Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta): Tracleer 62,5 mg filmtabletta Narancs-fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán domború "62,5" jelzéssel. Tracleer 125 mg filmtabletta Narancs-fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán domború "125" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tracleer 62,5 mg filmtabletta 62,5 mg boszentán (monohidrát formában) filmtablettánként. Tracleer 125 mg filmtabletta 125 mg boszentán (monohidrát formában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: kukoricakeményítő hidegen duzzadó keményítő karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) povidon glicerin-dibehenát magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz glicerin-triacetát talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) etilcellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatékonynak bizonyult: • Primer (idiopátiás és örökletes) pulmonális artériás hipertónia • Szkleroderma következtében kialakult, jelentős intersticiális tüdőbetegség nélküli szekunder pulmonális artériás hipertónia • Veleszületett, a szisztémás keringés felől a pulmonális keringés felé irányuló sönthöz és Eisenmenger-fiziológiához társuló pulmonális artériás hipertónia A pulmonális artériás hipertónia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd 5.1 pont). A Tracleer szintén javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére szisztémás szklerózisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne nyeljék le a fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegekben található nedvességmegkötő anyagot. Adagolás Pulmonális artériás hipertónia A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a Tracleer-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban. Felnőttek Felnőtt betegeknél a Tracleer-kezelést napi kétszeri 62,5 mg-os adaggal kell kezdeni 4 hétig, majd a napi kétszeri 125 mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Tracleer-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok szerint a boszentán plazmakoncentrációja 1 és 15 év közötti PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegeknél, és a Tracleer adagjának naponta kétszer 2 mg/ttkg fölé történő emelésével, illetve az adagolási gyakoriság napi háromra növelésével nem nőtt (lásd 5.2 pont). Az adagok illetve az adagolási gyakoriság növelése feltehetően nem jár további klinikai előnyökkel. E farmakokinetikai eredmények alapján a PAH-ban szenvedő 1 éves vagy ennél idősebb gyermekeknél a javasolt kezdeti és fenntartóadag 2 mg/ttkg reggel és este. Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a boszentán előnye nem volt kimutatható a standard terápián belül. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat (lásd 5.1 és 5.2 pont). Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén Amennyiben a klinikai állapot a legalább nyolchetes Tracleer-kezelés (vagyis a céldózis legalább négy hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a hatperces sétateszt távolságában legalább 10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), egy másik kezelés alkalmazását kell megfontolni. Ugyanakkor, egyes betegek, akik a nyolchetes Tracleer-kezelés után nem mutatnak válaszreakciót, további 4-8 hét kezelés után kedvezően reagálhatnak. Amennyiben a Tracleer-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) késői klinikai állapotromlás figyelhető meg, a kezelés folytatását meg kell fontolni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer 125 mg-os Tracleer-kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható az adag napi kétszer 250 mg-ra történő emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés felfüggesztése A Tracleer-kezelés hirtelen felfüggesztésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ PAH-ban szenvedő betegek esetében. Akut állapotrosszabbodás nem volt megfigyelhető. A lehetséges rebound-effektus miatti klinikai állapotromlás elkerülése érdekében azonban a dózis fokozatos csökkentését (a dózis felezése 3-7 nap alatt) meg kell fontolni. A kezelés abbahagyásának ideje alatt fokozott monitorozás javasolt. Amennyiben a Tracleer-kezelés abbahagyásáról döntenek, azt fokozatosan, egy másik kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani. Szisztémás szklerózis fennálló digitalis fekélybetegséggel A kezelést kizárólag a szisztémás szklerózis kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a Tracleer-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban. Felnőttek A Tracleer-kezelést napi kétszeri 62,5 mg-os adaggal kell kezdeni 4 hétig, majd a napi kétszeri 125 mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Tracleer-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ezen indikáció tekintetében a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozottak (lásd 5.1 pont). Rendszeres időközönként újra kell értékelni a beteg terápiás válaszát és a folytatódó kezelés szükségességét. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a boszentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A 18 év alatti betegeknél nincsenek a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok. Nincsenek a Tracleer-re vonatkozó farmakokinetikai adatok ebben a betegségben szenvedő fiatal gyermekeknél. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A Tracleer alkalmazása közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. A dialíziskezelést kapó betegek esetén nem kell az adagot módosítani (lásd 5.2 pont). Idősek 65 év fölötti betegek esetén nincs szükség az adag módosítására. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység • Child-Pugh B vagy C stádiumú, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (lásd 5.2 pont) • A kezelés kezdete előtt a máj aminotranszferáz-szintje, vagyis az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) és/vagy az alanin-aminotranszferáz (ALAT) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa (NFH; lásd 4.4 pont) • Ciklosporin A együttes használata (lásd 4.5 pont) • Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont) • A fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Tracleer hatékonysága súlyos PAH-ban szenvedő betegek esetén nem igazolt. A klinikai állapot romlása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2 pont). A PAH-ban szenvedő, I. funkcionális stádiumban (WHO) lévő betegek esetén nincs megállapítva a boszentán alkalmazásának előny-kockázat mérlege. A Tracleer-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb, mint 85 Hgmm. Nem bizonyított, hogy a Tracleer-nek jótékony hatása van a meglevő digitalis fekélyek gyógyulására. Májműködés A máj aminotranszferáz-szintjének, azaz az aszpartát- és alanin-aminotranszferáz- (ASAT és/vagy ALAT) szintjének boszentánhoz kapcsolódó növekedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első 26 hetén belül lépnek fel, de a kezelés kései szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a máj működési zavaraiban. Nincs kizárva a boszentán citolízishez vezető felhalmozódása a májsejtekben, mely súlyos májkárosodást okozhat, vagy egy immunológiai mechanizmus. Az epesóexport-pumpa működését gátló gyógyszerek, pl. rifampicin, glibenklamid vagy ciklosporin A boszentánnal együtt történő alkalmazása esetén is növekedhet a máj működési zavarainak kockázata (lásd 4.3 és 4.5 pont), de az erre vonatkozó információk hiányosak. A máj aminotranszferáz-szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a Tracleer-kezelés időtartama alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezenfelül minden dózisnövelés után két héttel újra meg kell mérni a máj aminotranszferáz-szintjét. Javaslatok ALAT/ASAT-szint növekedés esetére ALAT/ASAT-szintek Kezelési és megfigyelési javaslatok > 3 és ? 5 ? NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kell a Tracleerkezelés folytatásáról,valószínűleg csökkentett adaggal, vagy meg kell szakítani a Tracleer alkalmazását (lásd 4.2 pont). Legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Tracleer további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. > 5 és ? 8 ? NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Tracleer újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. > 8 ? NFH Meg kell szakítani a kezelést. A Tracleer újbóli alkalmazása nem jöhet számításba. Ha májkárosodás klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (ízületi fájdalom, izomfájás, láz) jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni; a Tracleer újbóli alkalmazása nem jöhet számításba. A kezelés újrakezdése A Tracleer-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális veszélyeknél, és ha a máj aminotranszferáz-szintje nem haladja meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újbóli megkezdése során követni kell a 4.2 részben közölt útmutatást. A kezelés újraindítása után 3 napon belül, majd 2 hét elteltével ismét, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az aminotranszferáz-szinteket. NFH = a normálérték felső határa Hemoglobinkoncentráció A boszentánkezelés következményeként dózisfüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés volt tapasztalható (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a boszentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4-12. hetére stabilizálódott. Javasolt a hemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentrációcsökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követő időszakban vörösvértesttranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Fogamzóképes nők Tekintve, hogy a Tracleer-kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgálás, és figyelembe véve az állatokon végzett kísérletekben megfigyelt teratogén hatást, valamint annak kockázatát, hogy a terhesség során súlyosbodik a pulmonális hipertónia: • Fogamzóképes nők esetén kizárólag akkor kezdhető el a Tracleer-kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív. • A Tracleer-kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók egyedüli fogamzásgátló módszerként. • A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt terhességi teszt havonkénti elvégzése javasolt. További információkért lásd 4.5 és 4.6 pont. Pulmonális venoocclusiv betegség Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális vénaelzáródásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén ismeretes a tüdőödéma előfordulása. Ezért amennyiben pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél Tracleer szedése közben tüdőödémára utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell a kapcsolódó vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak tüdőödéma ritka előfordulásáról olyan, Tracleer-rel kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonális vénaelzáródás volt. Pulmonális artériás hipertóniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegek Pulmonális hipertóniában és kísérő balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálat nem készült. Azonban 1611 súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek (804 beteg esetén alkalmaztak boszentánt, és 807 esetben placebót), átlagosan másfél évig egy placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]). A vizsgálat tanúsága szerint a boszentán-kezelés első 4-8 hetében magasabb volt a krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizáció incidenciája, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékvisszatartás korai súlygyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábödéma gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a mortalitásban nem volt különbség a boszentán- és a placebokezelésben részesülő betegek között. Javasolt ezért figyelni a folyadékretencióra utaló jeleket (ilyen pl. a súlygyarapodás), különösen, ha a beteg súlyos kísérő szisztolés diszfunkcióban is szenved. Ilyenek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett diuretikumok adagját. Folyadékretenció jeleit mutató betegek esetén a diuretikus kezelést már a Tracleer-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni. HIV-fertőzéshez társult pulmonális artériás hipertónia Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzéshez társult PAH-ban szenvedő betegeknél a Tracleer alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati tapasztalat (lásd 5.1 pont). Egy egészséges egyéneken végzett, a boszentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a boszentán emelkedett plazma-koncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4 napja alatt érte el (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tracleer kifejezetten a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem vizsgálták. Azonban a Tracleer hipotóniát okozhat, ami szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, max. 2400 mg-os boszentán dózist kaptak, míg a pulmonális hipertóniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi max. 2000 mg boszentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt. A nagymértékű túladagolás aktív kardiovaszkuláris támogatást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki 10 000 mg Tracleert vett be. A páciensnél hányinger, hányás, hipotenzió, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezése mellett 24 órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a boszentán nem üríthető ki a szervezetből dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A boszentán a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimek induktora. Az in vitro adatok CYP2C19 indukciójára is utalnak. Következésképpen, a Tracleer egyidejű alkalmazásakor csökken ezen izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának lehetséges megváltozásával. Előfordulhat, hogy az ilyen készítmények adagolását az együttes Tracleer-kezelés megkezdése, dózisának módosítása vagy felfüggesztése után módosítani kell. A boszentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 bontja el. Ezen izoenzimek gátlása a boszentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd: ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok hatását a boszentánkoncentrációra nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Flukonazol és egyéb CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a boszentán plazmakoncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a Tracleer-rel. Ciklosporin A: A Tracleer és a ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás esetén a boszentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a boszentán önálló alkalmazása esetén mértnek. Egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja 3-4-szer nagyobb volt, mint az önmagában adott boszentánkezelés esetén. E kölcsönhatás mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a boszentánnak a májsejtekbe történő transzport-fehérje által mediált felvételét. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka, hogy a boszentán indukálja a CYP3A4-et. Takrolimusz, szirolimusz: Takrolimusz vagy szirolimusz és Tracleer együttes alkalmazását még nem tanulmányozták embereknél, de a takrolimusz vagy szirolimusz és Tracleer együttadása megnövekedett boszentán plazmakoncentrációt okozhat a ciklosporin A-val történő együttes alkalmazáshoz hasonlóan. A Tracleer-rel történő együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt a Tracleer és takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell alkalmazni, alapos megfigyelés alatt kell tartani a Tracleer mellékhatásainak észlelése érdekében és a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációja miatt. Glibenklamid: A glibenklamid (CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációja napi kétszer 125 mg boszentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 40%-kal csökkent, a hipoglikémiás hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A boszentán plazmakoncentrációja is csökkent, 29%-kal. Ezenfelül a magas aminotranszferáz-szint gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető az egyidejű kezelést kapó betegeknél. A glibenklamid és a boszentán egyaránt gátolja az epesóexport-pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferáz-szintet. Ez a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre gyógyszer-kölcsönhatási adat. Rifampicin: 9 egészséges személynél 7 napon át, naponta kétszer adott 125 mg boszentán, valamint az erős CYP2C9- és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a boszentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, és ez a csökkenés egy esetben majdnem 90%-os volt. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a boszentán hatásának jelentős csökkenése várható. A rimfapicin és a Tracleer együttes alkalmazása nem javallott. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és lyukaslevelű orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás boszentánexpozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése. Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteázinhibitorok): 125 mg boszentán napi kétszeri adása 400 + 100 mg lopinavir + ritonavir napi kétszeri adásával kombinálva 9,5 napon keresztül egészséges önkénteseknél a boszentán kezdeti minimális plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48-szor volt magasabb, mint amit a boszentán önmagában történt adagolása után mértek. A 9. napon a boszentán plazmakoncentrációja körülbelül 5ször magasabb volt, mint a boszentán önmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a boszentán clearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteázinhibitorral, a beteg Tracleer-rel szembeni toleranciáját monitorozni kell. A boszentánnal való, 9,5 napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmaexpozíció-csökkenésének mértéke klinikailag nem volt jelentős (sorrendben körülbelül 14%, illetve 17%). Ugyanakkor lehetséges, hogy a boszentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázinhibitorok szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más, ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adott proteázinhibitorokkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont). Egyéb antiretrovirális szerek: Adatok hiányában más, forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem tehető specifikus javaslat. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt, amely összeadódhat a boszentán májkárosító hatásával, ez a kombináció nem javasolt. Hormonális fogamzásgátlók: 7 napon át naponta kétszer adott 125 mg boszentán, valamint egyszer adott, 1 mg noretiszteront és 35 ?g etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét 14%-kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét 31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%-ot, ill. a 66%-ot. Ezért függetlenül az alkalmazás módjától (oralis, injekciós, transdermalis vagy implantátum), az önmagukban alkalmazott hormon-alapú fogamzásgátlók nem minősülnek megbízható fogamzásgátló módszernek (lásd 4.4 és 4.6 pont). Warfarin: Napi kétszer 500 mg boszentán 6 napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az Swarfarin (CYP2C9 szubsztrát), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette (29%-kal, illetve 38%-kal). A PAH-ban szenvedő betegek esetén a boszentán és a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarindózisban (a klinikai vizsgálatok kezdeti és záróértékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá a vizsgálat során a warfarinadag-módosítások gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a boszentánnal és a placebóval kezelt betegek esetén. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek adagját nem kell módosítani a boszentánkezelés megkezdésekor, de - különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor - javasolt az INR fokozott figyelése. Szimvasztatin: A szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) és aktív ß-hidroxisav-metabolitjának plazmakoncentrációja napi kétszer 125 mg boszentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 34%-kal, illetve 46%-kal csökkent. A boszentán plazmakoncentrációja a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatására nem változott. Meg kell fontolni a koleszterinszint figyelését és az ennek megfelelő dózismódosítást. Ketokonazol: Az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer 62,5 mg boszentán 6 napon keresztül történő alkalmazása hatására a boszentán plazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A Tracleer adagolását nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is a boszentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható. CYP3A4-inhibitorral kombinálva azonban a gyenge CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a boszentán nagyobb mértékű plazmakoncentrációnövekedésére lehet számítani, ami potenciálisan káros mellékhatásokat okozhat. Epoprosztenol: A 10 gyermekkorú, kombinált boszentán- és epoprosztenol-kezelésben részesülő beteggel végzett vizsgálat (AC-052-356 [BREATHE-3]) korlátozott mennyiségű adatának tanúsága szerint a boszentán Cmax és AUC értékei (egyszeres és többszörös adag alkalmazása esetén egyaránt) azonos szinten voltak a folyamatos epoprosztenol infúziót kapó és nem kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Szildenafil: Egészséges önkénteseknek 6 napon át, naponta kétszer adott 125 mg boszentán és naponta háromszor adott 80 mg szildenafil együttes alkalmazása állandó plazmakoncentrációk mellett a szildenafil AUC-értékének 63%-os csökkenéséhez és a boszentán AUC-értékének 50%-os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. Tadalafil: A boszentán (125 mg naponta kétszer adagolva) a tadalafil (40 mg naponta egyszer adagolva) szisztémás expozícióját 42%-kal és a Cmax-értékét 27%-kal csökkentette több adag együttes adását követően. A tadalafil nem befolyásolta a boszentán vagy metabolitjai expozícióját (az AUC- és Cmax-értékeket). Digoxin: Napi kétszer 500 mg boszentán 7 napon keresztül digoxinnal történő együttes alkalmazása a digoxin AUC-, Cmax-és Cmin-értékeinek sorrendben 12, 9, illetve 23%-os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoprotein indukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg klinikailag nincs jelentősége. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 20 placebokontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen 2486 beteg kapott napi 100-2000 mg közötti adagban boszentánt, 1838 beteg pedig placebokezelésben részesült. A kezelés átlagos hossza 45 hét volt. A mellékhatásokat úgy határozták meg, mint a boszentánt kapó betegek legalább 1%-ánál, és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal előforduló események. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma / folyadék-visszatartás (13,2%), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (10,9%) és vérszegénység / hemoglobinszint csökkenése (9,9%). A boszentán-kezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a májeredetű aminotranszferázok szintje és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd 4.4 pont). A boszentán 20 placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, hemoglobinszint csökkenés (lásd 4.4 pont) Nem ismert Anaemia vagy hemoglobinszintcsökkenés, amely vörösvérsejttranszfúziót1 tesz szükségessé Nem gyakori Thrombocytopenia1 Nem gyakori Neutropenia, leukopenia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók (beleértve a dermatitisz, pruritusz és bőrkiütés is)2 Ritka Anafilaxia és/vagy angiooedema1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás3 Gyakori Ájulás1, 4 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Homályos látás1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitáció 1, 4 Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás Gyakori Hypotensio1, 4 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gastrooesophagealis reflux betegség Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az aminotranszferáz-szint emelkedése, ami hepatitisszel (beleértve a mögöttes hepatitis lehetséges exacerbációját is) és/vagy icterusszal jár1 (lásd 4.4 pont) Ritka Májcirrhosis, májelégtelenség1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Oedema, folyadék-visszatartás5 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikai vizsgálati adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciók a boszentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál jelentkeztek. 3 A fejfájás a boszentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%-ánál jelentkezett. 4 Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. 5 Az ödéma vagy folyadék-visszatartás a boszentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál jelentkezett. A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hosszan tartó Tracleer-kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrhosisról, továbbá ritkán májelégtelenségről is beszámoltak. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció monitorozása a Tracleer-kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával történjék (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Nem kontrollos klinikai vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél A filmtablettával, gyermekeknél és serdülőknél végzett első, nem kontrollos vizsgálat biztonságossági profilja (BREATHE-3: n = 19, átlagéletkor 10 év [3-15 éves tartományban], nyílt elrendezésű vizsgálat, naponta kétszer 2 mg/ttkg boszentán; a kezelés időtartama 12 hét) hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyelthez. A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás a kipirulás (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) volt. A 32 mg-os diszpergálódó boszentán tablettával (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem kontrollált gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100 gyermeket kezeltek naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő), naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő) illetve naponta kétszer 4 mg/ttkg (36 fő) boszentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3 hónapos és 1 éves kor között, 15 gyermek volt 1 és 2 éves kor között, és 79 volt 2 és 12 éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4-258 hetes tartományban). E nem kontrollos, gyermekeknél végzett vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%-al). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőtteknél végzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb nemkívánatos események a felső légúti fertőzések (25%), pulmonális (artériás) hipertónia (20%), nasopharyngitis (17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a nemkívánatos események gyakoriságában a 2 éves kor alatti és a 2 éves kor feletti betegek között; bár az eredmények mindössze 21, 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6 beteg 3 hónapos és 1 éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin csökkenéssel járó nemkívánatos események a betegek 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő. Egy PPHN betegeknél végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (FUTURE-4) összesen 13 újszülöttet kezeltek boszentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2 mg/ttkg dózisban (8 beteg placebót kapott). A boszentán és placebokezelés medián időtartama 4,5 (0,5-10,0 napos tartományban) illetve 4,0 (2,5-6,5 napos tartományban) nap volt. A leggyakoribb nemkívánatos események a boszentánnal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobinszint csökkenés (7 illetve 2 beteg), generalizált oedema (3 illetve 0 beteg) és hányás (2 illetve 0 beteg) voltak. Laboratóriumi eltérések Májfunkciós eltérések A klinikai program során a máj aminotranszferáz-szintjének dózisfüggő emelkedései rendszerint a kezelés első 26 hetében történtek, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban ritkán májcirrhosisról és májelégtelenségről számoltak be. E mellékhatás mechanizmusa nem tisztázott. Az emelkedett aminotranszferáz-szint normalizálódása spontán is bekövetkezhet a fenntartó dózis további alkalmazása mellett vagy a Tracleer dózisának csökkentése után, de szükséges lehet a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése (lásd 4.4 pont). A 20 integrált placebokontrollos vizsgálat keretében a máj-aminotranszferázok szintje a boszentánnal kezelt betegek 11,2%-ánál, illetve a placebokezelésben részesülő betegek 2,4%-ánál emelkedett az NFH háromszorosát meghaladó mértékben. Az NFH ? 8 emelkedését a boszentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferáz-szint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (? 2 x NFH), epevezeték-elzáródás nélkül, a boszentánnal kezelt betegek 0,2%-ánál (5 beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%-ánál (6 beteg). A 100, PAH-ban szenvedő gyermeknél végzett, nem kontrollos, gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ? 3 × NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál. A 13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE-4 vizsgálatban a boszentánnal naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5-10,0 nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztaltak máj aminotranszferáz ? 3 × NFH emelkedést a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3 nappal a boszentán-kezelés befejezését követően. Hemoglobin A felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban a hemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, 10 g/dl alá történő csökkenéséről a boszentánt kapó betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál számoltak be (lásd 4.4 pont). A 100 PAH-ban szenvedő gyermeknél végzett, nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva, 10 g/dl érték alá történő hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10,0%-ánál. 8 g/dl érték alá történő csökkenés nem történt. A FUTURE-4 vizsgálatban, 13-ból 6 PPHN-ben szenvedő, boszentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01 Hatásmechanizmus A boszentán kettős endothelinreceptor-antagonista (ERA), affinitással mind endothelin-A, mind endothelin-B (ETA és ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonális és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, és így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat. A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin-1 neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrózist, a sejtproliferációt, a kardiális hipertrófiát és a remodelinget. Pro-inflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETA és ETB receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos kardiovaszkuláris és kötőszöveti betegség (például PAH, szkleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hipertenzió és ateroszklerózis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 patogén szerepet játszhat e betegségek kialakulásában. PAH és szívelégtelenség esetén endothelinreceptor-antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1 koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között. A boszentán az ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETA és ETB receptorokhoz; affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki = 4,1-43 nM), mint az utóbbihoz (Ki = 38-730 nM). A boszentán specifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz. Hatásosság Állatmodellek A pulmonális hipertónia állatmodelljeiben a boszentán hosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonális vaszkuláris rezisztenciát, s visszafordította a pulmonális vaszkuláris- és a jobbkamra-hipertrófiát. A pulmonális fibrózis állatmodelljében a boszentán csökkentette a kollagénlerakódást a tüdőben. Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő felnőtt betegek esetén Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat során 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteget vizsgáltak a PAH-nak a WHO osztályozás szerinti III.- IV. funkcionális stádiumban (primer pulmonális hipertónia vagy szekunder pulmonális hipertónia, elsősorban szklerodermához kapcsolódva). Négyhetes kezdeti szakasz után, melynek során a betegek napi kétszer 62,5 mg boszentánt kaptak, a vizsgálatokban alkalmazott fenntartó adag napi kétszer 125 mg (AC-052-351), illetve napi kétszeri 125 mg vagy 250 mg (AC-052-352) volt. A boszentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító szerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport jelenlegi terápiája mellé placebót kapott. A vizsgálatok primer végpontja a hatperces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16 hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a boszentán hatására szignifikáns mértékben nő a fizikai teljesítőképesség. A placebokorrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p = 0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p = 0,0002; Mann-Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján. A napi kétszer 125 mg-os és a napi kétszer 250 mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250 mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben. A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt, s a 8. hét után egyértelművé vált. A betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős vak vizsgálat 28. hetéig megmaradt. A sétatávolság változásán, a WHO funkcionális osztályozásán és a nehézlégzésen alapuló retrospektív, kérdőíves felmérés szerint a napi kétszer 125 mg-os dózisú randomizált, placebokontrollos boszentánvizsgálatban részt vevő 95 beteg esetén a 8. hét után 66 betegnél javulás, 22-nél stagnálás, 7-nél pedig romlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 6 állapota javult, 4-é romlott. A 8. héten romlást mutató 7 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 3 állapota javult, 4-é romlott. Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A boszentán-kezelés a szívindex jelentős növekedéséhez vezetett a tüdőartéria-nyomás, a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett. A boszentán-kezelés során a PAH tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a boszentánkezelést kapott betegeknél javulást mutatott. Az AC-052-352 vizsgálatban részt vevő 213 beteg 92%-a kezdetben a WHO III., 8%-a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A boszentánkezelés a betegek 42,4%-ánál vezetett a WHO-besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO-besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a boszentán-kezelésben részesült betegek között, mint a placebót kapók esetén. A boszentán-kezeléshez a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulása kapcsolódott a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%-ával, p = 0,0015). Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-364 [EARLY]) 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II. funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6 perces séta távolsága 435 m) lévő beteg részesült naponta 2-szer 62,5 mg boszentán-kezelésben 4 héten keresztül, amit 6 hónapon át tartó, 125 mg boszentán 2-szer naponta (n = 93) vagy placebokezelés (n = 92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy nem részesültek még PAH kezelésben (n = 156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelésben részesültek (n = 29). Az összetett elsődleges végpont a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6. hónapban mért 6 perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása és a placebokezelés közötti különbség volt. Az alábbi táblázat a fent említett vizsgálati protokoll elemzésének adatait tartalmazza. PVR (dyn.sec/cm5) 6 perces séta távolsága (m) Placebo (n=88) Boszentán (n=80) Placebo (n=91) Boszentán (n=86) Kiindulási érték, átlag (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Kiindulási értekhez viszonyított változás, átlag (SD) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) Kezelés hatásossága -22,6% 19 95% CL -34, -10 -4, 42 p-érték <0,0001 0,0758 CL = konfidencia limit; PVR = pulmonális vaszkuláris rezisztencia; SD = standard deviáció. A placebokezeléshez képest a boszentán-terápia a klinikai súlyosbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés 77%, 95%-os konfidencia intervallum [CI] 20-94%, p = 0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A boszentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebocsoportban három hospitalizáció volt. A 6 hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni. Hosszútávú adatokat generáltak mind a 173 olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban boszentánterápiában részesültek, és/vagy akiket az EARLY vizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában placebóról boszentánra állítottak át. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 3,6 ? 1,8 év volt (maximum 6,1 év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopátiás vagy örökletes PAH-t diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%a maradt a WHO II-es funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdő traszplantáció, pitvari septostomia vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid kezelés megkezdése). A kettős vak fázisban a megelőző placebokezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert. Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult Eisenmenger-fiziológiájú és WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban szenvedő betegeket 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg boszentánnal (n = 37, akik közül 31, jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát. 16 hét elteltével a boszentán a placebóhoz képest (n = 17) 1,0%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI -0,7%-2,8%), bizonyítva, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát. A boszentán-csoportban szignifikáns módon csökkent az átlagos pulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intrakardiális sönttel bíró betegek alcsoportjában). 16 hét elteltével a hatperces sétatávolság placebokorrigált átlagnövekménye 53 méter volt (p = 0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat 24 hetes, nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26 beteg továbbra is kapta a boszentán-kezelést (a kezelés átlagos tartama 24,4 ? 2,0 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott. Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg boszentánnal kezeltek tizenhat HIVfertőzéshez társult PAH-ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16 hét múlva a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kezdeti értékekhez képest: a hatperces sétatávolság átlagos növekménye 91,4 méter volt az átlagban 332,6 méteres kezdeti értékhez képest (p < 0,001). A boszentánnak az antiretrovirális gyógyszerek hatékonyságára vonatkozó hatásával kapcsolatban nem vonható le határozott következtetés (lásd még 4.4 pont). A Tracleer-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem áll rendelkezésre klinikai tanulmány. Ugyanakkor a két placebokontrollos, pivotális vizsgálatban (AC-052-351 és AC-052-352) és/vagy azok két, nem kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban boszentánnal kezelt 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 1,9 év ± 0,7 év volt (min.: 0,1 év; max.: 3,3 év) és a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan 2,0 ± 0,6 év volt. A betegek többségének diagnózisa primer pulmonális hipertónia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a boszentán-kezelés megkezdése után 1, illetve 2 évvel 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás szklerózis okozta szekunder PAH-ban szenvedő betegekben. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása 43/235 betegben. Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok BREATHE-3 (AC-052-356) A boszentán filmtabletta hatását nyílt, nem kontrollos vizsgálattal mérték fel 19, PAH-ban szenvedő 3-15 éves betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). A betegek vagy primer pulmonális hipertóniában (10 beteg) vagy veleszületett szívbetegségekhez kapcsolódó PAHban (9 beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n = 15, 79%) és III. (n = 4, 21%) osztályba tartoztak. A 12 hetes kezeléshez a betegeket testsúlyuk alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2 mg/ttkg boszentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenol dózisát a vizsgálat során nem módosították. 17 beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A szívindex kezdeti értékhez képest történő átlagos emelkedése 0,5 l/perc/m2, az átlagos pulmonális nyomás átlagos csökkenése 8 Hgmm, a PVR átlagos csökkenése pedig 389 dyn·s/cm5 volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A 12. héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy változatosságot mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE 1 egy nyílt, nem kontrollos vizsgálat volt melyet a boszentán diszpergálódó tabletta gyógyszerformával végeztek naponta kétszer 4 mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva 36, 2 és 11 éves kor közötti betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopátiás (31 beteg [86%]) vagy familiáris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n = 23, 64%) és III. (n = 13, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4-21,1). A betegek közül 33 kapott további kezelést a boszentán diszpergálódó tablettával naponta kétszer 4 mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem kontrollos kiterjesztett fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2-5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben 91,2% volt. FUTURE 3 (AC-052-373) Ebben a nyílt, randomizált, a boszentán 32 mg-os diszpergálódó tabletta gyógyszerformával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő 3 hónap és 11 éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24 hetes, naponta kétszer 2 mg/ttkg (n = 33) vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg (n = 31) boszentán kezelésre. Negyvenhárom életkora (67,2%) ? 2 és 11 év közé, tizenöté (23,4%) 1 és 2 év közé és haté (9,4%) 3 hónap és 1 év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája Dana Point osztályozása szerint magában folglalja az idiopátiás PAH-t (46%), örökletes PAH-t (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-t (38%), a szisztémás-pulmonális sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívbetegséghez kapcsolódó PAH-t, mely magában foglalja az Eisenmenger-szindrómát is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n = 19, 29%) II. (n = 27, 42%) és III. (n = 18, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban az 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], boszentánnal önmagában [10,9%] valamint boszentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával [10,9%] és a vizsgálat alatt folytatták is PAH kezelésüket. A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb mint fele (45,3% [29/64]) részesült kizárólag boszentán-kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6%-uk (26/64) maradt boszentán-monoterápián a vizsgált kezelés 24 hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük állapota legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer, 100% naponta hármoszor) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% naponta kétszer, 93% naponta háromszor) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24 hét után rendre 96,9% és 96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban. Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2 mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/ttkg-os adagolással szemben. Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat: FUTURE 4 (AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebokontrollos randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36-42 hetes gesztációs korú) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4 órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer 2 mg/ttkg boszentán diszpergálódó tablettával (N = 13), illetve placebóval (N = 8) kezelték nazogasztrikus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extrakorporális membrán oxigenizáció [ECMO] szükségessége, vagy alternatív pulmonális értágító alkalmazásának kezdete), és maximum 14 napig. A medián expozíció 4,5 nap (tartomány: 0,5-10,0) volt a boszentán- és 4,0 nap (tartomány: 2,5-6,5) a placebocsoportban. Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a boszentán további előnyét: • Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 nap (95%-os konfidencia limitek [CL] 1,17, 6,95) a boszentánnal és 2,9 nap (95%-os CL 1,26, 4,23) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,34). • A gépi lélegeztetéstől való teljes elválasztás átlagos időtartama 10,8 nap (95%-os CL 3,21, 12,21 nap) a boszentánnal és 8,6 nap (95%-os CL 3,71, 9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,24). • A boszentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8 órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60 napos követési időszakon belül felgyógyult. Epoprosztenollal való együttes alkalmazás A boszentán és az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú boszentán/placebovizsgálat volt 33, súlyos PAH-ban szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 nyílt, nem kontrollos, 12 hetes vizsgálat volt, melynek során a 19 gyermekkorú beteg közül 10 részesült egyidejűleg boszentán- és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami egyes elemei alapján elvárható volt; a kombinációs kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikailag előnyös volta nem igazolódott be. Szisztémás szklerózis digitalis fekélybetegséggel Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás szklerózisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5 mg-os boszentán-adaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125 mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettős vak kezelés időtartama az AC-052-401 vizsgálatban 16 hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24 hét volt. A szisztémás szklerózis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1 hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt. Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A boszentán-kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban 16 hetes kettős vak kezelés alatt a boszentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebocsoportnál átlagosan 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24 hetes, kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A boszentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A boszentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt. A boszentán digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A boszentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyokon dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a PAH-ban szenvedő felnőttek esetén a boszentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese. Egészséges alanyok esetén a boszentán farmakokinetikája dózis- és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszerexpozíció 500 mg-os adagig dózisarányos. A per os dózis további emelése esetén a Cmax és az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben nő. Felszívódás Egészséges alanyok esetén a boszentán abszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3-5 óra után éri el a legmagasabb szintet. Eloszlás A boszentán nagymértékben (> 98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A boszentán nem jut be a vörösvértestekbe. 250 mg-os intravénás dózis esetén kb. 18 literes eloszlási térfogat (Vss) volt megállapítható. Biotranszformáció és elimináció Egyszeri, 250 mg-os intravénás dózis után a clearance 8,2 l/óra. A végső eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4 óra. Többszörös dózis esetén a boszentán plazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték 50-65%-ára csökken. Ez valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3-5 napon belül következik be. A boszentán kiválasztása a májban a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül történik. A vizeletben a szájon át alkalmazott adag kevesebb, mint 3%-a jelenik meg. A boszentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegek esetén az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. A kolesztázis jeleit mutató betegeknél az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb lehet. A boszentán indukálja a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzimet és a Pglikoproteint. In vitro májsejtkultúrákban a boszentán gátolja az epesóexport-pumpa működését. Az in vitro adatok tanúsága szerint a boszentánnak a vizsgált CYP izoenzimek (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) esetén nincs jelentős gátló hatása. A boszentán ezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredmények alapján a felnőtt populációban a nem, a testsúly, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a boszentán farmakokinetikája. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikai vizsgálatokat 4 klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 és FUTURE-4; lásd 5.1 pont) végezték gyermekkorú begeteken. A 2 éves kor alatti gyermekek esetében korlátozottan rendelkezésre álló adatok következtében, ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett. A szájon át alkalmazott boszentán filmtabletta gyógyszerforma egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356 (BREATHE-3) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját PAH-ban szenvedő 19, 3 és 15 év közötti gyermeken a testsúlynak megfelelő naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a boszentán-expozíció a boszentán ismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelő módon az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25 mg-os, 62,5 mg-os és 125 mg-os dózist kapó, gyermekkorú betegek esetén a boszentán átlagos AUC (CV%) értéke 3496 (49), 5428 (79), illetve 6124 (27) ng·h/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125 mg-os adagot kapó, PAHban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8149 (47) ng·h/ml értéknél. A szisztémás boszentánexpozíció egyensúlyi állapotban a 10-20 kg-os, 20-40 kg-os és > 40 kg-os gyermekcsoportokban a felnőtteknél mért expozíció 43, 67 illetve 75%-át érte el. Az AC-052-365 (FUTURE 1) vizsgálatban 36, 2-11 év közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja és AUC értéke a szájon át adott 2 és a 4 mg/ttkg-os adagok esetén hasonló volt (AUC?: 3577 ng·h/ml a naponta kétszer 2 mg/ttkg-ot kapó és 3371 ng·h/ml a naponta kétszer 4 mg/ttkg-ot kapó csoportokban). Ezeknél a gyermekeknél az átlagos boszentán-expozíció a felnőtt betegeknél, naponta kétszer 125 mg-os fenntartó dózis mellett mérhető expozíciónak megközelítőleg a fele volt, habár nagy átfedést mutatott a felnőttek expozícióival. A diszpergálódó tablettákat alkalmazó AC-052-373 (FUTURE 3) vizsgálatban a naponta kétszer 2 mg/ttkg-al kezelt betegek esetében a boszentán-expozíció összemérhető volt a FUTURE 1 vizsgálatbelivel. A teljes populációban (n = 31) a naponta kétszer 2 mg/ttkg 8535 ng·h/ml napi boszentán-expozíciót és 4268 ng·h/ml (CV: 61%) AUC? értéket eredményezett. A 3 hónapos és 2 éves kor közötti begeteknél a napi boszentán-expozíció 7879 ng·h/ml, míg az AUC? érték 3939 ng·h/ml (CV: 72%) volt. A 3 hónapos és 1 éves kor közötti betegeknél (n = 2) az AUC? érték 5914 ng·h/ml (CV: 85%), míg az 1 és 2 éves kor közötti betegeknél (n = 7) 3507 ng·h/ml (CV: 70%) érték volt. A 2 évesnél idősebb betegeknél (n = 22) a napi boszentán-expozíció 8820 ng·h/ml, míg az AUC? érték 4410 ng·h/ml (CV: 58%) volt. A naponta háromszor 2 mg/ttkg-os boszentán d | 
