Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények. ATC-kód:
A16AX06
I. típusú Gaucher-kór
A Gaucher-kór egy örökölt anyagcsere rendellenesség, melynek oka, hogy a szervezet nem képes a glükozilceramid lebontására, melynek következtében ez az anyag felhalmozódik a lizoszómákban, és számos kórállapotot idéz elő. A miglusztát a glükozilceramid-szintáz inhibitora. Ez az enzim felelős a legtöbb glikolipid szintézisének első lépéséért is. In vitro a glükozilceramid-szintázt a miglusztát 20-37 ľM-os IC50 értékkel gátolja. Emellett a nem lizoszomális glükozilceramidáz gátlását is kimutatták in vitro kísérletekben. A glükozilceramid-szintáz ezen gátló tulajdonsága képezi a szubsztrátredukciós terápia alapját a Gaucher-kór kezelésében.
A Zavesca pivotális vizsgálatát olyan betegeken hajtották végre, akik nem tudtak vagy nem akartak enzimszubsztitúciós terápián részt venni, például az intravénás infúzióval járó kellemetlenségek vagy az intravénás kezelési mód nehézségei miatt. A tizenkét hónapos, nem összehasonlító vizsgálatot huszonnyolc, az enyhétől a közepesen súlyos fokig terjedő, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteg kezdte el, és 22 beteg fejezte be. Tizenkét hónap után átlagosan 12,1%-os máj- és 19,0%-os léptérfogat-csökkenés volt tapasztalható. A hemoglobinkoncentráció 0,26 g/dl-es és a trombocitaszám 8,29 × 109/l-es átlagos növekedését figyelték meg. Tizennyolc beteg döntött úgy, hogy folytatja a
Zavesca szedését egy választható, meghosszabbított kezelési időszakban. 24 és 36 hónap elteltével 13 betegnél volt kimutatható klinikai javulás. Hároméves folyamatos Zavesca-kezelés után a máj és a lép térfogatának átlagos csökkenése 17,5%, illetve 29,6% volt. A trombocitaszám átlagosan 22,2 × 109/l-rel, a hemoglobin-koncentráció pedig átlagosan 0,95 g/dl-rel növekedett.
A második nyílt, kontrollos vizsgálatot 36 olyan betegen végezték, akik legalább 2 év óta enzimszubsztitúciós terápián vettek részt. A betegeket véletlenszerűen három csoportra osztották: az első csoportban folytatódott az imigluceráz-kezelés, a második csoport tagjai kombinált imiglucerázés Zavesca-kezelést kaptak, a harmadik csoport tagjai pedig áttértek a Zavesca-kezelésre. A vizsgálat 6 hónapig tartott, melynek során randomizált összehasonlítást végeztek, majd 18 hónapos kiterjesztett vizsgálat következett, melynek során az összes beteg Zavesca-monoterápiában részesült. Az első 6 hónapban a Zavesca-kezelésre áttért betegeknél a máj- és léptérfogat, valamint a hemoglobinszint változatlan maradt. Egyes betegeknél a trombocitaszám-csökkenés és fokozott chitotriozidáz-aktivitás lépett fel, ami azt jelzi, hogy a Zavesca-monoterápia lehet, hogy nem minden betegnél képes a betegség aktivitásának azonos szintű kontrollálására. A kiterjesztett vizsgálatot 29 beteg folytatta. A
6 hónap elteltével mért értékekkel való összehasonlítás azt mutatta, hogy a betegség a
Zavesca-monoterápiával 18- vagy 24-hónap után változatlanul kézben tartható volt (sorrendben 20, illetve 6 betegnél). A Zavesca monoterápiára való áttérést követően egyetlen betegnél sem volt kimutatható az I. típusú Gaucher-kór gyors romlása.
A fenti két vizsgálat során három adagra osztva, összesen napi 300 mg Zavesca-t kaptak a betegek. 18 betegen további monoterápiás vizsgálatot is végeztek napi 150 mg-os adaggal. Ennek eredményei a napi 300 mg-os adagolással összehasonlítva kisebb hatásfokot mutattak.
Egy nyílt, nem összehasonlító, 2 éves vizsgálat 42, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteget vizsgált, akik legalább 3 éven keresztül részesültek ERT-kezelésben, és legalább 2 évig volt stabil a betegségük. A betegeket 100 mg 3 × 1 miglusztát monoterápiára állították át. A máj térfogata (elsődleges hatékonysági változó) nem változott a kiindulási állapottól a kezelés végéig. Hat beteg esetén a miglusztát-kezelést hamarabb megszakították a betegség lehetséges rosszabbodása miatt, ahogyan azt a vizsgálatban definiálták. Tizenhárom beteg esetén a kezelést mellékhatás miatt félbeszakították. A hemoglobinszint [-0,95 g/dl (95%-os CI: -1,38,-0,53)] és vérlemezkeszám [-44,1 × 109/l
(95%-os CI: -57,6, -30,7)] kiindulási és vizsgálat végi átlagértékei között kismértékű csökkenést figyeltek meg. Huszonegy beteg teljesítette a 24 hónapos miglusztát-kezelést. Közülük a kiindulásnál 18 beteg máj- és léptérfogata, hemoglobinszintje és vérlemezkeszáma esett a meghatározott terápiás céltartományba, és a 24. hónap végén 16 beteg maradt meg ezeken terápiás céltartományokon belül.
Az I. típusú Gaucher-kór csont-manifesztációit 3 nyílt klinikai vizsgálat során tanulmányozták, amelyekben miglusztáttal kezelték a betegeket, naponta háromszor 100 mg-os dózissal, legfeljebb két éven át (n=72). A nem ellenőrzött, összevont adatok elemzése azt mutatta, hogy a csont ásványianyagsűrűségének normálértéke (Z-score) a lumbális csigolyák és a combnyak területén a kiindulási értékhez képest több mint 0,1 egységgel nőtt 27 (57%) és 28 (65%) betegnél a longitudinális csontsűrűség méréskor. A kezelési időszak alatt nem tapasztaltak csontkrízist, avaszkuláris nekrózist vagy csonttörést.
C-típusú Niemann-Pick-betegség
A C-típusú Niemann-Pick-betegség egy igen ritka, mindig progresszív és végül fatális neurodegeneratív betegség, melyre a lipidek károsodott intracelluláris transzportja jellemző. A neurológiai tüneteket az ideg- és gliasejtekben rendellenesen felhalmozódó glükoszfingolipidek következményének tartják.
C-típusú Niemann-Pick-betegségben a Zavesca biztonságosságára és hatékonyságára szolgáló adatok egy prospektív, nyílt klinikai vizsgálatból és egy retrospektív felmérésből származnak. A klinikai vizsgálatba 29 felnőtt és fiatalkorú beteget vontak be egy 12 hónapos kontrollált időszakra, melyet átlagosan 3,9 évig illetve maximum 5,6 évig tartó kiterjesztett terápiás időszak követett. Emellett 12 gyermek és serdülő beteget választottak be egy nem kontrollált, átlagosan 3,1 évig és maximum 4,4 évig tartó alvizsgálatba. A vizsgálatba beválasztott 41 beteg közül 14 beteg kapott 3 évnél hosszabb Zavesca-kezelést. A felmérés klinikai vizsgálaton kívüli, átlagosan 1,5 évig Zavesca-val kezelt 66 beteget foglalt magába. Mindkét adathalmaz tartalmazott gyermek, serdülő és felnőtt betegeket, akiknek életkora 1 és 43 év közötti volt. A Zavesca szokásos adagja felnőtt betegekben napi háromszor 200 mg volt, míg gyermek és serdülő betegekben a testtömeghez igazították az adagot.
Összességében az adatok azt mutatják, hogy a Zavesca-kezelés csökkentheti a C-típusú Niemann-Pick betegek klinikailag jelentős neurológiai tüneteinek progresszióját.
A Zavesca-kezelés C-típusú Niemann-Pick-betegség neurológiai tüneteire kifejtett előnyös hatását szabályos időközönként (azaz 6 havonta) értékelni kell; legalább 1 év Zavesca-kezelést követően szükséges a kezelés folytatását újra felbecsülni (lásd 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A miglusztát farmakokinetikai paramétereit egészséges egyénekben, kisszámú I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben, Fabry-betegségben, HIV fertőzött betegekben és felnőtt, serdülőkorú és gyermek C-típusú Niemann-Pick-betegségben vagy III. típusú Gaucher-kórban szenvedőkben vizsgálták.
A miglusztát kinetikája időfüggetlennek és dózisarányosnak mutatkozott. Egészséges egyénekben a miglusztát gyorsan felszívódik. A plazmakoncentráció kb. 2 órával az adag beadása után éri el a maximális szintet. Az abszolút biohasznosulást nem állapították meg. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele esetén a felszívódás sebessége csökken (a Cmax érték 36%-kal csökkent, a tmax 2 órával késett), a miglusztát felszívódásának mértékében azonban nem következett be statisztikailag szignifikáns változás (AUC 14%-kal csökkent).
A miglusztát látszólagos eloszlási térfogata 83 l. A miglusztát nem kötődik a plazmafehérjékhez. A miglusztát főleg a vesén keresztül választódik ki, a vizeletből visszanyerhető, változatlan gyógyszer a dózis 70-80%-át teszi ki. A látszólagos orális clearance (CL/F) 230 ą 39 ml/perc. Az átlagos féléletidő 6-7 óra.
100 mg 14C-miglusztát egyszeri dózisának egészséges egyénekben való egyszeri alkalmazását követően a radioaktivitás 83%-át a vizeletben, 12%-át a székletben igazolták. Számos metabolitot azonosítottak a vizeleten és a székletben. A vizeletben legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit a miglusztát-glükuronid, mely a dózis 5%-ának felelt meg. A radioaktivitás terminális fél életideje a plazmában 150 óra volt, mely egy vagy több igen hosszú fél életidejű metabolit jelenlétére utal. Az ezért felelős metabolitot nem azonosították, de az felhalmozódhat és miglusztát egyensúlyi (steady state) állapotát meghaladó koncentrációt érhet el.
Gyermekek és serdülők
A miglusztát farmakokinetikája felnőtt I. típusú Gaucher-kórban és C-típusú Niemann-
Pick-betegségben szenvedő betegekben hasonló az egészséges egyénekhez. 3 és 15 év közötti, III. típusú Gaucher-kórban és 5-16 éves C-típusú Niemann-Pick-betegségben szenvedő gyermek és serdülő betegekből származnak farmakokinetikai adatok. Gyermekekben a testfelszínhez igazított napi háromszor 200 mg dózis olyan Cmax és AUC értékeket eredményezett, amelyek körülbelül kétszeresei voltak a napi háromszor 100 mg dózisban alkalmazott, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekből származó értékekhez, megfelelve a miglusztát dózissal lineáris farmakokinetikájának. Egyensúlyi állapotban a miglusztát koncentrációja a liquorban hat III. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben a plazmakoncentráció 31,4-67,2%-a volt.
A Fabry-kórban szenvedő és vesekárosodásban szenvedő betegek korlátozott mennyiségű adatai szerint a CL/F értéke a veseműködéssel együtt csökken. Bár az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok száma nagyon kicsi volt, az adatok kb. 40, illetve 60%os CL/F-csökkenésre utalnak az enyhe, illetve a közepesen súlyos esetekben (lásd 4.2 pont). A súlyos vesekárosodással kapcsolatos adatok összesen két betegtől származnak, akiknél a kreatinin-clearance 18 - 29 ml/perc volt. E tartomány alá nem lehet extrapolálni. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a CL/F csökkentése legalább 70%-os.
A rendelkezésre álló adatok alapján nem fedezhető fel szignifikáns vagy trendszerű összefüggés a miglusztát farmakokinetikai paraméterei és a demográfiai változók (kor, testtömegindex, nemi vagy etnikai hovatartozás) között.
A májkárosodásban szenvedő betegekre, illetve idősekre (> 70 év) vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A minden faj esetén jelentkező legfőbb mellékhatások: testtömegcsökkenés és hasmenés, valamint nagyobb adagok esetén a gastrointestinalis nyálkahártya sérülése (erosio, kifekélyesedés). Az állatkísérletek során a klinikai expozíciónál valamivel magasabb vagy ahhoz hasonló expozíciós szintet okozó adagok esetén az alábbi mellékhatások voltak tapasztalhatók: nyirokszervi elváltozások valamennyi vizsgált fajnál, transzaminázszint-változások, pajzsmirigy és hasnyálmirigy vakuolizációja, szürke hályog, nefropátia és szívizom-elváltozás patkányoknál. Ezeket a jelenségeket a a legyengüléshez képest másodlagosnak ítélték.
Hím és nőstény Sprague-Dawley-patkányokat 2 éven keresztül orális szondatáplálással 30, 60 vagy 180 mg/kg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek; a kezelés eredményeképp a hím patkányoknál valamennyi dózis esetében megnőtt a testicularis interstitialis sejtek (Leydig-sejtek) hiperpláziájának és adenómájának előfordulási gyakorisága. A legalacsonyabb dózis okozta szisztémás expozíció az ajánlott humán dózisnál megfigyelhetőhöz hasonló vagy az alatti (az AUC0-? alapján). A nem kimutatható hatás szintjét (No Observed Effect Level, NOEL) nem állapították meg, és a hatás nem volt dózisfüggő. Semmilyen más szervnél nem észlelték a daganatelőfordulási gyakoriság gyógyszerrel összefüggő növekedését sem hím, sem nőstény patkányoknál. A mechanisztikus vizsgálatok patkányra specifikus mechanizmusokat igazoltak, melyek az emberre általában kevéssé vonatkoztathatók.
Hím és nőstény CD1 egereket 2 éven keresztül orális szondatáplálással 210, 420 vagy
840/500 mg/kg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek (a dózist fél év múlva csökkentették). A kezelés eredményeképp a kísérleti állatokban mindkét nemnél emelkedett a vastagbélben kimutatott gyulladásos vagy hiperpláziás elváltozások előfordulási gyakorisága. A székletben történő kiválasztás különbségeire történt korrekció és a mg/kg/nap dózisok alapján a dózisok az ajánlott legmagasabb humán dózis (napi háromszor 200 mg) 8-, 16-, és 33/19-szeresének felelnek meg. Vastagbélrák esetenkénti előfordulása mindegyik dózis mellett megfigyelhető volt, azonban a magas dózisú csoportokban a vastagbélrák előfordulási aránya statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott. Nem zárható ki, hogy e vizsgálatok eredményei az emberre is vonatkoztathatók. Egyéb szervekben nem volt megfigyelhető gyógyszerrel kapcsolatos tumorgyakoriság-növekedés.
A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a miglusztátnak semmilyen potenciális mutagén vagy klasztogén hatását nem tapasztalták.
A patkányokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok tubuli seminiferi degenerációt és atrófiát mutattak. Más vizsgálatok a spermaparamétereknek (spermakoncentráció, mozgékonyság és alak) a termékenység csökkenésével összhangban álló változásait fedték fel. Ezek a mellékhatások a betegekéhez hasonlóan a testfelülethez igazított dózisszinteknél jelentkeztek, de reverzíbilisnek mutatkoztak. A miglusztát csökkentette a patkányok és nyulak embrionális/magzati túlélését. Elhúzódó szülésről, fokozott posztimplantációs veszteségről és érrendszeri rendellenességek előfordulásának gyakoribbá válásáról is beszámoltak nyulak esetében. Ezek a mellékhatások részben az anyai toxicitásnak tudhatók be.
Egy 1 évig tartó vizsgálat során, nőstény patkányokon tejelválasztási változásokat figyeltek meg. A hatásmechanizmus nem ismert.