Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Coverex 4 mg tabletta: fehér színű, kapszula alakú, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott, szagtalan vagy enyhén jellemző szagú tabletta. Törési felülete fehér színű. A tabletta két egyenlő adagra osztható. Coverex Forte tabletta: fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, szagtalan vagy enyhén jellemző szagú tabletta. Törési felülete fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Coverex 4 mg tabletta 4 mg perindopril terc-butilamint tartalmaz tablettánként. Coverex Forte tabletta 8 mg perindopril terc-butilamint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag Coverex 4 mg tabletta 62,78 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Coverex Forte tabletta 125,56 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidrofób kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Hypertonia kezelése. Szívelégtelenség Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. Stabil koszorúér-betegség Cardiovascularis történések rizikójának csökkentése myocardialis infarctuson és/vagy revaszkularizáción átesett betegek esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a beteg klinikai állapota (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására változó vérnyomásértékek alapján kell megállapítani. - Hypertonia A Coverex-et monoterápiában vagy más osztályba tartozó antihipertenzív gyógyszerrel kombinációban is lehet alkalmazni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A javasolt kezdő adag 4 mg naponta egyszer, reggelenként. Azok a betegek, akiknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása fokozott (különösen renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékdepléció, cardialis decompensatio vagy súlyos hypertonia fennállása esetén) túlzott vérnyomáscsökkenést észlelhetnek a kezdő adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 2 mg-os dózisú kezdő adag ajánlott és a kezelést orvosi ellenőrzés mellett kell elkezdeni. Egyhavi kezelés után a napi adag 1×8 mg-ra növelhető. Tünetekkel járó hypotensio alakulhat ki a Coverex-kezelés kezdete után, főként azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot is szednek. Fentiek miatt óvatosság ajánlott, mert ezeknél a betegeknél hypovolaemia és/vagy sóhiány állhat fenn. Amennyiben lehetséges, a Coverex adagolásának elkezdése előtt 2-3 nappal ajánlatos abbahagyni a diuretikum szedését (lásd 4.4 pont). Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikumot nem lehet abbahagyni, 2 mg Coverex-szel kell elkezdeni a kezelést. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A Coverex dózisát a továbbiakban a mért vérnyomásérték alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus kezelést újra el lehet kezdeni. Idősek kezelését 2 mg-os dózissal kell elkezdeni; ez egyhavi kezelés után az adag 4 mg-ra növelhető. Ha szükséges, a dózis - a veseműködés állapotától függően - 8 mg-ra növelhető (lásd alábbi táblázat). - Tünetekkel járó szívelégtelenség A Coverex-et általában nem-káliummegtakarító diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítéseképpen alkalmazzák; adagolását ajánlatos gondos orvosi felügyelettel elkezdeni. A javasolt kezdő adag 2 mg, reggelenként. Ez az adag 2 hét múlva napi 1×4 mg-ra emelhető, ha ezt a beteg tolerálja. A dózismódosítást az adott betegen megfigyelt terápiás hatás alapján kell végrehajtani. A súlyos szívelégtelenségben szenvedő, illetve a magas kockázatú (beszűkült veseműködésű, elektrolitzavarra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal is kezelt) betegek kezelését gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni (lásd 4.4 pont). Tüneteket okozó hypotensio fokozott kockázata esetén (például hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában, erélyes diuretikum-kezelés során) a Coverex-kezelés elkezdése előtt lehetőség szerint meg kell szüntetni a folyadék- és elektrolitháztartás rendellenességeit. A Coverex alkalmazásának elkezdése előtt és ideje alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését és a szérum káliumszintjének alakulását (lásd 4.4 pont). - Stabil koronáriabetegség A Coverex kezelést napi 1×4 mg-os adaggal kell elkezdeni és két héten keresztül folytatni, majd a dózis 1×8 mg-ra emelhető a beteg veseműködésének és annak a függvényében, hogyan tolerálja a 4 mg-os adagot. Idős betegek napi 1×2 mg-ot kapnak egy héten keresztül, majd napi 1×4 mg-ot a következő héten, mielőtt - a veseműködéstől függően - a napi dózist 1×8 mg-ra emelnék (lásd 1. sz. táblázat "Javasolt adagolás vesekárosodás esetén"). Az adagot csak akkor lehet emelni, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegek kezelésekor a perindopril adagját a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd alább 1. táblázat). 1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodás esetén. Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt adag ClKr ? 60 4 mg/nap 30 < ClKr < 60 2 mg/nap 15 < ClKr < 30 2 mg másodnaponként Hemodializált betegek* ClKr < 15 2 mg a dialízis napján * A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Hemodializált betegeknek a művesekezelés után kell bevenniük az esedékes dózist. Májkárosodás Károsodott májműködésű betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságossága és hatásossága gyermekek és betöltött 18 éves kor alatti serdülők esetében nem bizonyított. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatók az 5.1 pontban, de az adagolásra vonatkozóan nincs javallat. Ezért gyermekkorban és serdülőknél alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Coverex-et naponta egyszer, reggel, étkezés előtt ajánlatos bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. * Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angioneuroticus oedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont). * Hereditaer vagy idiopathiás angioneuroticus oedema. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * A Coverex egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán terápia egyidejű alkalmazása: A Coverex-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont). * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Stabil koszorúér-betegség Ha a perindopril-kezelés első hónapjában súlyos, vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos értékelését kell elvégezni. Hypotensio Az ACE-gátlók a vérnyomásesést okozhatnak. Tüneti hypotensio ritkán fordul elő szövődménymentes hypertoniás betegek között. Ezen tünet előfordulásának valószínűsége nagyobb olyan betegek esetében, ahol diuretikus terápia, a diétában megszorított konyhasóbevitel, dialízis-kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos reninfüggő hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, veseelégtelenséggel kísért vagy azzal nem kísért szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotensiót. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy adag kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotensio fokozott kockázata esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegnél, mert a túlzott mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő. Amennyiben hypotensio jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú konyhasóoldatot kell infúzióban adni. A múló jellegű hypotensio fellépése nem zárja ki a további kezelést, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után. Egyes, szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós, vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása Coverex hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotensio tüneteket okoz, szükségessé válhat a Coverex adagjának csökkentése, vagy adagolásának felfüggesztése. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophias cardiomyopathia Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitrális billentyű stenosisa, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója esetén (pl. aortastenosisban, hypertrophias cardiomyopathiában) a Coverex-et is körültekintően kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance értékének megfelelően (lásd 4.2 pont), és később a beteg kezelésre adott válaszának függvényében kell módosítani. E betegek kezelése során a szokványos orvosi ellátás része a kálium- és kreatininszintek rutinszerű, rendszeres ellenőrzése (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátlókkal történő kezelés elkezdésekor fellépő hypotensio valamelyest tovább ronthatja a vesefunkciót. Akut, rendszerint reverzibilis veseelégtelenség kialakulását is jelentették ilyen helyzetben. Az arteria renalis kétoldali (vagy egy vesével élők veseartériájának) szűkülete esetén az ACE-gátlókkal történő kezelés ideje alatt a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje emelkedhet, amely változás a kezelés felfüggesztése nyomán általában reverzibilis. Ez elsősorban fennálló vesekárosodás esetén valószínű. Társuló renovascularis hypertoniában fokozott a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. E betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett, kis dózisokkal kell elkezdeni, majd a dózistitrálást körültekintően kell végezni. Mivel az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezek alkalmazását abba kell hagyni és a veseműködést a Coverex-kezelés első néhány hetében ellenőrizni kell. Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeknél a vér karbamid és a szérum kreatininszintjének általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a Coverex-et diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy a Coverex adagjának csökkentése és/vagy elhagyása. Hemodializált betegek ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. "high flux" membránokkal hemodializált betegeknél anaphylactoid reakciókat észleltek. Hemodialízisre szoruló betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő használata. Vesetranszplantáció Veseátültetésen nemrég átesett betegek Coverex-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Renovascularis hypertonia Azoknál a betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). A diuretikum-kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatinin kisebb eltérése mellett. Túlérzékenység/angiooedema ACE-gátlókkal (köztük Coverex-szel) kezelt betegeknél ritkán észlelték az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a Coverex adását, és a tünetek teljes megszűnéséig megfelelően monitorozni kell a beteg állapotát. Az arcra és az ajkakra korlátozódó duzzanatok általában spontán megszűnnek, de az antihisztaminok adását hasznosnak találták a tünetek enyhítésében. A gége angiooedemája halálos lehet. A nyelv, a glottis, illetve a gége duzzanata a légutak elzáródáshoz vezethet, ezért sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin (epinefrin oldat, 1:1000 hígításban, 0,3-0,5 ml) adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani. A kórelőzményben szereplő más eredetű angiooedema esetén az ACE-gátló-kezelés során is nagyobb lehet az angiooedema kockázata (lásd 4.3 pont). ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (émelygéssel vagy hányással vagy ezek nélkül). Bizonyos esetekben nem előzte meg a tüneteket facialis angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisához CT-vizsgálat vagy ultrahangvizsgálat vagy sebészi feltárás vezetett és a tünetek elmúltak az ACE-gátló-kezelés leállítását követően. ACE-gátló-terápiában részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni az intestinalis angiooedema lehetőségét is. Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlóval kezelt betegeknél, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos aferezise közben ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elháríthatóak voltak, ha minden egyes aferezis-kezelés előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést. Deszenzibilizálás közben fellépő anphylaxiás reakciók ACE-gátlót szedő betegek (pl. hártyásszárnyú rovarok mérgével végzett) deszenzibilizáló kezelése során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen alkalmazása esetén ismét jelentkeztek. Májelégtelenség ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnekrózisba torkolló, olykor halálhoz vezető tünetegyüttest észleltek, melynek patomechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlóval kezelt betegen icterus alakul ki, vagy számottevően emelkednek a májenzim-értékek, abba kell hagyni az ACE-gátló szedését és megfelelő orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget (lásd 4.8 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátlókkal kezelt betegeknél neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulását jelentették. Ép vesefunkció esetén és egyéb súlyosbító tényezők híján ritka a neutropenia fellépése. Kollagén-érbetegségben, immunszuppresszív kezelés során, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés ideje alatt, illetve ezek kombinációjakor különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg eleve károsodott vesefunkció esetén. E betegek közül néhány esetében súlyos fertőzés alakult ki, amely olykor nem reagált az erélyes antibiotikum-kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet (például torokfájás, láz) észlelnek. Rassz Az ACE-gátlók feketebőrű betegekben sűrűbben idéznek elő angiooedemát, mint más rasszokban. A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril hatásossága is kisebbnek bizonyulhat feketebőrű betegekben, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony plazmarenin-aktivitás prevalenciája. Köhögés ACE-gátlókkal kezelt betegeken köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ez a köhögés jellegzetes, inproduktív és tartós, ill. a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni. Műtét/általános érzéstelenítés Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett műtéti érzéstelenítés során a Coverex gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II-képződést. A műtét előtt egy nappal a perindopril adását abba kell hagyni. Ha ezzel a mechanizmussal magyarázható hypotensio lép fel, volumenpótlással megszüntethető. Hyperkalaemia ACE-gátló- (mint például perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fokozott azokban a betegekben, akiknél az alábbi betegségek vagy állapotok állnak fenn: veseelégtelenség, a vesefunkció károsodása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens fertőzések, különösen fokozott dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, továbbá káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata - különösen vesefunkció-károsodás esetén - a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha halálos kimenetelű ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá, a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás szükséges, akkor óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont). Cukorbetegek Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegekben az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Lítium A lítiumot és a perindoprilt általában nem javallt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril és a káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotensio, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Segédanyagok Laktóz tartalma miatt ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Coverex-nek nincs közvetlen hatása a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, de egyes betegeknél előfordulhatnak az alacsony vérnyomásra adott eltérő egyéni reakciók, főleg a kezelés kezdetén vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén. Fentiek miatt a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek gyengülhetnek. 4.9 Túladagolás A perindopril túladagolásáról kevés a humán adat. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotensio, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A túladagolás javasolt kezelése: 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú sóoldat intravénás infúzióban történő adása. Hypotensio esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni ((anti-shock-pozíció). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). A kezelésre rezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális funkcióit, szérum elektrolitok és kreatinin szintjét folyamatosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotensiót, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angioedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angioedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angioedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bár a szérum káliumszint általában a normál tartományon belül marad, egyes Coverex-szel kezelt betegeknél hyperkalaemia alakulhat ki. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító vízhajtók (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Coverex és a fent említett gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Aliszkirén Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont) Aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott. ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotensio, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (például ACE-gátló adása angiotenzin II-receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett (lásd 4.4 pont). Esztramusztin A mellékhatások, mint pl. az angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik. Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid), káliumsók Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükség van ezen szerek együttes adására, ezt a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett, fokozott óvatossággal kell tenni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább. Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont). Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő. Baklofén A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem-káliummegtakarító diuretikumok Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomáseséssel reagálhatnak. A hypotensio előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt a diuretikus terápiát felfüggesztjük, ha a folyadék-, illetve sóbevitelt növeljük a perindopril-kezelés kezdetekor, mely kezelésnél alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók: Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II-IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását. Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), és acetilszalicilsav ? 3g/nap dózisban ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav, COX-2-inhibitorok, és nemszelektív NSAID-ok) együttes alkalmazása esetén előfordulhat az antihipertenzív hatás gyengülése. ACE-gátlók és NSAID-ok együttes adása a vesefunkció-romlás (ideértve akut veseelégtelenség és szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét) fokozott kockázatával járhat főleg olyan betegeknél, akiknek a kezelést megelőzően is beszűkült volt a vesefunkciójuk. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idős betegek esetén. A betegeket megfelelően kell hidrálni, és a vesefunkciók ellenőrzése ajánlott a kezelés kezdetekor és azt követően rendszeresen. Együttadásuk óvatosságot igényel Vérnyomáscsökkentők és értágítók E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrátkészítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anaesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE-gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Arany Nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotensio) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a) A biztonságossági profil összegzése A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával. A perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paresthaesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotensio, köhögés, dyspnoea, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia. b) A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) MedDRA - szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori* Agranulocytosis vagy pancytopenia Nagyon ritka A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése Nagyon ritka Leukopenia/neutropenia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori* Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Hyponatraemia Nem gyakori* Pszichiátriai kórképek Depresszió Nem gyakori* Hangulatzavarok Nem gyakori Alvászavarok Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Paresthaesia Gyakori Vertigo Gyakori Somnolentia Nem gyakori* Syncope Nem gyakori* Zavartság Nagyon ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori* Tachycardia Nem gyakori* Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Arrhythmia Nagyon ritka Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Hypotensio és hypotensio okozta következmények. Gyakori Vasculitis Nem gyakori* Kipirulás Ritka* Stroke a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Raynaud-jelenség Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Dyspnoe Gyakori Bronchospasmus Nem gyakori Eosinophil pneumonia Nagyon ritka Rhinitis Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Gyakori Dysgeusia Gyakori Dyspepsia Gyakori Nausea Gyakori Hányás Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori Bőrkiütés Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont). Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Pemphigoid Nem gyakori* Túlzott verejtékezés Nem gyakori A psoriasis súlyosbodása Ritka* Erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Arthralgia Nem gyakori* Myalgia Nem gyakori* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori Akut veseelégtelenség Ritka Anuria/Oliguria Ritka* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori* Rossz közérzet Nem gyakori* Perifériás ödéma Nem gyakori* Láz Nem gyakori* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Szérum karbamidszint-emelkedés Nem gyakori* Szérum kreatininszint-emelkedés Nem gyakori* Szérum bilirubinszint-emelkedése Ritka Májenzimszint-emelkedés Ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* *A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva. Klinikai vizsgálatok Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillel kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillel kezelt betegek közül 6 betegnél hipotoniát, 3 betegnél angiooedemát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotensio, vagy a perindoprillel szemben fellépő intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n = 366; vs 2,1%; n = 129). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok önmagukban, ATC kód: C09AA04 Hatásmechanizmus A perindopril az angiotenzin I - angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (vagy kináz) egy exopeptidáz, mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, és a vazodilatátor hatású bradikinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE-gátlás csökkenti a vérplazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának (feedback) gátlása miatt, fokozódik a plazma reninaktivitása és csökken az aldoszteron-elválasztás. Minthogy az ACE inaktiválja a bradikinint, gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein-kinin rendszer működése (és a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, ill. részben felelős e szerek mellékhatásaiért (pl. a köhögésért). A perindopril farmakológiai hatásait aktív metabolitja, a perindoprilát fejti ki; más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hypertonia A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást és ezáltal a szisztémás vérnyomást. Következésképp, a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás. A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4-6 órával tetőzik és legalább 24 órán át fennáll; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87-100%-a. A vérnyomás rövid időn belül csökken. A perindoprilre kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad. A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik "rebound" vérnyomás-emelkedés. A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát. A perindopril kimutatott értágító hatását emberben bizonyították. A perindopril fokozza a nagyartériák elaszticitását és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét. Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid-diuretikum és a perindopril additív szinergizmust mutat. ACE-gátlóval történő kombináció a diuretikum mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti. Szívelégtelenség A Coverex a szív elő- és utóterhelésének csökkentésével mérsékli a szív munkaterhelését. Szívelégtelenségben szenvedőkön elvégzett vizsgálatok szerint: - csökkentette a bal és a jobb kamra telődési nyomását, - csökkentette a teljes perifériás érellenállást, - növelte a perctérfogatot, és előnyösen befolyásolja a szívindexet. Enyhe és középsúlyos szívelégtelenségben szenvedőkkel végzett összehasonlító vizsgálatok szerint a perindopril kezdő, 2 mg-os dózisára bekövetkező vérnyomáscsökkenés nem különbözött szignifikánsan a placebocsoportban mért vérnyomástól. Stabil koszorúérbetegségben szenvedők Az EUROPA tanulmány multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12 218) 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik randomizáltan 8 mg perindoprilt (n = 6110) vagy placebót (n = 6108) szedtek. A vizsgálati populációban a koronária-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nem voltak. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy korábban koszorúér-revaszkularizációja. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a szokott gyógyszerein felül kapta, amelyek között thrombocyta-aggregáció-gátlók, lipidszintcsökkentők és béta-blokkolók voltak. Az elsődleges hatásossági végpont összetevői a kardiovaszkuláris eredetű halál, a nem-halálos myocardiális infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril-kezelés szignifikáns, abszolút csökkenést (1,9%) eredményezett az elsődleges végpontban (relatív kockázat csökkenés 20%; 95%-os CI: 9,4-28,6; p < 0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt az elsődleges végpontban a placebóhoz képest (amely 22,4% relatív rizikócsökkenésnek (RRR) felel meg (95%-os CI: 12,0-31,6; p < 0,001). Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságossága és hatásossága gyermekek és betöltött 18 éves kor alatti serdülők esetében nem bizonyított. Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban 62 hypertoniás, GFR > 30 ml/min/1,73 m2, 2-15 éves korú gyermeknél átlagosan 0,07 mg/kg perindoprilt alkalmaztak. A dózist egyénileg a betegprofil és a vérnyomáscsökkentő hatás mértéke alapján határozták meg, maximum 0,135 mg/kg/nap dózisig. 59 beteg 3 hónapos időszakot, közülük 36 beteg ennél hosszabb időszakot teljesített, ami legalább 24 hónapig tartó utánkövetést jelent (átlagosan 44 hónap). A beválasztástól az utolsó értékelésig tartó időszakban a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a korábban egyéb antihipertenzív kezelésben részesült betegek esetén és csökkent a nem kezelt betegek esetén. A gyermekek több mint 75%-ának volt a szisztolés és diasztolés vérnyomása 95-ös percentilis a legutóbbi értékeléskor. A biztonságosság kielégítő volt, és összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotensio kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A perindopril per os alkalmazása esetén gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból, és kb. 1 óra múlva éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra. A perindopril egy prodrug. A bevitt perindopril huszonhét százaléka aktiv metabolittá (perindopriláttá) alakulva kerül be a vérkeringésbe. A perindopril - az aktív perindopriláton kívül - 5 metabolittal rendelkezik, ezek mindegyike inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. Étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, és így a biohasznosulást is. A perindopril-terc-butilamin per os adagolása reggel, étkezés előtt egy adagban történjen. A perindopril dózisa és a plazmakoncentrációja között lineáris összefüggés igazolódott. Eloszlás A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin konvertáló enzimhez, ám a kötődés mértéke függ a perindoprilát koncentrációjától. Elimináció A perindoprilát a vizelettel választódik ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje megközelítőleg 17 óra, melynek eredményképp a steady state állapot 4 napon belül alakul ki. Speciális betegcsoportok A perindoprilát eliminációja idős korban, valamint szívelégtelenségben vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken. Vesekárosodásban a károsodás mértékének megfelelő (kreatinin-clearance) dózismódosítás szükséges. A perindopril dialízis-clearance-e 70 ml/min. A perindopril kinetikája módosul májcirrózisban szenvedő betegek esetében: az anyavegyület hepatikus clearance-e kb. felére csökken, de a képződő perindoprilát mennyisége nem változik, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányon és majmon elvégzett krónikus toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis vesekárosodás következett be. Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást. A patkányon, egéren, nyúlon és majmon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az ACE-gátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában. Rágcsálókban és nyulakban magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket okoznak, továbbá fokozzák a peri- és postnatalis mortalitást. Közepesen magas, illetve magas dózisok mérsékelték a hím patkányok termékenységét és a nőstény patkányok libidóját, ám a nőstény patkányok termékenységére vagy az embrionális és a magzati fejlődésre nem voltak hatással. Az egéren és patkányon végzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 darab tabletta átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-3861/01 (Coverex 4 mg tabletta) OGYI-T-3861/02 (Coverex Forte tabletta) 9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGHOSSZABBÍTÁSÁNAK DÁTUMA Coverex 4 mg tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutolsó meghosszabbításának dátuma: 2009. december 18. Coverex Forte tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. július 9. A forgalomba hozatali engedély legutolsó meghosszabbításának dátuma: 2009. december 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 4. 18 OGYÉI/63479/2021 OGYÉI/63484/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotensio, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre. | 
