitás / agitáció. Konfúzió és dezorientáció, szorongás, szokatlan álmok, depresszió (progrediálhat öngyilkossági gondolatokba/ szándékba vagy öngyilkossági kísérletbe és befejezett öngyilkosságba) (lásd 4.4 pont), hallucinációk. Psychoticus reakciók (progrediálhat öngyilkossági gondolatokba/ szándékba vagy öngyilkossági kísérletbe és befejezett öngyilkosságba) (lásd 4.4 pont). Mania Hypomania Idegrendszeri betegségek és tünetek* Fejfájás, szédülés, alvászavarok, ízlelési zavarok. Paraesthesia és dysaesthesia, hypaesthesia, tremor, görcsrohamok (beleértve a status epilepticust) (lásd 4.4 pont), vertigo. Migrén, koordinációs zavarok, járászavar, szaglóideg zavarai, koponyaűri nyomásfokozódás és pseudotumor cerebri. Peripheriás neuropathia és poly-neuropathia (lásd 4.4 pont). Szembetegségek és szemészeti tünetek* Látászavarok (például diplopia). Színlátási zavarok. A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei* Tinnitus, hallásvesztés / halláskárosodás. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek** Tachycardia. Kamrai arrhythmia és torsades de pointes (túlnyomórésztazoknál a betegeknél jelentették, akiknél a QT-megnyúlás kockázati tényezői fennállnak), QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 és 4.9 pont). Érbetegségek és tünetek** Vasodilatatio, hypotensio, syncope. Vasculitis. Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (például asthmás állapotok). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hasmenés. Hányás, emésztő-rendszeri és hasi fájdalom, dyspepsia, flatulentia. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenés, beleértve a pseudomembranosus colitist. Pancreatitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzaminázok szintjének emelkedése, bilirubinszint emelkedése. Májkárosodás, cholestaticus icterus, hepatitis. Májnecrosis (nagyon ritkán életveszélyes máj elégtelenségig progrediálhat) (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, pruritus, csalánkiütés. Fényérzékenyégi reakciók (lásd 4.4 pont). Petechiák, erythema multiforme, erythema nodosum, Stevens-Johnson -szindróma (akár életveszélyes is lehet), toxikus epidermalis necrolysis (akár életveszélyes is lehet). Akut generalizált exanthemato-sus pustulosis (AGEP). Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei* Csontizomrendszeri fájdalom (pl. végtagfájdalom, hátfájás, mellkasi fájdalom), arthralgia. Myalgia, arthritis, fokozott izomtónus és izomgörcsök. Izomgyengeség, tendinitis, ínruptúra (főleg az Achilles-ín) (lásd 4.4 pont), myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása (lásd 4.4 pont). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodás. Veseelégtelenség, haematuria, crystalluria (lásd 4.4 pont), tubulointerstitialis nephritis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók* Asthenia, láz. Oedema, verejtékezés (hyperhydrosis). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése. Emelkedett amilázszint. INR (nemzetközi normalizált ráta) érték emelkedése (K-vitamin antagonistával kezelt betegekben). *Kinolonok és fluorokinolonok alkalmazása kapcsán nagyon ritkán számos - esetenként több- szervrendszert és érzékszervet érintő, hosszan fennálló (akár hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be (köztük olyanokról mint tendinitis, ínszakadás, arthralgia, végtagfájdalom, járászavar, paraesthesiával járó neuropathiák, depresszió fáradtság, memóriaromlás, alvászavarok, valamint a hallás, a látás, az ízérzés és a szaglás romlása), amelyek néhány esetben az eleve fennálló kockázati tényezőktől függetlenül jelentkeztek (lásd 4.4 pont). **Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és aortadissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűk regurgitatiójáról, illetve elégtelenségéről (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az arthropathiára vonatkozóan fentebb említett incidenciák adatai felnőtteken végzett vizsgálatokból származnak. Gyermekeknél az arthropathia gyakori előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: fluorokinolonok ATC kód: J01MA02 Hatásmechanizmus A ciprofloxacin baktericid hatása - lévén fluorokinolon típusú antibakteriális szer - a DNS replikációban, transzkripcióban, repairben és rekombinációban szerepet játszó topoizomeráz II (DNS-giráz) és a topoizomeráz IV gátlásán keresztül valósul meg. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A hatásosság főleg a ciprofloxacin szérum csúcskoncentrációja (Cmax) és bakteriális kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) közötti összefüggéstől, valamint a görbe alatti terület (AUC) és a MIC viszonyától függ. A rezisztencia kialakulásának mechanizmusa A ciprofloxacinnal szemben lépésenként kialakuló in vitro rezisztenciát a DNS-giráz és a topoizomeráz IV enzimen lévő támadáspontok mutációi okozhatják. A ciprofloxacin és más fluorokinolonok közti keresztrezisztencia fokozatai változnak. Lehetséges azonban, hogy egyszeres mutációk nem váltanak ki klinikai rezisztenciát, de többszörös mutációk általában az osztályon belül sok vagy az összes hatóanyaggal szemben klinikai rezisztenciát eredményeznek. Ha a rezisztencia az impermeabilitás és/vagy effluxpumpa-mechanizmusok miatt jön létre, ezen mechanizmusok eltérően befolyásolhatják az egyes fluorokinolonokkal szembeni bakteriális érzékenységet, ami függ a gyógyszerosztályba tartozó különféle hatóanyagok fizikokémiai tulajdonságaitól és a transzportrendszerek egyes hatóanyagok iránti affinitásától. Minden in vitro rezisztenciamechanizmus gyakran megfigyelhető a klinikai gyakorlat során. Azok a rezisztenciamechanizmusok, amelyek más antibiotikumokat inaktiválnak, például a permeabilitás csökkentése (gyakran megfigyelhető Pseudomonas aeruginosa esetén) és az effluxmechanizmusok, befolyásolhatják a ciprofloxacin-érzékenységet. A qnr-gének által kódolt plazmidmediált rezisztenciáról beszámoltak. Antibakteriális hatásspektrum A határértékek arra szolgálnak, hogy ezek alapján el lehessen különíteni az érzékeny, mérsékelten érzékeny és rezisztens törzseket: EUCAST ajánlások (2014.01.01.-től hatályos EUCAST Klinikai Határérték-táblázat) Mikroorganizmus Érzékeny Rezisztens Enterobacteriaceae É ? 0,5 mg/l R > 1 mg/l Pseudomonas spp. É ? 0,5 mg/l R > 1 mg/l Acinetobacter spp. É ? 1 mg/l R > 1 mg/l Staphylococcus spp. 1 É ? 1 mg/l R > 1 mg/l Enterococcus spp. É ? 4 mg/l R ? 4 mg/l Streptococcus A, B, C és G csoportjai - - Streptococcus pneumoniae 2 É ? 0,12 mg/l R > 2 mg/l Viridans csoportba tartozó Streptococcusok - - Haemophilus influenzae É ? 0,5 mg/l 3 R > 0,5 mg/l Moraxella catarrhalis É ? 0,5 mg/l R > 0,5 mg/l Neisseria gonorrhoeae É ? 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Neisseria meningitidis 4 É ? 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Gram-pozitív anaerobok - - Gram-negatív anaerobok - - Pasteurella multocida É ? 0,06 mg/l R ? 0,06 mg/l Campylobacter jejuni, Campylobacter coli É ? 0,5 mg/l R ? 0,5 mg/l Corynebacterium spp. kivéve Corynebacterium diphtheriae É ? 1 mg/l R ? 1 mg/l Nem species-specifikus határértékek5 É ? 0,5 mg/l R > 1 mg/l 1 Nagy dózisú kezelésre vonatkozó határértékek. 2 A S. pneumoniae vad típusú törzseit nem tartják érzékenynek, ezért köztes kategóriába sorolandóak. 3 Az érzékenységi határértéket meghaladó MIC-értékkel rendelkező izolátumot nagyon ritkán vagy még nem jelentettek. Az azonosítást és antibakteriális érzékenységi vizsgálatokat bármely hasonló eredményt mutató izolátum esetében meg kell ismételni, és az eredmények megerősítése esetén az izolátumot el kell küldeni egy referencialaboratóriumba. Bizonyítottan rezisztencia-határérték fölötti MIC-értékkel rendelkező izolátumok klinikai válaszának igazolásáig, ezeket rezisztensként kell jelenteni. 4 A Meningococcus által okozott megbetegedések profilaxisára vonatkozó határértékek. 5 2-szer 500-750 mg (vagy nem komplikált húgyúti fertőzések esetén 2-szer 250 mg) orális adagra és 2-3-szor 400 mg intravénás adagra vonatkozó határértékek. A szerzett rezisztencia gyakorisága egyes fajokra nézve a földrajzi elhelyezkedéstől, a vizsgálat idejétől függően eltérő lehet, ezért szükséges a helyi rezisztenciára vonatkozó adatok ismerete, főleg ha súlyos infekció kezeléséről van szó. Szaktanácsadás válhat szükségessé, ha a lokális rezisztenciaviszonyok olyanok, hogy a szer hatékonysága bizonyos típusú fertőzések esetén kérdéses. A ciprofloxacin-érzékenység szempontjából lényeges speciesek csoportosítása (Streptococcus fajok tekintetében lásd 4.4 pont). ÁLTALÁBAN ÉRZÉKENY FAJOK Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Bacillus anthracis (1) Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis Anaerob mikroorganizmusok Mobiluncus Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) FAJOK, MELYEKNÉL A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMÁT OKOZHAT Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. * (2) Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Anaerob mikroorganizmusok Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes TERMÉSZETES REZISZTENCIÁVAL RENDELKEZŐ MIKROORGANIZMUSOK Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Stenotrophomonas maltophilia Anaerob mikroorganizmusok A fent felsoroltak kivételével Egyéb mikroorganizmusok Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealticum * A klinikai hatásosságot az érzékeny izolátumokra vonatkozóan a jóváhagyott indikációkban bizonyították + Rezisztencia gyakorisága ? 50% egy vagy több EU országban ($): Természetes mérsékelt érzékenység szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában (1): Olyan állatkísérletek alapján, melynek során Bacillus anthracis spóra belélegeztetésével idéztek elő fertőzést, kimutatták, hogy az expozíciót követően korán adott antibiotikummal elkerülhető a betegség kialakulása, ha a kezelés a mikroorganizmus spóraszámát a fertőző dózis alá csökkenti. Az emberekre vonatkozó ajánlott alkalmazás elsősorban in vitro érzékenységi adatokon és állatkísérletekből származó adatokon alapul, korlátozott számú humán adatokkal kiegészítve. Naponta kétszer 500 mg szájon át adott ciprofloxacinnal történő két hónapos kezelés hatékonynak tekinthető felnőttek anthrax fertőzésének megelőzésében. A kezelőorvosnak az anthrax kezelését illetően a helyi és/vagy nemzetközi konszenzus dokumentumok szerint kell tájékozódnia. (2): A meticillin-rezisztens S. aureus nagyon gyakran co-rezisztenciát mutat fluorokinolonokkal szemben. A meticillin rezisztencia gyakorisága az összes Staphylococcus species között 20-50% között van és gyakran magasabb a nosocomialis izolátumokban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A 250 mg, 500 mg, és 750 mg ciprofloxacin tabletta egyszeri, orális alkalmazása esetén a ciprofloxacin főként a vékonybélből gyorsan és majdnem teljes mértékben felszívódik, és a maximális szérumkoncentrációk 1-2 órával később alakulnak ki. Egyszeri 100-750 mg-os adag után a dózisfüggő maximális szérumkoncentrációk (Cmax) 0,56-3,7 mg/l között lesznek. A szérumkoncentrációk a dózissal arányosan növekednek, 1000 mg-ig. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 70-80%. A 12 óránként szájon át adott 500 mg adag esetén a szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága megegyezett a 12 óránként 60 perc alatt beadott 400 mg ciprofloxacin intravénás infúzió után kapott görbe alatti területtel. Eloszlás A ciprofloxacin csak kismértékben kötődik fehérjékhez (20-30%), elsősorban nem ionizált formában van jelen a plazmában, és nagy egyensúlyi megoszlási térfogattal rendelkezik: 2-3 l/ttkg. Bizonyos szövetekben, például a tüdőben (epithelialis folyadék, alveolaris macrophagok, biopsziás szövet), a sinusokban és a gyulladásos elváltozásokban (kantaridin hólyagbennék) vagy az urogenitális traktusban (vizelet, prosztata, endometrium) az összkoncentráció jelentősen meghaladhatja a megfelelő plazmakoncentrációt. Biotranszformáció Négy metabolitot mutattak ki alacsony koncentrációkban, melyek a következők: dezetilén-ciprofloxacin (M1), szulfo-ciprofloxacin (M2), oxo-ciprofloxacin (M3) és formil-ciprofloxacin (M4). A metabolitok in vitro mutattak antimikrobiális aktivitást, azonban az a kiindulási vegyülethez képest gyengébb volt. A ciprofloxacin a CYP 450 1A2 izoenzimek közepes erősségű gátlószere. Elimináció A ciprofloxacin nagyrészt változatlan formában, a vizelettel, valamint kisebb részben a széklettel ürül. A szérum eliminációs felezési idő normál veseműködésű betegek esetén hozzávetőlegesen 4-7 óra volt. Kiválasztott ciprofloxacin (az adag %-a) Orális alkalmazás Vizelet Széklet Ciprofloxacin 44,7 25,0 Metabolitok (M1-M4) 11,3 7,5 Vese-clearance-e 180-300 ml/ttkg/óra között van, a teljestest-clearance 480-600 ml/ttkg/óra. A glomerularis filtráció és a tubularis szekréció is szerepet játszik a ciprofloxacin eliminációjában. Súlyosan károsodott vesefunkció a ciprofloxacin felezési idejét akár 12 órára is megnöveli. A ciprofloxacin nem renalis clearance-e főként aktív transintestinalis szekréció és metabolizmus következménye. A dózis 1%-a választódik ki az epén keresztül. A ciprofloxacin az epében nagy koncentrációban van jelen. Gyermekek A gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak. Egy gyermekek körében végzett vizsgálat során a Cmax és az AUC nem függött az életkortól (egy éves kor felett). Nem figyeltek meg észlelhető emelkedést a Cmax és AUC értékekben ismételt adagolást (naponta háromszor 10 mg/ttkg) követően. Tíz, súlyos szepszisben szenvedő, egy év alatti gyermek esetében a Cmax 6,1 mg/l (tartomány: 4,6 -8,3 mg/l) volt 10 mg/ttkg dózis 1 órás infúzióban történő beadását követően; 1 és 5 év közötti gyermekek esetében pedig 7,2 mg/l (tartomány: 4,7-11,8 mg/l) volt. Az AUC érték az 1 év alatti gyermekek esetében 17,4 mg×óra/l (tartomány: 11,8-32,0 mg×óra/l), míg az 1-5 év közötti gyermekeknél 16,5 mg×óra/l (tartomány: 11,0-23,8 mg×óra/l) volt. Ezek az értékek a terápiás dózisokkal kezelt felnőtteknél megfigyelt értéktartományba estek. Különböző fertőzésekben szenvedő gyermekek populációs farmakokinetikai elemzése alapján a jósolt átlagos felezési idő gyermekeknél körülbelül 4-5 óra, az orális szuszpenzió biohasznosulása pedig 50-80% között változik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - egyszeri dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Számos más kinolonhoz hasonlóan, klinikailag releváns mértékű expozíció esetén a ciprofloxacin is fototoxikus állatokban. A fotomutagenitásra/fotokarcinogenitásra vonatkozó adatok a ciprofloxacin gyenge fotomutagén illetve fotokarcinogén hatását mutatták ki in vitro és állatkísérletekben. Ez a hatás hasonló volt az egyéb giráz-inhibitorokéhoz. Articularis tolerálhatóság Amint arról egyéb giráz-inhibitorok esetében is beszámoltak, a ciprofloxacin károsítja a nagy, teherviselő ízületeket még nem kifejlett állatokban. A porckárosodás mértéke az életkorral, a speciessel és a dózissal változik. A károsodás csökkenthető az ízületek tehermentesítésével. Kifejlett állatokkal (patkány, kutya) végzett vizsgálatok nem mutattak ki porcléziót. Egy, fiatal beagle kutyákon végzett vizsgálat során a ciprofloxacin terápiás adagokban két hetes kezelés után súlyos ízületi elváltozásokat okozott, amelyek még 5 hónap elteltével is megfigyelhetők voltak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Ciprofloxacin 1a Pharma 250 mg filmtabletta 6, 8, 10, 12, 16, 20 és 100 db filmtabletta PVC//AL vagy PP//Al buborékcsomagolásban és dobozban. A kórházi kiszerelések 30, 50 (10×5) és 160 db filmtablettát tartalmaznak. Ciprofloxacin 1a Pharma 500 mg filmtabletta 1, 3, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 50 (10×5) és 100 db filmtabletta PVC//Al vagy PP//Al buborékcsomagolásban és dobozban. A kórházi kiszerelések 30, 100, 120 és 160 db filmtablettát tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 1 A Pharma GmbH Industriestraße 18 83607 Holzkirchen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20213/01 Ciprofloxacin 1a Pharma 250 mg filmtabletta (10×) OGYI-T-20213/03 Ciprofloxacin 1a Pharma 250 mg filmtabletta (8×) OGYI-T-20213/04 Ciprofloxacin 1a Pharma 250 mg filmtabletta (16×) OGYI-T-20213/02 Ciprofloxacin 1a Pharma 500 mg filmtabletta (10×) OGYI-T-20213/05 Ciprofloxacin 1a Pharma 500 mg filmtabletta (3×) OGYI-T-20213/06 Ciprofloxacin 1a Pharma 500 mg filmtabletta (6×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. október 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 10. 22 OGYÉI/10949/2022 OGYÉI/10952/2022 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A terhes nők ciprofloxacin-kezelésére vonatkozó adatok alapján a ciprofloxacin nem okoz malformációt vagy foetalis/neonatalis toxicitást. Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reprodukciós toxicitás tekintetében. Kinolon-hatásnak kitett fiatal állatokban és magzatokban az éretlen porcot érintő hatásokat figyeltek meg, ezért nem zárható ki, hogy a gyógyszer az éretlen emberi szervezet/magzat ízületi porcának károsodását okozhatja (lásd 5.3 pont). Ezért óvatosságból inkább kerülendő a ciprofloxacin terhesség alatt történő alkalmazása. Szoptatás A ciprofloxacin kiválasztódik az anyatejbe. Az ízületi károsodás lehetséges kockázata miatt a ciprofloxacin szoptatás alatt nem alkalmazható. |