Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Végbélkúp. 3,03 g tömegű, fehér vagy sárgásfehér színű, enyhén jellegzetes szagú, egynemű, sima, torpedó alakú végbélkúp. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNATURLAND Magyarország Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,90 g metamizol-nátrium-monohidrátot, 0,05 g koffeint és 0,02873 g kodein-foszfát-hemihidrátot tartalmaz végbélkúponként. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 50 mg nátrium-benzoátot tartalmaz adagolási egységenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szilárd zsír, oleil-oleát, nátrium-benzoát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Nagyfokú fájdalom csillapítására alkalmas készítmény. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a fájdalom intenzitása, és a Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland-ra adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat csillapító legkisebb adagot kell választani. 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 kg) és felnőttek 900 mg metamizolt alkalmazhatnak, egyszeri adagban. A napi maximális adagtól függően, az egyszeri adag naponta legfeljebb 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható, ami 3600 mg maximális napi adagot jelent. Az egyértelmű hatás 30-60 perccel a rectalis alkalmazás után várható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja, a testtömegtől vagy a kortól függően: Testtömeg Egyszeri adag Napi maximális adag kg kor végbélkúp mg végbélkúp mg > 53 ? 15 év 1 900 4 3600 Gyermekek és serdülők A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland nem ajánlott 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek, mivel egy végbélkúp 900 mg fix mennyiségű metamizolt tartalmaz. Egyéb gyógyszerformák/hatáserősségek elérhetők, amelyek megfelelően adagolhatók kisebb gyermekeknek (lásd 4.3 pont). Különleges betegcsoportok Idősek, legyengült betegek, és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek Időseknél, legyengült betegeknél, és csökkent-kreatinin clearance-ű betegeknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Máj- és vesekárosodás Mivel máj- vagy vesekárosodás esetén az elimináció sebessége csökkent, a nagy adagok többszöri alkalmazását kerülni kell. Nincs szükség az adag csökkentésére, ha csak rövid ideg alkalmazzák. Ez idáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszú távú alkalmazására vonatkozóan, súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja A végbélkúp alkalmazása lehetőleg székletürítés és tisztasági lemosás után történjen. Két végbélkúp alkalmazása között legalább 6 órának el kell telnie. A kezelés időtartama Az alkalmazás időtartamát az állapot és annak súlyossága alapján a kezelőorvos határozza meg. Tartós metamizol-terápia esetén rendszeres vérképvizsgálat szükséges, amibe beletartozik a minőségi vérkép ellenőrzése is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, más pirazolonokkal, illetve pirazolidinekkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (beleértve azon betegeket, akiknél pl. agranulocytosis alakult ki ezen hatóanyagok alkalmazását követően). - Granulocytopenia (<1500/mm3), illetve az anamnézisben szereplő bármilyen eredetű agranulocytosis. - Ismert analgeticum-asthma-szindrómában vagy csalánkiütéses/angiooedemás típusú analgeticum-intoleranciában szenvedők, vagyis olyan betegek, akik a szalicilátokra, paracetamolra vagy más, nemkábító hatású fájdalomcsillapítókra, pl. diklofenákra, ibuprofénre, indometacinra vagy naproxénre bronchospasmussal, illetve egyéb anafilaktoid típusú reakcióval (pl. urticaria, rhinitis, angiooedema) reagálnak. - A csontvelőműködés zavarai (pl. citosztatikum-kezelés után) vagy a vérképzőrendszer betegségei. - Örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány (haemolysis kockázata). - Acut intermittáló hepaticus porphyria (porphyriás roham jelentkezésének kockázata). - Súlyos máj-, vese, illetve szívelégtelenség (low output szindróma). - Obstructiv légzészavar, a légzőközpont kóros, deprimált állapota. - Krónikus obstipatio. - Ismert CYP2D6 ultragyors metabolizáló betegeknek. - Terhesség (lásd 4.6 pont). - Szoptatás (lásd 4.6 pont). - 15 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland pirazolon-származék metamizolt tartalmaz, alkalmazása során felléphetnek ritka, de életveszélyes, esetleg halálos kimenetelű mellékhatások (agranulocytosis és anaphylaxiás shock) (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a metamizolra anaphylactoid reakciókkal reagálnak, különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagálnak más, nemkábító hatású fájdalomcsillapítókra. Azoknál a betegeknél, akiknél anaphylaxiás vagy egyéb immunmediált reakciók (pl. agranulocytosis) jelentkeznek a metamizolra, különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagálnak más pirazolonokra vagy pirazolidinekre. Agranulocytosis Amennyiben agranulocytosis vagy thrombocytopenia jelei alakulnak ki (lásd 4.8 pont), a Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland alkalmazását azonnal le kell állítani, és vérképvizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végeztetni. Nem szabad a kezelés abbahagyását a laboratóriumi vizsgálati eredmények megérkezéséig halasztani. Pancytopenia Pancytopenia jelentkezésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.8 pont). Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy haematologiai rendellenességre utaló jelek és tünetek (pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók A metamizollal szembeni esetleg súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók előfordulásának esélye különösen megnövekszik azoknál a betegeknél, akik az alábbi állapotokban szenvednek: - analgeticum-asthma-szindróma, illetve csalánkiütéses/angiooedemás típusú analgeticum-intolerancia (lásd 4.3 pont), - asthma bronchiale, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén, - krónikus urticaria, - színezőanyagokkal (pl. tartrazinnal) vagy tartósítószerekkel (pl. benzoátokkal) szembeni intolerancia. - alkohol-intolerancia. Az ilyen betegek már kis mennyiségű szeszesital elfogyasztására is tüsszögéssel, könnyezéssel és az arc erős kipirulásával reagálnak. Ez az alkohol-intolerancia korábban már meglévő, de nem diagnosztizált analgeticum-asthma-szindrómát is jelezhet (lásd 4.3 pont). Anaphylaxiás shock elsősorban az erre érzékeny betegeknél fordulhat elő. Különös elővigyázatosság szükséges az asthmában, illetve atópiában szenvedő betegeknél. Súlyos bőrreakciók A metamizol alkalmazása során megfigyeltek olyan életet veszélyeztető bőrreakciókat, mint a Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN). A SJS és a TEN tüneteinek, valamint jeleinek (mint pl. a gyakran hólyagosodással vagy nyálkahártya-elváltozással kísért progresszív bőrkiütés) kialakulása esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és soha többé nem szabad ismét megkísérelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, továbbá szoros monitorozás alatt kell tartani őket a bőrreakciók tekintetében, különösen a kezelés első heteiben. Egyszeri hypotoniás reakciók A metamizol hypotoniás reakciókat idézhet elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók dózisfüggők lehetnek. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a metamizol parenterális beadása során, mint enterális alkalmazáskor. Előfordulásuk kockázata növekszik az alábbi esetekben is: - már előzetesen fennálló alacsony vérnyomás, folyadékhiányos vagy dehidrált állapot, instabil vérkeringés vagy kialakulóban lévő keringési elégtelenség esetén (pl. myocardialis infarctus vagy többszörös trauma miatt), - magas lázban szenvedő betegeknél. Ezért az ilyen betegeknél a javallatot gondosan mérlegelni kell, és a beteg állapotát szorosan monitorozni kell. Megelőző intézkedések (pl. a vérkeringés stabilizálása) válhatnak szükségessé a hypotoniás reakciók kockázatának csökkentése érdekében. A metamizol csak a haemodinamikai paraméterek szoros monitorozása mellett alkalmazható olyan betegeknél, akiknél feltétlenül el kell kerülni a vérnyomás csökkenését, pl. súlyos koszorúér-betegség vagy az agyat ellátó erek jelentős szűkülete esetén. Vese-, illetve májfunkció-zavarban szenvedő betegeknél a metamizol csak a kockázatok és előnyök gondos mérlegelését követően, továbbá megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.2 pont). Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal, vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocelluláris jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májenzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy anélkül), a gyakran egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eozinofília), vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegeknél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland alkalmazása előtt a beteget a fent említetteknek megfelelően ki kell kérdezni. Az anaphylactoid reakciók fokozott kockázatának kitett betegeknél a metamizol csak a lehetséges kockázatok és a várható előnyök gondos mérlegelését követően alkalmazható. Ha a készítményt ilyen esetekben alkalmazzák, a betegeket szoros orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, és a sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland a kockázatok és előnyök mérlegelése után alkalmazható - opioid-dependenciában, - elégtelen tudatállapotban, - koponyaűri nyomásfokozódással járó állapotokban, - a légzőközpont és a légzésfunkció zavaraiban, - MAO-gátlókkal folytatott kezelés alatt, - krónikus obstructiv légúti betegségekben. A gyógyszer hatóanyag-kombinációjában jelenlévő kodein komponens a függőség elsődleges oka lehet. A kodein-tartalmú készítmények tartós, nagy dózisban történő alkalmazása toleranciához és pszichés, illetve fizikai dependencia kialakulásához vezethet. Más opioidokkal létrejövő kereszttolerancia kialakulhat. A már opioid-dependenciában szenvedő betegeknél - még azoknál is, akik a remissziós fázisban vannak - valószínűleg gyors relapsus következik be. A heroinfüggők a kodeint heroin-helyettesítő szernek tekintik. Alkohol- és szedatívum-addikcióban szenvedők ugyancsak hajlamosak arra, hogy kodeinfüggővé váljanak. CYP2D6 metabolizmus A kodein a CYP2D6 májenzim révén alakul át aktív metabolitjává, morfinná. Amennyiben egy betegnél részben vagy teljesen hiányzik ez az enzim, megfelelő fájdalomcsillapítás nem érhető el. Becslések szerint a kaukázusi népesség legalább 7%-ának lehet ilyen enzimhiánya. Extenzív vagy ultragyors metabolizáló betegeknél azonban szokásos adagolás során is fokozott az opioid toxicitás kialakulásának kockázata. Ezek a betegek gyorsan alakítják át a kodeint morfinná, a vártnál magasabb szérum-morfinszinteket eredményezve. Emiatt a kezelés kezdetekor monitorozni kell a beteg Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland-ra adott egyedi reakcióit, hogy időben fel lehessen fedezni bármilyen relatív túladagolást. Ez fokozottan vonatkozik az idős, károsodott veseműködésű vagy légzésfunkció-zavarban szenvedő betegekre (pulmonalis oedema kockázata). Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, aluszékonyság, lassú vagy felületes légzés, szűk pupillák, hányinger, hányás, székrekedés és étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életet veszélyeztető, és ritkán fatális keringési és légzési elégtelenség (lásd 4.9 pont). Tartós alkalmazása az agranulocytosis veszélye miatt csak a vérkép rendszeres ellenőrzése mellett történhet. Hosszantartó adagolás megszakítása után elvonási tünetek (izgatottság, álmatlanság) léphetnek fel. A készítmény alkalmazása során alkoholtartalmú ital fogyasztása tilos. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland központi idegrendszeri mellékhatásai miatt a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket hátrányosan befolyásolhatja, ezért egyénileg kell meghatározni az adagolását és a gyógyszer mennyiségét, amely mellett lehet gépjárművet vezetni és gépeket kezelni. 4.9 Túladagolás Tünetek Acut túladagoláskor émelygést, hányást, hasi fájdalmat, vesekárosodást/acut veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis formájában) és - ritkábban - központi idegrendszeri tüneteket (szédülést, álmosságot, kómát, görcsöket), továbbá vérnyomásesést figyeltek meg, amely esetenként shockhoz és tachycardiához vezetett. Nagyon nagy adagok alkalmazása után a metamizol egy ártalmatlan metabolitjának (rubazonsav) kiválasztódása vörösre színezheti a vizeletet. A kodeintúladagolás jellemző tünete a légzésdepresszió. Ezenkívül somnolentia, többek között stupor és kóma is jelentkezhet, valamint a pupilla beszűkülése, hányás, fejfájás, vizelet- és székletretenció, néha bradycardia és vérnyomásesés. Esetenként görcsrohamokról számoltak be, főként gyermekeknél. A tünetek felerősödhetnek alkohol egyidejű fogyasztásakor, illetve a központi idegrendszerre sedativ hatást gyakorló gyógyszerek párhuzamos alkalmazásakor. A kodein fokozhatja a simaizmok tónusát, főként 60 mg feletti, egyszeri dózis bevételét követően. Terápiás beavatkozások A metamizolnak specifikus antidotuma nem ismert. Ha a metamizol alkalmazása után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a felszívódás csökkentése az elsődleges detoxifikáló módszerekkel (pl. gyomormosás) vagy a felszívódást csökkentő eljárásokkal (pl. aktív szénnel). A fő metabolit (4-N-metilamino-antipirin) hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval, illetve plazmaszűréssel eltávolítható. Az intoxikáció kezelése, valamint a súlyos szövődmények megelőzése általános és speciális intenzív ellátást és megfigyelést igényelhet. Amennyiben 2 mg/ttkg mennyiséget meghaladó kodein bevételére került sor, és a beteg klinikai tüneteket produkál, a légzésfunkciókat ellenőrizni kell, és a tünetek enyhüléséig minden újraélesztéshez szükséges eszköznek rendelkezésre kell állnia. Klinikai tünetek hiányában ezeket az intézkedéseket hat órán keresztül fenn kell tartani. Manifeszt légzésdepresszióban a kodein hatását opioid antagonistákkal, pl. naloxonnal (10 µg/ttkg intravénásan, 30-60 percenként ismételve) lehet megszüntetni. A naloxont egynél több alkalommal kell alkalmazni, mivel a kodein hatása hosszabb ideig tart, mint a naloxoné. Amennyiben naloxon nem adható, tüneti kezelést, elsősorban stabil oldalfekvő helyzetet, mesterséges légzést és sokkterápiát kell alkalmazni. Azonnali intézkedések súlyos túlérzékenységi reakciók (shock) esetén A metamizol-kezelést a túlérzékenység első jelére le kell állítani (pl. olyan bőrreakciók, mint az urticaria és bőrpír, nyugtalanság, fejfájás, verejtékezési rohamok, hányinger). Vénás bemenetet kell biztosítani. A szokásos sürgősségi intézkedések, mint pl. a Trendelenburg-helyzet kialakítása mellett szükségessé válhat az átjárható légutak fenntartása, oxigén alkalmazása, szimpatomimetikumok, plazma-expanderek vagy glükokortikoidok adása is. Tartós alkalmazása az agranulocytosis veszélye miatt csak a vérkép rendszeres ellenőrzése mellett történhet. Hosszantartó adagolás megszakítása után elvonási tünetek (izgatottság, álmatlanság) léphetnek fel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metamizol-tartalma miatt: - Metamizol és klórpromazin egyidejű alkalmazása során súlyos hypothermia alakulhat ki. - Amennyiben a metamizolt metotrexát mellett alkalmazzák, megnövekedhet a metotrexát hematotoxicitása, különösen idős betegeknél, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. - A metamizol csökkentheti az együttesen alkalmazott acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációt gátló hatását, ezért ez a kombináció óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akik az acetilszalicilsavat kis adagban, kardioprotektív céllal szedik. - A pirazolonok osztályába tartozó vegyületek ismerten kölcsönhatásba léphetnek az orális antikoagulánsokkal, kaptoprillel, lítiummal és triamterénnel, valamint befolyásolhatják a vérnyomáscsökkentők és a vizelethajtók hatásosságát. Nem ismert, hogy a metamizol milyen mértékben idéz elő ilyen kölcsönhatásokat. - Jelentések szerint a metamizolt alkalmazó betegeknél a metamizol befolyásolta a Trinder/Trinderhez hasonló reakciókon alapuló laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (pl. kreatinin-, triglicerid-, HDL-koleszterin- vagy húgysav-szérumkoncentráció meghatározása). - Az alkohol hatását erősítheti. - Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója: A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Koffein-tartalma miatt: - A koffein fokozza a szalicilátok és egyes nemszteroid gyulladáscsökkentők felszívódását. - A koffein dózisfüggően ellensúlyozza a benzodiazepinek okozta álmosságot és szellemi lassúságot. - A koffein vérszintjét növelik a CYP1A2 inhibitorok a cimetidin, az orális kontraceptívumok (etinilösztradiol), a ciprofloxacin, az enoxacin, a verapamil, a diszulfirám és a mexiletin (az eliminációját, illetve a clearance-ét gátolják). - A koffein igen magas adagban csökkenti a teofillin metabolizmusát, fokozza annak hatását. - Egyes izomrelaxánsok (idrocilamid) gátolják a koffein biotranszformációját, e két szer együttes adása tilos. - A koffein növeli a májon át metabolizálódó szerek vérszintjét. - A koffein hatását növeli a diszulfiram, az etinilösztradiol. - A nikotin fokozza a koffein clearance-ét. Kodein-tartalma miatt: - A kodein indukálta légzésdepresszió fokozódhat azoknál a betegeknél, akik triciklusos antidepresszánsokat (imipramin, amitriptilin), barbiturátokat, benzodiazepineket kapnak. - A MAO-gátlók, pl. tranilcipromin kombinált alkalmazása erősítheti a központi idegrendszerre gyakorolt hatást, és előre nem látható súlyosságú mellékhatásokat okozhat. A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland ezért nem adható bármilyen MAO-gátló gyógyszerrel történt kezelés befejezését követő 2 héten belül. - A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland fokozza az analgetikumok hatását. A készítmény hatásosságát csökkenthetik az egyidőben alkalmazott opioid agonisták és az olyan antagonisták, mint pl. a buprenorfin, illetve pentazocin. - A cimetidin és a májmetabolizmust befolyásoló egyéb gyógyszerek fokozhatják a készítmény hatását. Emelkedett plazmaszintet eredményező morfinlebomlás-gátlást figyeltek meg a morfin-kezelésben részesülő betegeknél. Ez a hatás a kodein esetében sem zárható ki. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások gyakoriságának becsléséhez az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 - <1/100) ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A metamizol fő mellékhatásai a túlérzékenységi reakciókból erednek. A legjelentősebb a shock és az agranulocytosis. Ezek a reakciók ritkán vagy nagyon ritkán fordulnak elő, de életveszélyesek, és akkor is felléphetnek, ha a metamizolt korábban problémamentesen alkalmazták. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Ritka: leukopenia Nagyon ritka: agranulocytosis, beleértve a fatális kimenetelű thrombocytopeniát is Nem ismert: aplasticus anaemia, pancytopenia, beleértve a fatális kimenetelű eseteket is. Ezek a reakciók akkor is kialakulhatnak, ha a metamizolt korábban komplikációmentesen alkalmazták. Rendelkezésre állnak bizonyítékok, melyek szerint az agranulocytosis kockázata megnő, ha a metamizolt egy hétnél tovább adják. Ez a reakció nem dózisfüggő, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Jellemző tünetei a magas láz, hidegrázás, torokfájás, nyelési nehézségek, valamint a nyálkahártya elváltozásai, pl. a szájüregben, az orrban, a torokban és a genitáliákon, illetve a végbéltájékon. Az antibiotikumokat szedő betegeknél azonban ezek a jelek minimálisak lehetnek. A nyirokcsomók vagy a lép csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem duzzadt. A vörösvértest-süllyedés jelentősen megnő, míg a granulocyták száma nagymértékben csökken, vagy a granulocyták teljes mértékben hiányoznak. A haemoglobin, a vörösvértestek és a vérlemezkék száma általában normális, de nem mindig (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyása nélkülözhetetlen az állapot rendeződéséhez. Ezért határozottan ajánlott a metamizol-kezelés azonnali leállítása, a laboratóriumi diagnosztikai vizsgálatok eredményeinek megérkezése előtt, amennyiben az általános állapot váratlan romlása következik be, a láz állandósul, vagy új tünetként jelentkezik, továbbá, ha a nyálkahártya fájdalmas elváltozásai alakulnak ki (elsősorban a szájban, az orrban és a torok területén). Pancytopenia jelentkezésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Ritka: anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók* Nagyon ritka: analgeticum-asthma-szindróma Az analgeticum-asthma-szindrómás betegeknél az intolerancia jellemzően asthmás roham formájában jelentkezik. Nem ismert: anaphylaxiás shock*. *Ezek a reakciók elsősorban a metamizol parenterális beadása során jelentkeznek, és súlyosak, életveszélyesek, valamint egyes esetekben végzetesek is lehetnek. Akkor is előfordulhatnak, ha előzőleg már szövődmények nélkül alkalmazták a metamizolt. A gyógyszerre adott ilyen reakciók bekövetkezhetnek az injektálás alatt, közvetlenül a beadás után, de kialakulhatnak órákkal később is. Az esetek többségében azonban az alkalmazást követő egy órán belül bekövetkeznek. Az enyhébb reakciók tipikusan bőr-, illetve nyálkahártyatünetek (pl. viszketés, égő érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), nehézlégzés és ritkábban emésztőrendszeri panaszok (pl. nausea, dyspepsia, hányás) formájában jelentkeznek. Az ilyen, enyhébb reakciók súlyosabb formát ölthetnek, generalizált csalánkiütéssel, súlyos angiooedemával (beleértve a gégeoedémát), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (melyet néha vérnyomás-emelkedés előz meg) és keringési shock-kal. Az analgeticum-asthma-szindrómás betegeknél az intolerancia jellemzően asthmás roham formájában jelentkezik. A shock első jelei (pl. hideg verejtékezés, szédülés, bizonytalanság, kellemetlen érzés a szív környékén, a bőr elszíneződése) esetén meg kell tenni a szükséges sürgősségi intézkedéseket. A metamizol adását bőrreakciók jelentkezésekor azonnal le kell állítani. Idegrendszeri betegségek és tünetek Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: nagy adagokban a koffein a központi idegrendszer ingerlését váltja ki. Esti alkalmazása az alvást zavarhatja. Kodein-tartalma miatt: Nem gyakori: fejfájás, szédülés, hangulatváltozás és szignifikáns légzési depresszió, alvászavar Figyelem: Nagy dózisok tartós alkalmazásakor fennáll az addictio veszélye. Nagy dózisok adagolásakor, illetve arra nagyon érzékeny betegeknél dózisfüggő vizuomotoros koordinációs zavar és látásélesség-csökkenés következhet be. Ezenkívül előfordulhat légzésdepresszió, illetve euphoria. A kodein fokozhatja a simaizmok tónusát, főként, ha 60 mg-ot meghaladó egyszeri dózisban alkalmazzák. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Kodein-tartalma miatt: Ritka: pupillaszűkület Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: Kounis-szindróma (allergiás acut coronaria szindróma) Kodein-tartalma miatt: Nagyon ritka: bradycardia Érbetegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem gyakori: hypotoniás reakciók a gyógyszer alkalmazása során vagy azt követően, amelyek farmakológiai eredetűek lehetnek, és nem járnak együtt az anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók egyéb tüneteivel. Ezek a reakciók ritkán súlyos vérnyomáseséshez vezetnek. Az adagtól függően a vérnyomás kritikus mértékű csökkenése hyperpyrexia fennállásakor is bekövetkezhet, a túlérzékenység további jelei nélkül. Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: nagyobb adagokban a koffein palpitatiót, szívritmuszavart, tachycardiát, valamint bőrpírt okoz Kodein-tartalma miatt: Nagyon ritka: perifériás értágulat, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: alkalmazása során asthmás krízist leírtak, különösen acetilszalicilsav-intoleráns betegeknél Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: a koffein magasabb adagban hyperventilatiot és tachypnoet válthat ki Kodein-tartalma miatt: Nagyon gyakori: köhögésgátlás Nem ismert: apnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: hányinger, hányás, hasmenés, gyomor- és bélnyálkahártya-irritáció, gastrointestinalis vérzés Kodein-tartalma miatt: Nagyon gyakori: székrekedés, fáradtság, kimerültség Nem gyakori: hányinger, gyomorfájdalom és hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Metamizol-tartalma miatt: Nem gyakori: fix gyógyszer-exanthema Ritka: bőrkiütés (maculo-papularis exanthema) Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma vagy toxicus epidermalis necrolysis (a kezelést le kell állítani, lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nagyon ritka: a vesefunkció acut károsodása, amely nagyon ritkán proteinuriához, oliguriához vagy anuriához, illetve acut veseelégtelenséghez, valamint acut interstitialis nephritishez vezethet Koffein-tartalma miatt: A koffein magasabb adagban diuresist okoz. Kodein-tartalma miatt: Ritka: vizelet-visszatartás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Metamizol-tartalma miatt: Beszámoltak a vizelet vörös elszíneződéséről. Ez a metamizol egyik alacsony koncentrációban jelenlévő, ártalmatlan metabolitjának, a rubazonsavnak tulajdonítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Opioidok, természetes ópium-alkaloidok. ATC kód: N02A A59 Hatásmechanizmus Metamizol: A metamizol egy pirazolon-származék, amely fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és görcsoldó hatású. Pontos hatásmechanizmusa jelenleg nem tisztázott. Néhány vizsgálat eredményei is azt mutatták, hogy a metamizol és fő metabolitja (a 4-N-metilamino-antipirin) valószínűleg mind centrális, mind perifériás hatással is rendelkezik. Koffein: A koffein metilxantin-származék, analeptikum, elsősorban az agykéregre és a nyúltagyi vagus-, légző- és vazomotor centrumára hat izgatólag. Foszfodieszteráz-enzim-gátló, és kompetitív A1 és A2A receptor antagonista, direkt vagy indirekt hatása van az intracelluláris Ca2+-koncentrációra, illetve az intracelluláris Ca2+ funkciójára. A nemkábító fájdalomcsillapítók hatását fokozza. Kodein: A kodein centrálisan ható gyenge fájdalomcsillapító. Hatását a µ-opioid receptorokon keresztül fejti ki. Bár kicsi az affinitása ezekhez a receptorokhoz, és fájdalomcsillapító hatása morfinná történő átalakulásának köszönhető. A kodein, főleg más analgetikumokkal kombinálva, mint a metamizol, hatékonynak bizonyult akut nociceptív fájdalom esetén. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Metamizol: Felszívódás és biotranszformáció Szájon át történő alkalmazás után a metamizol teljes mértékben a farmakológiailag aktív 4-N-metilamino-antipirin (MAA) metabolittá hidrolizálódik. Az MAA biohasznosulása körülbelül 90%, és valamivel magasabb szájon át történő alkalmazás után, mint parenterális beadást követően. Étel egyidejű fogyasztása nincs releváns hatással a metamizol kinetikájára. A klinikai hatásosság elsősorban az MAA-nak köszönhető, de bizonyos fokig a 4-amino-antipirin (AA) metabolit is szerepet játszik a hatás kialakulásában. Az AA AUC-értékei a MAA AUC-értékeinek mintegy 25%-át teszik ki. A 4-N-acetilamino-antipirin (AAA) és a 4-N-formilamino-antipirin (FAA) metabolitok farmakológiailag nagy valószínűséggel inaktívak. Figyelembe kell venni, hogy mindegyik metabolit nem lineáris farmakokinetikát követ. Ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége nem ismert. Rövid távú kezelés során a metabolitok felhalmozódása nem jelentős. Eloszlás A metamizol átjut a placentáris barrieren. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A plazmafehérjékhez való kötődés az MAA esetében 58%, az AA esetében 48%, az FAA esetében 18%, az AAA-ra vonatkozóan pedig 14%. Elimináció Intravénás alkalmazást követően a metamizol plazma felezési ideje körülbelül 14 perc. Intravénás alkalmazás után a radioaktív izotóppal jelölt adag mintegy 96%-a nyerhető vissza a vizeletből, és mintegy 6%-a a székletből. Egyszeri, per os adag beadása után a vizelettel ürülő metabolitok 85%-át azonosították. Ebből 3 ± 1% volt MAA, 6 ± 3% AA, 26 ± 8% AAA és 23 ± 4% volt FAA. Egyszeri 1 g metamizol per os alkalmazása után a renalis clearance 5 ± 2 ml/perc volt az MAA esetében, 38 ± 13 ml/perc az AA esetében, 61 ± 8 ml/perc az AAA esetében és 49 ± 5 ml/perc az FAA esetében. A plazma felezési idő 2,7 ± 0,5 óra volt az MAA, 3,7 ± 1,3 óra az AA, 9,5 ± 1,5 óra az AAA és 11,2 ± 1,5 óra az FAA esetében. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegek kezelése során az AUC 2-3-szorosra növekszik. Májkárosodás Egyszeri adag szájon át történő alkalmazása után az MAA és az FAA felezési ideje májcirrózisban szenvedő betegek esetében körülbelül háromszorosra nő, míg az AA és az AAA felezési ideje nem növekszik ugyanilyen mértékben. Ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. Vesekárosodás A károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok szerint egyes metabolitok (AAA és FAA) eliminációs sebessége csökken. Ezért ilyen betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. Koffein: A koffein per os adása után gyorsan felszívódik. A plazma-csúcskoncentráció 15-45 perc alatt alakul ki (tmax). A terápiás plazmakoncentrációja 5-15 µg/ml. A májban részben oxidálódik, demetilálódik és acetilálódik, majd nagyrészt (kb. 80%-ban) 1,7 -dimetilxantin, kisebb részt egyéb metabolitok alakjában a vesén át ürül ki. Csupán kb. 1 %-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A koffein felezési ideje (t1/2) felnőttekben 3-7 óra, és nagy inter- és intraindividuális ingadozást mutat. A koffein valamennyi kompartmenbe eloszlik, gyorsan áthalad a vér-agy gáton. Kodein: A gyomor-bél traktusból jól felszívódik, a plazma kodein-csúcsszintje 1 óra múlva mérhető. A májban metabolizálódik, morfinra és norkodeinre. A kodein és annak metabolitjai főleg a vesében választódnak ki glükuronidált sav konjugátum formájában. Kis része a vizelettel változatlan formában ürül. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Metamizol: Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokat különböző állatfajokon végeztek. Patkányoknak 6 hónapon keresztül adtak per os 100-900 mg/ttkg metamizolt. A legnagyobb adagnál (900 mg/ttkg) 13 hét múlva a reticulocytaszám és az Ehrlich-testek számának emelkedését figyelték meg. Kutyáknak 30-600 mg/ttkg adagokban adtak metamizolt 6 hónapon át. A 300 mg/ttkg-os és nagyobb adagok esetében dózisfüggő haemolyticus anaemiát és funkcionális vese-, valamint májelváltozásokat figyeltek meg. Ellentmondásos eredmények állnak rendelkezésre a metamizolról az ugyanazon vizsgálati rendszerekben végzett in vitro és az in vivo mutagenitási vizsgálatokból. Hosszú távú, patkányokkal végzett vizsgálatokban nem észleltek tumorigén potenciálra utaló bizonyítékot. Nagy adagok esetén az egerekkel végzett három, hosszú távú vizsgálatból kettőben emelkedett a májadenómák száma. Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásra utaló bizonyítékot. Nyulakban magzati halálozást okozó hatást észleltek az anyaállatra még nem toxikus, 100 mg/ttkg napi adagnál. Magzati halálozást okozó hatás patkány esetén az anyaállatra toxikus dózistartományban fordult elő. Patkányban a 100 mg/ttkg feletti napi adagok a vemhesség időtartamának meghosszabbodását és az ellési folyamat károsodását eredményezték, a mortalitás fokozódásával mind az anyaállatok, mind az utódgeneráció esetében. A termékenységi vizsgálatok a vemhességi ráta enyhe csökkenését mutatták a szülői generációban napi 250 mg/ttkg-ot meghaladó adagnál. Az F1 generáció termékenysége nem változott. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nincs tapasztalat arról, hogy ez milyen hatással van a csecsemőkre. Koffein: A koffein napi 150 mg-ot meghaladó adagban történő bevitele kicsi, de statisztikailag értékelhető mértékben növelheti a spontán abortusz és a kis születési súly előfordulásának esélyét. Kodein: Az opioidok (például a kodein) terhesség alatt való szedése késleltetheti a magzat fejlődését és a légzőszervek hibás kifejlődését eredményezheti. Mindkét vegyület bejut a méhlepénybe és az anyatejbe is kiválasztódik. Kodeinre vonatkozó szignifikáns összefüggés volt kimutatható emberben a kodein első négy terhességi hónapban való alkalmazása és a magzati légzőszervi károsodások között. Bizonyított továbbá, hogy az újszülöttben elvonási tünetek jelentkezhetnek, ha az anya a terhesség utolsó három hónapjában kodeint (napi 48 mg-ig) szedett. Kodein anyai alkalmazása a szülés folyamán az újszülöttben légzésdepressziót idézhet elő. Epidemiológiai tanulmányok sora igazolta, hogy opioidok anyai alkalmazása fokozza a magzati rendellenességek kialakulásának veszélyét. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6 db végbélkúp átlátszó celofán, fóliacsík csomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA NATURLAND Magyarország Kft. 1106 Budapest, Csillagvirág u. 8. Tel.: +36 (1) 431-2000 Fax: +36 (1) 431-2052 E-mail: info@naturland.hu 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-9847/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. november 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 26. 14 OGYÉI/12981/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján, teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri adagjai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor, a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás fetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). Összefüggést fedeztek fel a légutak fejlődési rendellenességei és a humán terhesség első három hónapjában történt kodein alkalmazása között. Narkotikus hatású analgetikumok, többek között a kodein epidemiológiai vizsgálatai további malformációkat mutattak ki. A kodein átjuthat a placentáris barrieren, és az újszülöttnél légzésdepressziót okozhat (lásd 4.3 pont). A terhesség utolsó három hónapjában ismételten adott kodein igazoltan megvonási tüneteket okozhat az újszülöttnél. A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland nem alkalmazható a terhesség időszakában (lásd 4.3 pont). Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért, a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően, 48 órán át. A kodein és a morfin (a kodein metabolitja) kiválasztódik az emberi anyatejbe. A szokásos terápiás adagok mellett a kodein és aktív metabolitja nagyon alacsony dózisban jelen lehet az anyatejben, de nem valószínű, hogy hátrányosan hat a szoptatott csecsemőre. Ha azonban a beteg egy ultragyors CYP2D metabolizáló, akkor az anyatejben az aktív metabolit, a morfin magasabb szintjei lehetnek jelen az anyatejben, és nagyon ritka esetekben a csecsemőnél opioid-toxicitás tüneteihez vezethetnek, amely fatális lehet. A Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland nem alkalmazható szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). | 
