Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor-antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással bír. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trófikus hatását anélkül, hogy bármiféle részleges agonista (ösztrogénszerű) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor (ER) protein downregulációjával kapcsolatos.
Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőkben placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén megmutatkozott, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant. Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban
Monoterápia
Végeztek egy fázis III vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) Faslodex-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR - objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR - clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS - overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.
3 . táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban
Változó A becslés Faslodex Faslodex A csoportok összehasonlítása típusa; kezelés 500 mg 250 mg (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
összehasonlítás
(N=362)
(N=374)
Relatív hazárd /esélyhányados
95% CI
p-érték
PFS K-M medián
hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg
6,5
5,5
0,80
0,68, 0,94
0,006
-AE alcsoport (n=423)
8,6
5,8
0,76
0,62, 0,94
0,013
-AI alcsoport (n=313)1
5,4
4,1
0,85
0,67, 1,08
0,195
OS2 K-M medián
hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg
26,4
22,3
0,81
0,69, 0,96
0,016c
-AE alcsoport (n=423)
30,6
23,9
0,79
0,63, 0,99
0,038c
-AI alcsoport (n=313)a
24,1
20,8
0,86
0,67, 1,11
0,241c

Változó Becslés típusa; Faslodex Faslodex A csoportok összehasonlítása
kezelés 500 mg 250 mg (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

összehasonlítás
(N=362)
(N=374)
Abszolút különbség
%-ban
95% CI
ORRd
Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség
%-ban

Összes beteg

13,8
14,6
-0,8
-5,8, 6,3
-AE alcsoport (n=296)
18,1
19,1
-1,0
-8,2, 9,3
-AI alcsoport (n=205)a
7,3
8,3
-1,0
-5,5, 9,8
CBRe Kedvező
klinikai hatást mutató betegek %-os aránya; abszolút
különbség
%-ban
Összes beteg
45,6
39,6
6,0
-1,1, 13,3
-AE alcsoport (n=423)
52,4
45,1
7,3
-2,2, 16,6
-AI alcsoport (n=313)a
36,2
32,3
3,9
-6,1, 15,2
c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.
d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540 beteg a Faslodex 500 mg csoportban és 261 beteg a Faslodex 250 mg csoportban
e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hónapig stabil betegséget mutató betegek közül.
PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR:
objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidencia-intervallum (confidence interval);
AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE:antiösztrogén (anti-estrogen)
Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek a Faslodex 500 mg-os dózisának anasztrozol 1 mg-os dózisával történő összehasonlítására, ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő olyan nők bevonásával, akik korábban nem részesültek hormonkezelésben. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy sorozatban kapjanak 500 mg fulvesztrantvagy 1 mg anasztrozol-kezelést.
A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegségben alkalmazott korábbi kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).
A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36-90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.
Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419-0,837) volt a Faslodex karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n=254) a HR=0,993 (95%-os CI: 0,740-1,331) volt a Faslodex karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.
4.táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei

Faslodex
500 mg
(N=230)
Anasztrozol
1 mg
(N=232)
Progressziómentes túlélés

PFS események száma (%)
143 (62,2%)
166 (71,6%)
PFS relatív kockázat (95% CI) és p-érték
HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486
PFS medián [hónap (95% CI)]
16,6 (13,8-21,0)
13,8 (12,0-16,6)
OS események száma*
67 (29,1%)
75 (32,3%)
OS relatív kockázat (95% CI) és p-érték
HR 0,875 (0,629 - 1,217) p = 0,4277
ORR**
89 (46,1%)
88 (44,9%)
ORR esélyhányados (95% CI) és p-érték
OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290
A kezelésre adott válasz (DoR) median időtartama (hónap)
20,0
13,2
CBR
180 (78,3%)
172 (74,1%)
CBR esélyhányados (95% CI) és p-érték
OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045
*(31%-ban feldolgozott adatok) - nem végleges OS-analízis
**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő páciensekre vonatkozik
1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció)
Kaplan-Meier görbéje a FALCON vizsgálatban

Randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
Kezelés --- Fulvesztrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anasztrozol 1 mg (N=232)
Veszélyeztetett betegek száma
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0
ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0
Két Fázis III klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg Faslodex és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze.
Általánosságban, a havi 250 mg Faslodex legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a
Faslodex-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg Faslodex-nek az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95% CI: 0,82 - 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg Faslodex-szel kezelt csoportban
19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke
27,4 hónap volt a Faslodex-szel kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol csoportban. A 250 mg Faslodex-nek az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95 % CI: 0,86 - 1,19).
Kombinációs terápia palbociklibbel
A Faslodex 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a Faslodex 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, lokálisan előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.
Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a Faslodex plusz palbociklib, vagy Faslodex plusz placebo csoportba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált pleuralis, pericardialis, peritonealis - folyadékgyülemük, pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti májérintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik hamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között átjárás nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a Faslodex plusz palbociklib kar és a
Faslodex plusz placebo kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29-88). A kezelési karok mindegyikén a betegek többsége fehér volt, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelés vonalat kapott az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS (progressziómentes túlélés) volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom-végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration - TTD).
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle-Peto hatásossági küszöböt (?=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.
Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDKinhibitort a progressziót követő kezelésként.
A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.
5.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció)

Frissített elemzés
(Adatlezárás: 2015. október 23.)

Faslodex + palbociklib (n=347)
Faslodex + placebo (n=174)
Progressziómentes túlélés

Medián [hónap (95%-os CI)]

11,2 (9,5; 12,9)
4,6 (3,5; 5,6)
Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték

0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Másodlagos végpontok

OR [% (95%-os CI)]

26,2 (21,7; 31,2)
13,8 (9,0; 19,8)
OR (mérhető betegség) [% (95%-os CI)]

33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95%-os CI)]

68,0 (62,8; 72,9)
39,7 (32,3; 47,3)
Végső teljes túlélés (OS)
(2018. április 13-i adatlezárás)

Események száma (%)

201 (57,9)
109 (62,6)
Medián [hónap (95%-os CI)]

34,9 (28,8, 40,0)
28,0 (23,6, 34,6)
Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték

0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429*
CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidencia intervallum; N= betegszám; OR= objektív válasz A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.
*Statisztikailag nem szignifikáns
A log-rank-teszt egyoldali p-értéke a visceralis metasztazisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység szerinti randomizáció szerint rétegezve.
2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás)

A Faslodex plusz palbociklib karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%os CI: 0,28; 0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%-os CI: 0,40; 0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%-os CI: 0,38; 0,65) és a nem visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%-os CI: 0,33; 0,71). A terápiás haszon is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számától: 0. (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37; 0,93), 1. (HR=0,46; 95%-os CI: 0,32; 0,64), 2. (HR=0,48; 95%-os CI: 0,30; 0,76) vagy ?3. vonalbeli kezelésnél is (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28; 1,22).
3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje (kezelni kívánt populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás)

Veszélyeztetett betegek
PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7
FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be.
6.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (kezelni kívánt populáció)

Visceralis betegség
Nem visceralis betegség

Faslodex + palbociklib
(n=206)
Faslodex + placebo (n=105)
Faslodex + palbociklib
(n=141)
Faslodex + placebo
(n=69)
OR [% (95% CI)]
28,0
(21,7-34,3)
6,7
(2,7-13,3)
11,3
(6,6-17,8)
11,6
(5,1-21,6)
TTR*, medián
[hónap
(tartomány)]
3,8
(3,5-14,0)
3,6
(3,5-7,4)
3,7
(1,9-5,7)
3,6
(3,4-3,7)
*A válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.
N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.
A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A Faslodex plusz palbociklib karon összesen 335 beteg, a Faslodex-et plusz placebo karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.
A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgy mint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ? 10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib Faslodex-szel együtt történő adása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a Faslodex + placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64; 95%-os CI: 0,49-0,85; p<0,001).
A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás
A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a
posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 ľg etinilösztradiollal, a 250 mg Faslodex előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.
Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a Faslodex 250 mg, sem a Faslodex 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.
Két rövidtávú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).
A csontra kifejtett hatás
Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a Faslodex 250 mg, sem a Faslodex 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.
Gyermekek és serdülők
A Faslodex alkalmazása gyermekeknél nem javallt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Faslodex emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune-Albright szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecox-ban szenvedő leánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotú minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A Faslodex elhúzódó hatású intramusculáris injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5 nap után alakul ki. A Faslodex 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ngnap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszerexpozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.
Eloszlás
A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. Az egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazma proteinhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemi hormon kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.
Biotranszformáció
A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan.
Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.
Elimináció
A fultvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,
11?1,7 ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. A terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.
Speciális betegpopulációk
Fázis III. vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33-89 év), a testsúly (40-127 kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.
Vesekárosodás
Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.
Májkárosodás
A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen
súlyos ("Child-Pugh" A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő nőknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5-szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A Faslodex-szel kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő ("Child-Pugh" C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.
Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright szindrómával társult progresszív pubertás praecox-ban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. Az egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng.hr/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotú koncentrációi gyermekeknél a felnőttekével megegyezőnek mutatkoznak.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.
Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta a Faslodex-et és az egyéb formulációban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontroll-csoportban. A fulvesztrant intramuscularis adagját többször is adva toxicitási vizsgálatokban patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt az antiösztrogén hatás következményei voltak. Ez főleg a nőstények reproduktív rendszerében mutatkozott meg, de mindkét nem egyéb szerveiben is, melyek a nemi hormonokra érzékenyen reagálnak. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után.
Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően kardiovaszkuláris hatásokat (az EKG vizsgálatban az S-T szakasz enyhe emelkedése ?orális adagolás? és egy kutyában szinusz megállást ?intravénás adagolás?) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant expozíció mértéke meghaladta a betegek estében mért értékeket (Cmax ? 15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.
A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.
Terápiás dózishoz hasonlatos adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányokban reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint pl. tarsalis flexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulakban a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).
Patkányokban végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis Faslodex) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropin-szintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az anti-ösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.
Környezeti kockázatbecslés
Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).