Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 108 mg enfuvirtid injekciós üvegenként. Az elkészített oldat 90 mg enfuvirtidet tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por nátrium-karbonát mannit nátrium-hidroxid sósav Oldószer injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fuzeon más antiretrovirális szerekkel való kombinált adása olyan HIV-1 fertőzött betegek kezelésére javasolt, akiket korábban sikertelenül kezeltek olyan gyógyszer-kombinációkkal, amelyek az alábbi antiretrovirális gyógyszercsoportok mindegyikéből legalább egy gyógyszert tartalmaztak: proteáz gátlók, nem-nukleozid reverz-transzkriptázgátlók és nukleozid reverz-transzkriptázgátlók, illetve akik nem tolerálták a korábbi antiretrovirális kezeléseket (lásd 5.1 pont). A korábban sikertelennek bizonyult antiretrovirális kombinációval kezelt betegek kezelésének megváltoztatásakor figyelembe kell venni az adott beteg kórtörténetét és az egyes gyógyszerekre vonatkozó mutáció mintákat. Ahol lehet, rezisztencia tesztet kell végezni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Fuzeon injekciót csak olyan orvos írhatja fel, aki járatos a HIVfertőzés kezelésében. Adagolás Felnőttek és serdülők (?16 év): az ajánlott Fuzeon adag 90 mg naponta kétszer, subcutan a felkarba, a comb elülső részébe, vagy a has bőre alá beadva. A betegeket utasítani kell, hogy egy Fuzeon adag kihagyása esetén adják be az adagot, amint lehetséges. Azonban, ha a következő szokásos adag beadásáig kevesebb, mint 6 óra van hátra, akkor a kihagyott adagot nem kell pótolni. Idősek: nincs tapasztalat >65 éves betegekkel. Gyermekek (?6 év) és serdülők: gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). A klinikai vizsgálatokban az 1. táblázatban megadott adagolást alkalmazták. 1. táblázat Adagolás gyermekeknek Testsúly (kg) Injekciós adag naponta kétszer (mg/dózis) Az injekció térfogata (90 mg enfuvirtid ml-enként) 11,0 - 15,5 27 0,3 ml 15,6 - 20,0 36 0,4 ml 20,1 - 24,5 45 0,5 ml 24,6 - 29,0 54 0,6 ml 29,1 - 33,5 63 0,7 ml 33,6 - 38,0 72 0,8 ml 38,1 - 42,5 81 0,9 ml ?42,6 90 1,0 ml A Fuzeon ellenjavalt 6 év alatti gyermekeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás: dózismódosítás nem szükséges dialízis kezelésben részesülő vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás: májkárosodott betegek számára adatok hiányában nem adható meg adagolási javaslat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Fuzeon csak subcutan injekcióban adható. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Fuzeon-t kombinációs kezelés részeként kell alkalmazni. Kérjük, vegye figyelembe a kombináció részét képező, többi antiretrovirális szer alkalmazási előírását is. A többi antiretrovirális szerhez hasonlóan, az enfuvirtid kombinálása olyan szerekkel optimális, melyek iránt a betegben lévő vírus érzékeny (lásd 5.1 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Fuzeon nem gyógyítja meg a HIVfertőzést. Állatokon végzett vizsgálatok szerint az enfuvirtid egyes immunfunkciókat károsíthat (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy egyes bakteriális fertőzések, különösen pneumonia, gyakrabban fordult elő Fuzeonnal kezelt betegeknél. Ennek ellenére a későbbi epidemiológiai adatok nem igazolták a Fuzeon alkalmazásával összefüggő bakteriális pneumonia megnövekedett kockázatát. Túlérzékenységi reakciók esetenként előfordultak enfuvirtid kezelés során és ritka esetben az újbóli expozícióra a túlérzékenységi reakció újra fellépett. Ezen esetekben az alábbiakat tapasztalták: kiütés, láz, émelygés és hányás, hidegrázás, rigorok, alacsony vérnyomás és a máj transzaminázok emelkedése különböző kombinációkban, esetleg primer immun komplex reakció, respirációs distress és glomerulonephritis. Azoknak a betegeknek, akikben a szisztémás túlérzékenységi reakció tünetei és jelei lépnek fel, abba kell hagyniuk az enfuvirtid kezelést, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Ha szisztémás jelek és tünetek az enfuvirtid kezeléssel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióval függnek össze az enfuvirtid kezelést nem szabad újra kezdeni. Rizikófaktorokat, melyek a túlérzékenységi reakció előfordulására és súlyosságára utalhatnak, nem határoztak meg. Májbetegség: az enfuvirtid gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát kifejezetten súlyos májbetegség fennállása esetén nem vizsgálták. Krónikus hepatitis B és Cben szenvedő betegekben, akik antiretrovirális terápiában részesülnek, nagyobb a súlyos és potenciálisan végzetes májbetegség fellépésének veszélye. A III. fázisú vizsgálatban néhány olyan beteg is résztvett, akinek hepatitis B és C fertőzése is volt. Esetükben az addicionális Fuzeon kezelés nem növelte a májjal kapcsolatos panaszok előfordulását. Ha a hepatitis B vagy Cben szenvedő beteg egyidejűleg antiretrovirális kezelést is kap, kérjük, vegye figyelembe ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is. A Fuzeon alkalmazása nem HIV1 fertőzött betegekben anti-enfuvirtid antitestek képződését indukálhatja, melyek keresztreakcióba lépnek a HIV gp41-gyel. Ez fals pozitív HIV tesztet eredményezhet az anti-HIV ELISA tesztben. Nincs tapasztalat csökkent májfunkciójú betegek esetében. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken és dializált betegeken. Ezeken a betegeken a Fuzeon csak gondos mérlegelés után alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont). Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nem bizonyított, hogy az enfuvirtid befolyásoljae a gépjárművezetési és gépkezelési képességeket, ennek ellenére az enfuvirtid mellékhatásprofilját figyelembe kell venni (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Egy klinikai vizsgálatban a legmagasabb egyszeri adag, melyet 12 beteg kapott 180 mg volt subcutan adva. Ezekben a betegekben nem jelent meg egyetlen olyan mellékhatás sem, amely ne jelent volna meg a szokásos adag adásakor. Egy Early Access Program vizsgálatban egy beteg kapott egy alkalommal 180 mg adagot, de nem tapasztalt mellékhatást. Az enfuvirtidnek nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése általános támogató terápia alkalmazásával történik. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Nem várható klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatás az enfuvirtid és azon együttadott szerek között, melyeket a CYP450 enzimek metabolizálnak. Enfuvirtid hatása az együtt adott gyógyszerek metabolizmusára: egy in vivo humán metabolizmus vizsgálatban a szokásos adagban, naponta kétszer adott 90 mg enfuvirtid, nem gátolta a következő enzimek szubsztrátjainak metabolizmusát: CYP3A4 (dapszon), CYP2D6 (debrizokin), CYP1A2 (koffein), CYP2C19 (mefenitoin) és CYP2E1 (klorzoxazon). Együtt adott gyógyszerek hatása az enfuvirtid metabolizmusára: farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatokban ritonavirral (hatékony CYP3A4 gátló) vagy booster dózisú ritonavir és szakinavir kombinációjával, illetve rifampicinnel (hatékony CYP3A4 serkentő) együtt adva, nem történt klinikailag szignifikáns változás az enfuvirtid farmakokinetikájában. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági adatok főleg a 48 hetes TORO 1 és TORO 2 vizsgálat összesített adatain alapulnak (lásd 5.1 pont). A biztonságossági eredményeket azon betegek számával fejeztük ki, akiken valamilyen mellékhatást tapasztaltak 100 kezelési betegévenként (kivéve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat). A leggyakrabban jelentett események az injekció beadásának helyén fellépő reakció, a hasmenés és émelygés volt. Az alap antiretrovirális terápia kiegészítése Fuzeon-nal általában nem fokozta a mellékhatások többségének gyakoriságát vagy súlyosságát. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő a Fuzeon + OB, mint a csak OB kezelést kapó csoportban és az eseményszám növekedés legalább kettővel több betegnél fordult elő 100 betegévenként. Statisztikailag szignifikáns növekedést tapasztaltak pneumonia és lymphadenopathia előfordulása esetében. A mellékhatások többsége enyhe, vagy mérsékelt erősségű volt. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következő egyezményes besorolás szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat Fuzeon-kezeléssel kapcsolatos mellékhatások összesítése a TORO 1 és TORO 2 vizsgálatokból Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sinusitis, bőr papilloma, influenza, pneumonia, fülfertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Lymphadenopathia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Étvágycsökkenés, anorexia Hypertriglyceridaemia, emelkedett triglyceridszint a vérben, diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás, rémálmok, ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Perifériás neuropathia Hypaesthesia, figyelemzavar, tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Pancreatitis, gastro-oesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrszárazság, seborrhoeás eczema, erythema, acne A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Vesekövesség, haematuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyakori Testtömeg-csökkenés Influenzaszerű betegség, gyengeség c. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásáank helyén fellépő reakciók A leggyakrabban észlelt mellékhatás az injekció helyén kialakuló reakció volt (injection site reaction, ISR), a betegek 98%-ánál jelentkezett (3. táblázat). Az injekció helyén kialakuló reakciók túlnyomó többsége a Fuzeon kezelés első hetében jelentkezett és enyhe, közepes fájdalommal vagy diszkomforttal járt az injekció beadásának helyén anélkül, hogy ez a betegeket a normális napi tevékenységükben zavarta volna. A fájdalom vagy a diszkomfort nem súlyosbodott a kezelés időtartamának növekedésével. Ezek a tünetek általában 7 napig vagy annál rövidebb ideig tartottak. Az injekció beadásának helyén a betegek 1,5%-ánál fertőzések (köztük tályog és cellulitis) is kialakultak. 3. táblázat Az injekció beadásának helyén kialakult reakcióra jellemző egyedi panaszok és tünetek összefoglalása a TORO 1 és TORO 2 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján (a betegek %-ában). N = 663 Kezelés abbahagyása ISR miatt 4% Esemény Fuzeon +optimalizált háttérkezelésa 3. fokozatú események %-ban 4. fokozatú események %-ban Fájdalom/diszkomfort 96,1% 11,0%b 0%b Erythema 90,8% 23,8%c 10,5%c Induratio 90,2% 43,5%d 19,4%d Csomók és ciszták 80,4% 29,1%e 0,2%e Pruritus 65,2% 3,9%f NA Ecchymosis 51,9% 8,7%g 4,7%g aBármelyik súlyossági fokozat b3. fokozat = erős fájdalom, mely analgetikumot (vagy kábító fájdalomcsillapítót ?72 órán át) igényel és/vagy korlátozza a normális életvitelt; 4. fokozat = erős fájdalom, mely hospitalizációt vagy a hospitalizáció meghosszabbítását igényli, halált, tartós vagy jelentős rokkantságot/munkaképtelenséget okoz, életveszélyes vagy orvosilag jelentős. c3. fokozat = átlagos átmérő ?50 mm de <85 mm; 4. fokozat = átlagos átmérő ?85 mm d3. fokozat = átlagos átmérő ?25 mm de <50 mm; 4. fokozat = átlagos átmérő ?50 mm e3. fokozat = ?3 cm; 4. fokozat = Ha drenálás történik. f3. fokozat = refrakter helyi kezelésre, vagy orális vagy parenterális kezelést igényel; 4. fokozat = nem meghatározott g3. fokozat = >3 cm de ?5 cm; 4. fokozat = >5 cm Ezen kívül kevés esetben fordult elő az enfuvirtidnek tulajdonítható túlérzékenységi reakció, mely néhány esetben reexpozíció után újra jelentkezett (lásd 4.4 pont). További mellékhatások Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd 4.4 pont). Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Mivel az enfuvirtid egy peptid, cutan amyloidosist okozhat az injekció beadásának helyén. Laboratóriumi eltérések A vizsgálat folyamán a betegek többségénél nem történt változás a laboratóriumi paraméterek toxicitási fokozatában, kivéve a 4. táblázatban felsoroltakat. A 48 hét alatt a kezelés által okozott eosinophilia [?0,7 x 109/l felső határértéknél magasabb érték (Upper Limit of Normal, ULN)] a betegek nagyobb százalékában fordult elő a Fuzeon-t tartalmazó csoportban (ahol az esemény 12,4 betegnél fordult elő 100 betegévenként), mint a csak OB csoportban (ahol az esemény 5,6 betegnél fordult elő 100 betegévenként). Ha magasabb küszöbértéket alkalmazunk (>1,4 x 109/l), az eosinophilia kezelés időtartamához tartozó gyakoriság, egyforma a két csoportban (azaz az esemény 1,8 betegnél fordult elő 100 betegévenként). 4. táblázat: A kezelés időtartamához tartozó 3. és 4. fokozatú laboratóriumi eltérések Fuzeon + OB és csak OB kezelésben részesülő betegeken, ha az eltérés több mint két betegen fordult elő 100 betegévenként. Laboratóriumi paraméterek Fokozat Fuzeon + OB kezelés 100 betegévenként OB önmagában kezelés 100 betegévenként n (Össz kezelési idő betegévben) 663 (557,0) 334 (162,1) ALAT 3. fokozat (>5-10 x ULN) 4,8 4,3 4. fokozat (>10 x ULN) 1,4 1,2 Hemoglobin 3. fokozat (6,5-7,9 g/dL) 2,0 1,9 4. fokozat (<6,5 g/dL) 0,7 1,2 Kreatinin foszfokináz 3. fokozat (>5-10 x ULN) 8,3 8,0 4. fokozat (>10 x ULN) 3,1 8,6 ULN= normál felső határ Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb vírusellenes készítmények, ATC kód: J05AX07 Hatásmechanizmus: az enfuvirtid a fúziógátlók csoportjába tartozik. A HIV-1 gp41 szerkezeti újrarendeződését gátolja úgy, hogy specifikusan, extracellulárisan kötődik ehhez a vírusfehérjéhez, gátolva a fúziót a vírus sejtmembránja és a célsejt sejtmembránja között, ami meggátolja a vírus-RNS bejutását a célsejbe. Antivirális hatás in vitro: egy rekombináns fenotípus HIV entry assay-ben 612, III. fázisú vizsgálatban résztvevő betegekből a vizsgálat kezdetén izolált HIV-RNS env gént tartalmazó, HIV-rekombináns enfuvirtid érzékenységét kifejező EC50 értékének geometrikus átlaga 0,259 µg/ml volt (geometrikus átlag + 2SD = 1,96 µg/ml). Az enfuvirtid gátolta a HIV-1 burka által mediált sejt-sejt fúziót is. Az enfuvirtiddel végzett kombinációs vizsgálatokban, melyekben az enfuvirtidet különböző antiretrovirális gyógyszercsoportok tagjaival kombináltak, additív és szinergista antivirális hatást figyeltek meg, antagonizmust nem észleltek. A HIV-1 in vitro enfuvirtid érzékenysége és az emberben lezajló HIV-1 replikáció gátlása között nem állapítottak meg összefüggést. Antiretrovirális gyógyszerrezisztencia: ha a vírusszuppresszió nem teljes, gyógyszerrezisztencia fejlődhet ki a kombináció egy, vagy több komponense iránt. In vitro enfuvirtid-rezisztencia: in vitro vizsgálatokban enfuvirtid iránt csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátumokat választottak ki, melyek a gp41 ektodomén 36 - 38 aminosavain szubsztitúciót tartalmaztak. Ezek a szubsztitúciók korreláltak a csökkent enfuvirtid érzékenység mértékével a HIV "site-directed" mutánsokban. In vivo enfuvirtid rezisztencia: a III. fázisú klinikai vizsgálatokban azok a HIV rekombinánsok, melyek a 24. héten 187 betegből izolált HIV-RNS mintákból származó env géneket tartalmazták, >4szeresen csökkent érzékenységet mutattak enfuvirtid iránt a megfelelő kezelés előtti mintákhoz hasonlítva. Ezek közül 185 (98,9%) env gén hordozott specifikus szubsztitúciókat a gp41 aa 36 - 45 régiójában. A megfigyelt szubsztitúciók a következő aa pozíciókban voltak, csökkenő gyakorisági sorrendben: 38, 43, 36, 40, 42 és 45. Az egyes specifikus szubtitúciók ezekben a gp41 reziduumokban, minden egyes esetben csökkent értéket mutattak az enfuvirtid iránti rekombináns vírusérzékenységben az alapértékhez viszonyítva. A geometrikus átlag változások a 15,2szerestől (V38M-re vonatkozóan) a 41,6-szorosig (a V38A-ra vonatkozóan) terjedtek. A többszörös szubsztitúcióból nem volt elegendő minta a szubsztitúciók bármiféle egyértelmű rendszerének, vagy az enfuvirtid iránti vírus érzékenységre gyakorolt hatásainak meghatározásához. Ezen szubsztitúciók és az enfuvirtid in vivo hatásossága között nem állapítottak meg összefüggést. A vírus érzékenységének csökkenése összefüggésben állt a kezelés előtt alkalmazott bázisterápia iránti rezisztencia fokával (lásd 6. táblázat). Keresztrezisztencia: új virális célpontjának köszönhetően, az enfuvirtid in vitro egyformán hatásos a vad típusú laboratóriumi és klinikai izolátumok valamint azon izolátumok ellen, melyek rezisztensek a többi antiretrovirális szer 1, 2, vagy mindhárom csoportja iránt (nukleozid reverz-transzkriptázgátlók, nem-nukleozid reverz-transzkriptázgátlók, és proteázgátlók). Ezzel szemben, a gp41 aa 36 - 45-ben történt mutációk, melyek enfuvirtid rezisztenciát váltottak ki, várhatóan nem váltanak ki keresztrezisztenciát az antiretrovirális szerek más csoportjai iránt. Klinikai farmakodinamikai adatok Vizsgálatok antiretrovirális szerekkel már kezelt betegekkel: A Fuzeon klinikai hatását (más antiretrovirális szerekkel kombinálva) a plazma HIV-RNS szintjére és CD4 számára két randomizált, multicentrikus, kontrollált vizsgálatban értékelték (TORO1 és TORO2), 48 hetes Fuzeon adás mellett. A kezelni kívánt populáció 995 betegből volt. A betegek demográfiai adatai között a medián alap HIV-1 RNS 5,2 log10 kópia/ml és 5,1 log10 kópia/ml, a medián alap CD4 sejtszám 88 sejt/mm3 és 67 sejt/mm3 volt a Fuzeon + OB és a csak OB csoportban. A betegek előzőleg már 7 évig kaptak átlagosan 12 féle antiretrovirális szert. Minden beteg optimalizált alap terápiát (OB) kapott, mely 3 - 5 antiretrovirális szerből állt, és melyeket a beteg megelőző kezelési anamnézise valamint az alap genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia alapján választottak ki. Azon betegek aránya, akik <400 kópia/ml vírusterhelést értek el a 48. hétre 30,4% volt a Fuzeon + OB kezelési csoportban és 12% a csak OB kezelési csoportban. Az átlagos CD4 sejtszám növekedés nagyobb volt a Fuzeon + OB mint a csak OB kezelési csoportban (lásd 5. táblázat). 5. táblázat Randomizált kezelés eredményei a 48. héten (összesített TORO 1 és TORO 2 vizsgálatok, ITT) Eredmények Fuzeon + OB 90 mg naponta 2x (N= 661) OB (N= 334) Kezelési különbség 95% Konfid. Interval. p-érték HIV-1 RNS log változás az alaphoz képest (log10 kópia/ml)* -1,48 -0,63 LSM -0,85 -1,073 - 0,628 <0,0001 CD4 + sejtszám változás az alaphoz képest (sejt/mm3)#M +91 +45 LSM 46,4 25,1; 67,8 <0,0001 HIV RNS >1 log alap alatt** 247 (37,4%) 57 (17,1%) Odds Ratio 3,02 2,16; 4,20 <0,0001 HIV RNS <400 kópia/ml** 201 (30,4%) 40 (12,0%) Odds Ratio 3,45 2,36; 5,06 <0,0001 HIV RNS <50 kópia/ml** 121 (18,3%) 26 (7,8%) Odds Ratio 2,77 1,76; 4,37 <0,0001 Kezelés befejezése mellékhatás / összefüggő betegség / labor eredmény miatt† 9% 11% Kezelés befejezése az injekció † helyén fellépő reakció miatt 4% N/A Kezelés befejezése más okok miatt†?§ 13% 25% * ITT populáción kapott, TORO 1 és TORO 2 összesített adatok alapján 48 hetes vírus terhelés azokon, akik kiestek a vizsgálatból, abbahagyták a terápiát vagy a virológiai hatástalanságot utolsó megfigyelésükkel helyettesítették (LOCF). #M Utolsó áthozott érték ** M-H test: Kezelés abbahagyása, vagy virológiai hatástalanság, melyet hatástalanságnak tekintettek † Biztonsági populáción alapuló százalékok Fuzeon+háttér (N=663) and háttér (N=334). Nem átállított betegek jelzője: N=112. ? A vizsgáló megítélése szerint. § A kezelés abbahagyása, vizsgálatból kiesés, kezelés visszautasítása és más okok miatt. A Fuzeon + OB kezelés eredményeként a betegek nagyobb arányban értek el <400 kópia/ml (vagy <50 kópia/ml) vírusterhelést minden alcsoportban, mint az OB kezelés esetén; a kezelés kezdetén mért CD4, HIV-1 RNS számhoz, az alkalmazott antiretrovirális szerek (AVR) számához és az aktív ARV-k számához viszonyítva. Azonban, azok a betegek, akik kiindulási CD4 értéke >100 sejt/mm3, HIV-1 RNS értéke <5,0 log10 kópia/ml volt, <10 előzetes ARV, és/vagy más aktív ARV-k voltak az OB kezelésükben, nagyobb valószínűséggel értek el <400 kópia/ml (vagy <50 kópia/ml) HIV-1 RNS értéket, bármelyik kezeléssel (lásd 6. táblázat). 6. táblázat <400 kópia/ml értéket és <50 kópia/ml értéket elérő betegek aránya a 48. héten, alcsoportonként (összesített TORO 1 and TORO 2, ITT) Alcsoportok HIV-1 RNS <400 kópia/ml HIV-1 RNS <50 kópia/ml Fuzeon + OB 90 mg naponta 2x (N= 661) OB (N= 334) Fuzeon + OB 90 mg naponta 2x (N= 661) OB (N= 334) BL HIV-1 RNS <5,0 log101 kópia/ml 118/269 (43,9%) 26/144 (18,1%) 77/269 (28,6%) 18/144 (12,5%) BL HIV-1 RNS ?5,0 log101 kópia/ml 83/392 (21,2%) 14/190 (7,4%) 44/392 (11,2%) 8/190 (4,2%) Megelőzően adott ARV-ek száma <101 100/215 (46,5%) 29/120 (24,2%) 64/215 (29,8%) 19/120 (15,8%) Megelőzően adott ARV-ek száma >101 101/446 (22,6%) 11/214 (5,1%) 57/446 (12,8%) 7/214 (3,3%) 0 az aktív háttérterápiában adott ARV-ek száma 1,2 9/112 (8,0%) 0/53 (0%) 4/112 (3,5%) 0/53 (0%) 1 az aktív háttérterápiában adott ARV-ek száma 1,2 56/194 (28,9%) 7/95 (7,4%) 34/194 (17,5%) 3/95 (3,2%) ?2 az aktív háttérterápiában adott ARV-ek száma 1,2 130/344 (37,8%) 32/183 (17,5%) 77/334 (22,4%) 22/183 (12,0%) 1Kezelés abbahagyása, vagy virológiai hatástalanság, melyet hatástalanságnak tekintettek. 2GSS pontozás alapján. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az enfuvirtid farmakokinetikai jellemzőit HIV-1 fertőzött felnőtteken és gyermekeken vizsgálták. Felszívódás: az abszolút biohasznosulás 90 mg enfuvirtid hasba adott subcutan injekciója után 83,3 ± 15,5%. Az átlag (± SD) Cmax 4,59 ± 1,5 µg/ml, az AUC 55,8 ± 12,1 µg?h/ml volt. A subcutan adott enfuvirtid felszívódása a 45 - 180 mg dózistartományban arányos a beadott adaggal. A 90 mg-os adag subcutan felszívódása hasonló a hasba, combba, vagy karba adva. Négy különböző vizsgálatban (n = 9 - 12) az átlagos legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 2,6 - 3,4 µg/ml volt. Eloszlás: az egyensúlyi eloszlási térfogat 90 mg enfuvirtid intravénás adása esetén 5,5 ± 1,1 l volt. Az enfuvirtid 92%-ban kötődik a plazmafehérjékhez a HIV fertőzött plazmában, ha a plazma koncentráció 2 - 10 µg/ml tartományban van. Elsősorban az albuminhoz kötődik, de kisebb mértékben kötődik az ?1savasglikoproteinhez is. In vitro vizsgálatokban más gyógyszerek nem szorították ki az enfuvirtidet a kötőhelyekről és az enfuvirtid sem szorította ki kötőhelyükről az egyéb gyógyszereket. A jelentések szerint a HIV fertőzött betegekben a cerebrospinális folyadék enfuvirtid szintje elhanyagolható volt. Biotranszformáció: minthogy az enfuvirtid egy peptid, várható, hogy aminosavakra bomlik, melyek ezután az aminosavak körforgása révén visszakerülnek a szervezet raktáraiba. In vitro humán mikroszóma vizsgálatok és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy az enfuvirtid nem gátolja a CYP450 enzimeket. In vitro humán mikroszóma és hepatocyta vizsgálatokban az aminosav C-terminálisához kötődő fenilalanin, amid csoportja hidrolizál, így egy dezaminált metabolit jön létre, melynek a kialakulása nem NADPH függő. Ez a metabolit enfuvirtid adása után a humán plazmában detektálható, AUC értéke az enfuvirtid AUC értékének 2,4 - 15%-a közé esik. Elimináció: az enfuvirtid clearance-e 90 mg intravénás adás után 1,4 ± 0,28 l/óra, az eliminációs felezési ideje 3,2 ± 0,42 óra. 90 mg enfuvirtid subcutan adása után az enfuvirtid felezési ideje 3,8 ± 0,6 óra. Tömeg egyensúly vizsgálatokat az enfuvirtid eliminációs útjainak meghatározására emberen nem végeztek. Májkárosodás: az enfuvirtid farmakokinetikáját májkárosodott embereken nem vizsgálták. Vesekárosodás: a klinikai vizsgálatokban résztvevő betegektől származó plazmakoncentráció adatok analízise azonban azt mutatta, hogy az enfuvirtid clearancee klinikai szempontból jelentős mértékben nem változott közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vesekárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az enfuvirtid AUC-je átlagosan 43-62%-kal emelkedett a súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben a normális vesefunkciójú betegekhez hasonlítva. A hemodialízis nem változtatja meg jelentősen az enfuvirtid vérszintjét. A dózis kevesebb, mint 13%-a távozott el a hemodialízis során. Dózismódosítás nem szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Idős betegek: az enfuvirtid farmakokinetikáját 65 évesnél idősebb betegeken nem vizsgálták. Nem és testsúly: a klinikai vizsgálatokban résztvevő betegektől származó plazmakoncentráció adatok analízise azt mutatta, hogy az enfuvirtid clearancee 20%kal alacsonyabb nőkben, mint férfiakban, függetlenül a testsúlytól, és a testsúly növekedésével arányosan nő, függetlenül a nemtől (20%-kal nagyobb egy 100 kg-os és 20%-kal kisebb egy 40 kg-os betegben, 70 kg-os beteget alapul véve). Ezek a változások azonban klinikailag nem szignifikánsak, így dózismódosítás nem szükséges. Rassz: a klinikai vizsgálatokban résztvevő betegektől származó plazmakoncentráció adatok analízise azt mutatta, hogy a kaukázusiak és az afro-amerikaiak enfuvirtid clearance-e nem volt különböző. Az egyéb farmakokinetikai vizsgálatok szerint a testsúlynak megfelelő dózismódosítás után nincs különbség az ázsiaiak és a kaukázusiak között. Gyermekek: az enfuvirtid farmakokinetikáját 37 beteg gyermeken vizsgálták. A napi kétszer adott 2 mg/ttkg adag (maximum 90 mg naponta kétszer), a felnőtt betegekhez hasonló plazmakoncentrációt eredményezett, ha a felnőtteket napi kétszer adott 90 mg adaggal kezelték. Huszonöt, 5 - 16 éves gyermeket kezeltek napi kétszer adott 2 mg/ttkg adaggal. Az injekciót a felkarba, combba, vagy a hasba adták, az átlagos egyensúlyi AUC 54,3 ± 23,5 µg?h/ml, a Cmax 6,14 ± 2,48 µg/ml, a Cmin 2,93 ± 1,55 µg/ml volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és késői embrionális fejlődés - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszantartó karcinogenitási vizsgálatokat állaton nem végeztek. Tengerimalacon végzett vizsgálatok alapján várható, hogy az enfuvirtid késleltetett kontakt hiperszenzitivitást vált ki. Patkány-modellen az ifluenza-fertőzés elleni rezisztenciát vizsgálva az IFN-? termelés károsodását figyelték meg. Az influenza és streptococcus fertőzés iránti rezisztencia patkányon csak kis mértékben csökkent. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por Injekciós üveg: 3 ml-es színtelen I. típusú injekciós üveg Zárás: gumidugó (latexmentes) Kupak: Oldószer alumínium kupak és lepattintható védőlap Injekciós üveg: 2 ml-es színtelen I. típusú injekciós üveg Zárás: gumidugó (latexmentes) Kupak: alumínium kupak és lepattintható védőlap Csomagolási egységek 60 db port tartalmazó injekciós üveg 60 db oldószert tartalmazó injekciós üveg 60 db 3 mles fecskendő 60 db 1 mles fecskendő 180 db alkoholos törlőkendő 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és a gyógyszer elkészítése Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az első alkalmazás előtt szakembernek kell a beteget a Fuzeon alkalmazásának módjáról felvilágosítania. A Fuzeon-t 1,1 ml injekcióhoz való vízzel kell elkészíteni. A beteg adja hozzá a porhoz az injekcióhoz való vizet, majd ezután óvatosan kocogtassa meg az injekciós üveget az ujjbegyével, amíg a por el nem kezd oldódni. Nem szabad az injekciós üveget rázni, vagy felfordítani, mert ez túlzott habzást eredményezne. Miután a por elkezd oldódni, az injekciós üveget félre lehet tenni a teljes oldódásig. Ez akár 45 percet is igénybe vehet. A beteg az injekcióhoz való víz hozzáadása után, két tenyere között óvatosan hengergetheti az injekciós üveget, így megrövidül a por teljes oldódásához szükséges idő. Mielőtt az oldatot felszívja a fecskendőbe, a betegnek meg kell győződnie arról, hogy a por teljesen feloldódott, és hogy az oldat teljesen tiszta és nincs benne buborék, vagy szemcsés anyag. Ha szemcsés anyag van az oldatban, az injekciós oldatot nem szabad beadni, ki kell önteni, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba. Az oldószeres injekciós üveg 2 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz, amelyből a porhoz 1,1 ml felhasználása szükséges. A betegeknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy az oldószeres injekciós üvegben maradt mennyiséget meg kell semmisíteni. A Fuzeon nem tartalmaz tartósítószert. Ha az oldat elkészült, azonnal be kell adni. Ha az elkészített oldat nem adható be azonnal, felhasználásig hűtőszekrényben kell tartani és 24 órán belül fel kell használni. Beadás előtt meg kell várni, míg a lehűtött oldat szobahőmérsékletű lesz. Az elkészített oldatból 1 ml-t kell subcutan a felkarba, a has bőre alá, vagy a comb elülső részébe beadni. Az injekciót mindig más helyre kell beadni, olyan helyre, ahol nincs az előző injekcióra adott helyi reakció. Egy injekciós üvegben lévő mennyiség csak egyszeri alkalmazásra szolgál, a fel nem használt maradékot ki kell önteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Por A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Oldószer Ez a gyógyszer nem igényel különleges tártolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Por 5 év Oldószer 5 év Az elkészített injekciós oldat felhasználhatósági időtartama Az oldat elkészítése után: hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A felhasználásra kész injekciós oldat kémiai és fizikai stabilitását 5°Con, fénytől védve, 48 óráig őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból nézve, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha az elkészített injekciós oldatot nem használják fel azonnal, az injekciós oldat eltartásának körülményeiért és időtartamáért a felhasználó a felelős, az időtartam általában maximum 24 óra 2°C- 8°C-on, kivéve, ha az injekciós oldat elkészítése validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/252/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. május 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység: Terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nem végeztek adekvát és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásra. Terhesség során csak akkor szabad enfuvirtid kezelést alkalmazni, ha a kezelés várható előnye nagyobb, mint a magzatra vonatkozó esetleges kockázat. Szoptatás: Nem ismert, hogy az enfuvirtid kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatás nem javasolt HIV-fertőzött nőknek, mivel a HIV-fertőzés az anyatejen keresztül átterjedhet a csecsemőre és az enfuvirtid mellékhatásai is kialakulhatnak a szoptatott csecsemőn. | 
