Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) előretöltött fecskendőben. Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (SureClick). Oldatos injekció (injekció) injekciós üvegben. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Aranesp 10 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 10 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,4 ml-ben (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 15 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,375 ml-ben (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 20 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,5 ml-ben (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 30 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,3 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 40 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,4 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 50 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,5 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 60 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,3 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 80 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,4 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 100 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,5 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 130 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,65 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 150 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,3 ml-ben (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 300 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 0,6 ml-ben (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 500 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 10 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,4 ml-ben (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 15 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,375 ml-ben (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 20 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,5 ml-ben (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 30 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,3 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 40 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,4 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 50 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,5 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 60 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,3 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 80 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,4 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 100 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,5 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 130 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,65 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 150 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,3 ml-ben (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 300 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 0,6 ml-ben (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 500 mikrogramm alfa-darbepoetint tartalmaz 1 ml-ben (500 µg/ml). Aranesp 25 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Minden injekciós üveg 25 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Minden injekciós üveg 40 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Minden injekciós üveg 60 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Minden injekciós üveg 100 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Minden injekciós üveg 200 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Minden injekciós üveg 300 mikrogramm alfa-darbepoetint (darbepoetin alfa) tartalmaz 1 ml-ben (300 µg/ml). Az alfa-darbepoetint géntechnológiával kínai hörcsög petefészek sejttenyészetből állítják elő (CHO-K1). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-dihidrogén-foszfát dinátrium-hidrogén-foszfát nátrium-klorid poliszorbát 80 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenség során fellépő, tünetekkel járó anaemia kezelésére javasolt felnőtteknek és gyermekeknek (lásd 4.2 pont). Tünetekkel járó anaemia kezelésére kemoterápiával kezelt nem myeloid malignus tumorban szenvedő felnőtt betegek esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Aranesp-kezelést a fenti betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőttek és gyermekek esetében Az anaemia tünetei és klinikai következményei különbözőek lehetnek a beteg életkorától, nemétől, ill. az összes betegségtehertől függően. Az adott beteg esetében szükséges a betegség klinikai lefolyásának és a beteg állapotának értékelése a kezelőorvos által. Az Aranesp-et szubkután vagy intravénásan kell alkalmazni a hemoglobinszintnek 12 g/dl-t (7,5 mmol/l-t) meg nem haladó értékre emelése céljából. A perifériás vénák szúrásának elkerülése érdekében a szubkután alkalmazás azoknál a betegeknél ajánlott, akik nem részesülnek hemodialízis kezelésben. A betegeket gondosan ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentését az Aranesp legkisebb jóváhagyott adagjával végezzék a 12 g/dl (7,5 mmol/l) vagy alacsonyabb hemoglobinkoncentráció fenntartása mellett. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél elővigyázatosságra van szükség az Aranesp adagjának emelésekor. Az Aranesp-re elégtelen hemoglobinválaszt adó betegeknél meg kell fontolni az elégtelen válasz alternatív magyarázatait (lásd 4.4 és 5.1 pont). A betegen belüli variabilitás miatt alkalmanként az adott betegnél a kívánt hemoglobinszintet meghaladó, illetve az alatti hemoglobin-értékek figyelhetők meg. A hemoglobin-variabilitást az adagok módosítása útján kell rendezni, tekintetbe véve azt, hogy a hemoglobin-célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl (7,5 mmol/l) feletti tartós hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l-t) meghaladó hemoglobinértékek esetén szükséges adagmódosításra vonatkozó útmutatás az alábbiakban kerül leírásra. A négy héten belüli 2 g/dl (1,25 mmol/l)-t meghaladó hemoglobin-emelkedés elkerülendő. Ha mégis előfordul, megfelelő adagolás-módosítást kell végezni, a megadott utasítás szerint. Az Aranesp-kezelés két fázisból áll-a korrekciós és a fenntartó fázisból. A felnőttek ill. a gyermekek kezelésére vonatkozó útmutatás külön-külön kerül megadásra. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Korrekciós fázis: A kezdeti dózis szubkután vagy intravénás alkalmazásnál 0,45 µg/testtömeg-kg, hetente egyszer adva. Alternatív megoldásként, dialízis-kezelésben nem részesülő betegek esetében, a következő kezdeti dózis is alkalmazható szubkután, egyszer adva: 0,75 µg/ttkg kéthetente egyszer vagy 1,5 µg/ttkg havonta egyszer. Ha a hemoglobin emelkedése nem megfelelő (négy hét alatt kevesebb, mint 1 g/dl (0,6 mmol/l)), a dózis kb. 25%-os emelése javasolt. A dózis nem emelhető gyakrabban, mint négyhetente egyszer. Ha a hemoglobin-növekedés négy hét alatt nagyobb, mint 2 g/dl (1,25 mmol/l), a dózis kb. 25%-os csökkentése javasolt. Ha a hemoglobin szintje meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, meg kell fontolni az adag csökkentését. Ha a hemoglobin tovább emelkedik, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha az adag csökkentését követően a hemoglobin továbbra is emelkedik, az alkalmazást átmenetileg fel kell függeszteni addig, amíg a hemoglobin el nem kezd csökkenni, ekkor a kezelést újra kell kezdeni, az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal. A hemoglobin szintjét hetente vagy kéthetente kell mérni addig, amíg stabilizálódik. Ezt követően a hemoglobinszint hosszabb időközönként mérhető. Fenntartó fázis: Dializált betegek esetében az Aranesp alkalmazása hetente ill. kéthetente egyszer adott injekciók formájában folytatható. A heti egyszeri Aranesp adagolásról kéthetente egyszeri Aranesp adagolásra áttérő dializált betegek kezdő adagja a korábbi heti egyszeri dózis kétszerese kell legyen. Dialízis-kezelésben nem részesülő betegek esetében az Aranesp alkalmazása hetente, ill. kéthetente egyszer vagy havonta egyszer adott injekciók formájában folytatható. Az Aranesp-pel kéthetente egyszer kezelt betegeknél, miután a hemoglobin-célértéket sikerült elérni, az Aranesp alkalmazása havonta egyszeri szubkután adagolással folytatódhat, amelynek kezdő adagja az előzőleg kéthetente egyszer adott adagnak a kétszerese. Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a hemoglobin-célérték fenntartható legyen. Ha adagolásmódosítás szükséges a kívánt hemoglobinszint megtartásához, a dózis kb. 25%-os módosítása ajánlott. Ha a hemoglobinszint-növekedés négy hét alatt nagyobb, mint 2 g/dl (1,25 mmol/l), a dózis kb. 25%-os csökkentése javasolt, a növekedés mértékétől függően. Ha a hemoglobin szintje meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, meg kell fontolni az adag csökkentését. Ha a hemoglobin tovább emelkedik, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha az adag csökkentését követően a hemoglobin továbbra is emelkedik, az alkalmazást átmenetileg fel kell függeszteni addig, amíg a hemoglobin el nem kezd csökkenni, ekkor a kezelést újra kell kezdeni, az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal. A hemoglobinszintet minden egyes dózis- vagy adagolási rend módosítást követően egy vagy kéthetente egyszer ellenőrizni kell. A fenntartó fázisban a dózis nem módosítható gyakrabban, mint kéthetente egyszer. Az alkalmazás módjának megváltoztatásakor ugyanazt a dózist kell adni, és a hemoglobinszintet hetente vagy kéthetente egyszer ellenőrizni kell, hogy megfelelő adagolásmódosítással megmaradjon a kívánt hemoglobinszint. A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy azok a felnőtt betegek, akik hetente egyszer, kétszer vagy háromszor kapnak r-HuEPO-t, átállíthatók heti egyszeri ill. kéthetente egyszeri Aranesp-re. A kezdeti hetenkénti Aranesp-dózis (µg/hét) a heti r-HuEPO-dózis (NE/hét) 200-zal való osztásával határozható meg. A kezdeti kéthetenkénti Aranesp-dózis (µg/minden második hét) a két hét alatt kapott teljes r-HuEPO-dózis 200-zal való osztásával határozható meg. Az egyéni variabilitás miatt az optimális kezelési dózis egyénre szabott dózis-titrálással állapítandó meg. Az r-HuEPO Aranesp-pel való helyettesítése esetén a hemoglobinszintet hetente vagy kéthetente egyszer ellenőrizni kell, és ugyanazt a beadási módot kell alkalmazni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekek Az 1 évesnél fiatalabb gyermekek kezelését randomizált klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Korrekciós fázis: A 1. életévüket betöltött betegek számára, a kezdeti dózis szubkután vagy intravénás alkalmazásnál 0,45 µg/testtömeg-kg, hetente egyszer adva. Alternatív megoldásként, dialízis-kezelésben nem részesülő betegek esetében, 0,75 µg/ttkg kezdő adag adható szubkután, kéthetente egyszer. Ha a hemoglobin emelkedése nem megfelelő (négy hét alatt kevesebb, mint 1 g/dl (0,6 mmol/l)), a dózis kb. 25%-os emelése javasolt. A dózis nem emelhető gyakrabban, mint négyhetente egyszer. Ha a hemoglobin-növekedés négy hét alatt nagyobb, mint 2 g/dl (1,25 mmol/l), a dózis kb. 25%-os csökkentése javasolt, a növekedés mértékétől függően. Ha a hemoglobin szintje meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, meg kell fontolni az adag csökkentését. Ha a hemoglobin tovább emelkedik, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha az adag csökkentését követően a hemoglobin továbbra is emelkedik, az alkalmazást átmenetileg fel kell függeszteni addig, amíg a hemoglobinszint el nem kezd csökkenni, ekkor a kezelést újra kell kezdeni, az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal. A hemoglobin szintjét hetente vagy kéthetente kell mérni addig, amíg stabilizálódik. Ezt követően a hemoglobinszint hosszabb időközönként mérhető. Gyermekkorú betegeknél az Aranesp havi egyszeri adagolási gyakorisága mellett nem vizsgálták az anaemia korrekciót. Fenntartó fázis: A 1. életévüket betöltött gyermekek esetében, a fenntartó fázisban az Aranesp alkalmazása hetente, ill. kéthetente egyszer adott injekciók formájában folytatható. Azoknak a betegeknek, akiknek az életkora < 6 év, a hemoglobinszint fenntartáshoz nagyobb dózisra lehet szüksége, mint az idősebb betegeknek. A heti egyszeri Aranesp adagolásról kéthetente egyszeri adagolásra áttérő, dializált betegek kezdetben a korábbi heti egyszeri dózis kétszeresének megfelelő dózist kell, hogy kapják. Dialízis-kezelésben nem részesülő ? 11 éves betegek esetében, amikor a hemoglobin-célértéket sikerült elérni a kéthetente egyszeri adagolással, az Aranesp alkalmazása havonta egyszeri szubkután adagolással folytatódhat, amelynek kezdő adagja az előzőleg kéthetente egyszer adott adagnak a kétszeresével egyenlő. A gyermekkorú betegekben végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy azok a betegek, akik hetente kétszer vagy háromszor kapnak r-HuEPO-t, átállíthatók heti egyszeri Aranesp-re, azok a betegek pedig, akik hetente egyszer kapnak r-HuEPO-t, átállíthatók kéthetente egyszeri Aranesp-re. A gyermekeknek adott kezdeti hetenkénti Aranesp-dózis (µg/hét) a teljes heti r-HuEPO-dózis (NE/hét) 240-nel történő elosztásával határozható meg. A kezdeti kéthetenkénti Aranesp-dózis (µg/minden második hét) a két hét alatt kapott teljes kumulatív r-HuEPO-dózis 240-nel való osztásával határozható meg. Az egyéni variabilitás miatt az optimális terápiás dózis egyénre szabott dózis-titrálással állapítandó meg. Az r-HuEPO Aranesp-pel való helyettesítése esetén a hemoglobinszintet hetente vagy kéthetente egyszer ellenőrizni kell, és ugyanazt a beadási módot kell alkalmazni. Az adagolást úgy kell beállítani, ahogy az a hemoglobin-célérték fenntartásához szükséges. Ha a kívánt hemoglobinszint megtartásához az adagolás módosítása szükséges, a dózis kb. 25%-os módosítása ajánlott. Ha a hemoglobinszint-növekedés négy hét alatt nagyobb, mint 2 g/dl (1,25 mmol/l), a dózis kb. 25%-os csökkentése javasolt, a növekedés mértékétől függően. Ha a hemoglobin szintje meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, meg kell fontolni az adag csökkentését. Ha a hemoglobin tovább emelkedik, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha az adag csökkentését követően a hemoglobin továbbra is emelkedik, az alkalmazást átmenetileg fel kell függeszteni addig, amíg a hemoglobin el nem kezd csökkenni, ekkor a kezelést újra kell kezdeni, az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal. Azoknál a betegeknél, akiknél dialíziskezelést indítanak az Aranesp-kezelés ideje alatt, gondosan ellenőrizni kell, hogy megfelelő-e a hemoglobinszint kontrollja. A hemoglobinszintet minden egyes dózis- vagy adagolási rend módosítást követően egy- vagy kéthetente egyszer ellenőrizni kell. A fenntartó fázisban a dózis nem módosítható gyakrabban, mint kéthetente egyszer. Az alkalmazás módjának megváltoztatásakor ugyanazt a dózist kell adni, és a hemoglobinszintet hetente vagy kéthetente egyszer ellenőrizni kell, hogy a kívánt hemoglobinszint fenntartásához el lehessen végezni a megfelelő adagolásmódosítást. Tünetekkel járó, kemoterápia által kiváltott anaemia kezelése daganatos betegeknél Az Aranesp-et anaemiás betegeknél (pl. ha a hemoglobin-koncentráció ? 10 g/dl (6,2 mmol/l)) szubkután módon kell alkalmazni a hemoglobinszintnek legfeljebb 12 g/dl-ig (7,5 mmol/l) történő emelése céljából. Az anaemia tünetei és klinikai következményei különbözőek lehetnek a beteg életkorától, nemétől, ill. az összes betegségtehertől függően. Az adott beteg esetében szükséges a betegség klinikai lefolyásának és a beteg állapotának értékelése a kezelőorvos által. A betegen belüli variabilitás miatt alkalmanként az adott betegnél a kívánt hemoglobinszintet meghaladó, illetve az alatti hemoglobin-értékek figyelhetők meg. A hemoglobin-variabilitást az adagok módosítása útján kell rendezni, tekintetbe véve azt, hogy a hemoglobin-célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl (7,5 mmol/l) feletti tartós hemoglobinszint kerülendő. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l-t) meghaladó hemoglobinértékek esetén szükséges adagmódosításra vonatkozó útmutatás az alábbiakban kerül leírásra. Kezdetben 500 µg (6,75 µg/ttkg) adag háromhetente egyszeri adása javasolt, vagy heti egyszeri 2,25 µg/ttkg adag adható. Ha a beteg 9 hét múlva sem reagál megfelelően a kezelésre (fáradtság, hemoglobin válasz), a további kezelés nagy valószínűséggel hatástalan. Az Aranesp-kezelést javasolt a kemoterápia végét követően kb. négy hét után abbahagyni. Miután az egyes betegeknél elérték a terápiás célt, az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell annak biztosítása érdekében, hogy a lehető legalacsonyabb, engedélyezett Aranesp adag kerüljön alkalmazásra a hemoglobinérték azon a szinten történő tartása érdekében, amellyel az anaemia tünetei megszüntethetők. Az 500 µg, 300 µg és a 150 µg adagok közti megfelelő dózis-titrálást mérlegelni kell. A betegeket gondosan ellenőrizni kell, és ha a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l-t), az adagot kb. 25-50%-kal csökkenteni kell. Az Aranesp-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l-t). A kezelést újra kell kezdeni az előzőleg alkalmazott adagnál kb. 25%-kal alacsonyabb adaggal, ha a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) értékre vagy az alá csökken. Ha a hemoglobinszint emelkedése 4 hét alatt nagyobb, mint 2 g/dl (1,25 mmol/l), az adagot 25-50%-kal csökkenteni kell. Az alkalmazás módja Az Aranesp-et subcutan a beteg önmagának vagy a beteg gondozója adhatja be az orvos, a gondozást végző egészségügyi szakember vagy a gyógyszerész általi betanítást követően. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az Aranesp-et vagy szubkután, vagy intravénásan kell alkalmazni, az Adagolás fejezetben leírtaknak megfelelően. A beadás helyét váltogatni kell, és az injekció beadásának helyén jelentkező kellemetlen érzés elkerülése érdekében lassan kell befecskendezni. Az Aranesp alkalmazásra kész előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Az Aranesp előretöltött injekciós toll kizárólag szubkután alkalmazható. A beadás helyét váltogatni kell az injekció beadásának helyén jelentkező kellemetlen érzés elkerülése érdekében. Az Aranesp alkalmazásra kész előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramm oldatos injekció injekciós üvegben Az Aranesp-et vagy szubkután, vagy intravénásan kell alkalmazni, az Adagolás fejezetben leírtaknak megfelelően. A beadás helyét váltogatni kell, és az injekció beadásának helyén jelentkező kellemetlen érzés elkerülése érdekében lassan kell befecskendezni. Az Aranesp alkalmazásra kész injekciós üvegben kerül forgalomba. A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások a 6.6 pontban találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Rosszul beállított hypertonia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános intézkedések Az eritropoézist serkentő szerek (ESA-k) követhetőségének elősegítése érdekében az alkalmazott ESA kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy meg kell jelölni) a beteg kórlapján. Minden betegnél ellenőrizni kell a vérnyomást, főként az Aranesp-kezelés kezdetén. Ha a vérnyomás megfelelő intézkedésekkel nehezen szabályozható, javasolt lehet a hemoglobinszint csökkentése az Aranesp-dózis csökkentése vagy megvonása által (lásd 4.2 pont). Az Aranesp-pel kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél súlyos hypertoniás eseteket, köztük hypertoniás krízist, hypertoniás enchephalopathiát és görcsöket is megfigyeltek. A vörösvértestek újraképződésének biztosítása érdekében minden betegnél meg kell határozni a vasháztartás állapotát a kezelés előtt és alatt, valamint kiegészítő vasterápia is szükséges lehet. Ha a beteg nem reagál az Aranesp-kezelésre, ki kell deríteni az okot. A vas, a folsav vagy a B12-vitamin hiánya redukálja az ESA-k hatásosságát, ezért az ilyen hiányokat meg kell szüntetni. Interkurrens fertőzések, gyulladásos vagy traumás történések, okkult vérzés, hemolízis, súlyos alumínium mérgezés, a háttérben meghúzódó haematológiai betegségek vagy csontvelőfibrózis szintén negatívan befolyásolhatják az eritropoetikus válaszreakciót. Az értékelésnél a retikulocyta-számra is figyelmet kell fordítani és a csontvelő-vizsgálatot is fontolóra kell venni, abban az esetben, ha a válaszadás hiányának jellemző megjelenési formái kizárhatóak és a betegnél retikulocytopénia figyelhető meg. Amennyiben a csontvelő képe megfelel a PRCA-nak, akkor az anti-eritropoetin antitestek vizsgálatát el kell végezni. Súlyos bőrreakciókat (SCARs - Severe cutaneous adverse reactions), köztük Stevens-Johnson szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is jelentettek az epoetin-kezeléssel összefüggésben, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Még súlyosabb eseteket figyeltek meg hosszú hatású epoetinekkel. A gyógyszer felírásával egyidőben a beteget tájékoztatni kell a bőrreakciók okozta panaszokról és tünetekről, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Amennyiben ezekre a reakciókra utaló panaszok és tünetek jelentkeznek, az Aranesp-kezelést azonnal abba kell hagyni, és egy alternatív kezelést kell mérlegelni. Ha egy betegnél az Aranesp alkalmazása miatt súlyos bőrreakció, például a SJS vagy TEN alakult ki, akkor ennél a betegnél az Aranesp-kezelést tilos újra elkezdeni. Az ESA-kkal, azon belül az Aranesp-pel összefüggésben beszámoltak az anti-eritropoetin antitest semlegesítése okozta tiszta vörösvértest-aplasiáról. Ez túlnyomórészt szubkután kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordult elő. Igazolt, hogy ezek az antitestek keresztreakciót mutatnak minden eritropoetikus proteinnel. Azoknál a betegeknél, akik gyaníthatóan vagy bizonyítottan az eritropoetint semlegesítő antitestekkel rendelkeznek, nem javasolt az Aranesp alkalmazása (lásd 4.8 pont). A hemoglobinérték paradox csökkenése, valamint az alacsony retikulocyta-számmal együttjáró, súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és el kell végezni az anti-eritropoetin antitest-vizsgálatot. Hepatitis C fertőzésben szenvedő, interferonnal és ribavirinnel kezelt és egyidejűleg epoetineket kapó betegek esetében beszámoltak ilyen esetekről. Az epoetineket nem engedélyezték a hepatitis C-vel járó anaemia kezelésére. Az aktív májbetegség kizáró kritérium volt minden Aranesp-vizsgálat során, ezért nem áll rendelkezésre adat károsult májfunkciós betegek esetén. Mivel az alfa-darbepoetin és az r-HuEPO feltételezhetően főként a májon keresztül eliminálódnak, óvatosan kell eljárni, ha az Aranesp-et májbetegeknek adják. Az Aranesp alkalmazásakor sarlósejtes anaemiában szenvedő betegek esetén is óvatosan kell eljárni. Az Aranesp helytelen alkalmazása egészséges személyeknél a hematokritérték ugrásszerű megnövekedéséhez vezethet. Ez a cardiovascularis rendszerben életveszélyes szövődményeket válthat ki. Az előretöltött fecskendő és az előretöltött toll tűvédője száraz, természetes gumit (egy latex-származékot) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Az Aranesp óvatossággal alkalmazható epilepsziás betegeknél. Aranesp alkalmazásakor görcsökről számoltak be. A trombotikus vascularis események (TVE-k) bejelentett kockázatát gondosan mérlegelni kell az alfa-darbepoetinnel történő kezelésből származó előnyökkel szemben, különösen olyan betegeknél, akiknél korábbi TVE kockázati tényezők vannak jelen, mint például az elhízás vagy korábbi TVE-k (pl. mélyvénás thrombosis, tüdőembólia és agyi érkatasztrófa). A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a fenntartó hemoglobin-koncentráció nem haladhatja meg a 4.2 pontban javasolt hemoglobin-célérték felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás, a súlyos cardiovascularis vagy cerebrovascularis események, köztük a stroke, valamint a dialízis-fistulánál kialakuló thrombosis kockázatának növekedését figyelték meg, amikor az ESA-kat úgy alkalmazták, hogy a hemoglobin-célérték a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l-t) meghaladta. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél elővigyázatosságra van szükség az Aranesp adagjának emelésekor, mivel az epoetin magas kumulatív adagja a halálozás, valamint a súlyos szív-ér rendszeri és agy-ér rendszeri események kialakulásának fokozott kockázatával társulhat. Az epoetinre elégtelen hemoglobinválaszt adó betegeknél meg kell fontolni az elégtelen válasz alternatív magyarázatait (lásd 4.2 és 5.1 pont). A kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak ki az epoetinek alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyöket, amikor a hemoglobin-koncentrációt az anaemia tüneteinek megszüntetéséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szint fölé emelték. Kiegészítő vasterápia javasolt minden olyan beteg esetén, akinél a szérum ferritin érték 100 µg/l alatt van, vagy a transferrin telítettség 20% alatt van. Az Aranesp-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a szérum káliumszintet. Néhány Aranesp-pel kezelt betegnél beszámoltak káliumszint emelkedésről, de nem volt kimutatható ok-okozati összefüggés. Ha megemelkedett vagy emelkedő káliumszint figyelhető meg, meg kell fontolni az Aranesp alkalmazásának a megszakítását addig, amíg helyre nem áll a káliumszint. Daganatos betegek Tumornövekedésre gyakorolt hatás Az epoetinek elsősorban a vörösvértest-termelést serkentő növekedési faktorok. Az eritropoetin-receptorok különféle tumorsejtek felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor esetében, fennáll annak a lehetősége, hogy az epoetinek a tumorok növekedését serkenthetik. Több kontrollos klinikai vizsgálat során sem igazolták, hogy az epoetinek a daganatos betegséggel járó anaemiában szenvedő betegeknél javítják a teljes túlélést, és csökkentik a tumornövekedés kockázatát. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, az Aranesp és egyéb ESA-k alkalmazása során kimutatták, hogy: • rövidebb a tumor progresszióig eltelt idő a radioterápiát kapó, előrehaladott fej-nyak-rákos betegeknél, ha a hemoglobin-célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l-t). Az ESA-k alkalmazása nem javallt ebben a betegpopulációban. • rövidebb a teljes túlélés és magasabb a betegség progressziójának tulajdonított halálozás a 4. hónapban, áttétes emlőrákos, kemoterápiát kapó betegeknél, ha úgy alkalmazták, hogy 12-14 g/dl-es (7,5-8,7 mmol/l) hemoglobinértéket érjenek el. • megnövekedett a halálozás kockázata az aktív malignus megbetegedésben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiát, sem radioterápiát nem kaptak, ha úgy alkalmazták, hogy 12 g/dl-es (7,5 mmol/l) hemoglobinértéket érjenek el. Az ESA-k alkalmazása nem javallt ebben a betegpopulációban. • primer elemzés szerint a PD vagy a halálozás kockázatának 9%-os növekedése volt megfigyelhető az alfa-epoetin plusz SOC csoportban és 15%-os, statisztikailag ki nem zárható kockázatnövekedés áttétes emlőrákos, kemoterápiát kapó betegeknél, ha úgy alkalmazták, hogy 10 és 12 g/dl (6,2 és 7,5 mmol/l) közötti hemoglobin-koncentrációt érjenek el. • az alfa-darbepoetin non-inferior volt a placebóval szemben a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés tekintetében előrehaladott állapotú, nem-kissejtes tüdőrákos, kemoterápiában részesülő betegeknél, ha úgy alkalmazták, hogy 12 g/dl (7,5 mmol/l) hemoglobin-célértéket érjenek el (lásd 5.1 pont). Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinek alkalmazására vonatkozó döntést az előny-kockázat mérlegelése alapján, az egyes betegeket is bevonva, a speciális klinikai körülmények figyelembevételével kell meghozni. Az értékelés során az alábbi tényezőket kell mérlegelni: a daganat típusa és stádiuma; az anaemia súlyossága; a beteg életkilátásai és kezelésének körülményei; valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). Ha szolid tumor vagy malignus lymphoproliferativ kórkép esetén a beteg hemoglobinszintje túllépi a 12 g/dl-es (7,5 mmol/l) értéket, a 4.2 pontban leírt adagolás-módosítási javallatokat kell pontosan követni a thromboemboliás szövődmények potenciális veszélyének minimálisra csökkentése érdekében. A trombociták számát és a hemoglobinszintet is rendszeres időközönként ellenőrizni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Aranesp nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem állapították meg azt a maximális Aranesp mennyiséget, amely biztonságosan alkalmazható egyszeri ill. többszöri dózisban. Az Aranesp-kezelés polycythaemiát eredményezhet, ha nem ellenőrzik gondosan a hemoglobinértéket, és nem módosítják a dózist ennek megfelelően. Aranesp-túladagolást követően súlyos hypertoniát figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Polycythaemia esetén az Aranesp adását időszakosan meg kell szakítani (lásd 4.2 pont). Amennyiben klinikailag szükséges, phlebotomia alkalmazható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálatok ez ideig nem mutattak ki interakciót az alfa-darbepoetin és más anyagok közt. Azonban olyan hatóanyagok esetén, melyek nagymértékben kötődnek a vörösvértestekhez, mint pl. a ciklosporin és a takrolimusz, adott az interakció lehetősége. Ha az Aranesp-et ilyen kezelésekkel együtt adják, akkor megfigyelés alatt kell tartani ezeknek a hatóanyagoknak a vérszintjét, és a hemoglobin emelkedésével módosítani kell az adagolást. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető, illetve nem adható infúzió formájában más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az Aranesp-pel összefüggésben azonosított mellékhatások a hypertonia, a stroke, a thromboemboliás események, a görcsök, az allergiás reakciók, a bőrkiütés/erythema és a tiszta vörösvértest aplasia (PRCA); lásd 4.4 pont. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben az Aranesp-et szubkután injekcióban alkalmazták, a beadás helyén a kezelésnek tulajdonítható fájdalomról számoltak be. A beadás helyén tapasztalt kellemetlen érzés általában enyhe és átmeneti jellegű volt, és túlnyomórészt az első injekció után fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulása szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint került az alábbiakban felsorolásra. A gyakorisági kategóriák definíciói a következők: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100, < 1/10); nem gyakori (? 1/1000, < 1/100); ritka (? 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A krónikus veseelégtelenségben szenvedő ill. a daganatos betegekre vonatkozóan külön-külön kerülnek feltüntetésre az adatok, tükrözve az ezeknél a populációknál tapasztalt eltérő mellékhatásprofilt. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az adatok 1357 beteget magukba foglaló kontrollos vizsgálatokból származnak, akik közül 766-ot Aranesp-pel kezeltek, 591-et pedig r-HuEPO-val. Az Aranesp csoportban a betegek 83%-a részesült dialízis-kezelésben, 17%-uk pedig nem-dializált beteg volt. Egy további klinikai vizsgálatban (TREAT, lásd 5.1 pont) stroke-ot azonosítottak mellékhatásként. A kontrollos klinikai vizsgálatokban ill. a poszt-marketing alkalmazás során fellépő mellékhatások gyakorisága a következő: MedDRA szervrendszer Előfordulási gyakoriság Nemkívánatos reakció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert2 Tiszta vörösvértest aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Túlérzékenységi reakcióka Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Strokeb Nem gyakori1 Görcsök Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Thromboemboliás eseményekc Nem gyakori1 Dialízis-fistulánál kialakuló thrombosisd MedDRA szervrendszer Előfordulási gyakoriság Nemkívánatos reakció A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés/erythemae Nem ismert2 SJS/TEN, erythema multiforme, hólyagképződés, bőrhámlás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fájdalom a beadási helyen Nem gyakori1 Véraláfutás a beadás helyén Vérzés a beadás helyén Forrás: 5 randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatot (970200, 970235, 980117, 980202 és 980211) tartalmaz, kivéve a stroke mellékhatást, amit a TREAT vizsgálatban (20010184 vizsgálat) azonosítottak mellékhatásként. 1 Posztmarketing környezetben azonosított mellékhatások. Az Alkalmazási előírás útmutatása szerint (2. verzió, 2009. szeptember) a posztmarketing környezetben beazonosított mellékhatások gyakoriságának meghatározása a "Hármas szabály" szerint történt. 2 A gyakoriság nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatokból. a A túlérzékenységi események tartalmazzák a túlérzékenység SMQ alá tartozó összes eseményt. b A stroke események a következőket tartalmazzák: PT vérzéses stroke, ischaemiás stroke, agyi érkatasztrófa és kialakuló stroke. c A thromboemboliás eseményekkel járó mellékhatások a következőket tartalmazzák: artériás PT embólia, thrombophlebitis, thrombosis, végtagi vénás thrombosis. d A dialízis-fistulánál kialakuló thrombosis esetek tartalmazzák a dialízis-fistulánál kialakuló thrombosis esetek AMQ alatti összes mellékhatást. e A bőrkiütés/erythema mellékhatások a következőket tartalmazzák: PT bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, erythema. Daganatos betegek A mellékhatásokat nyolc randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos Aranesp klinikai vizsgálatból származó adatok összesítése alapján állapították meg, amelyekben 4630 beteget kezeltek (2888 beteg kapott Aranesp-et, 1742 beteg placebót). Ezekbe a klinikai vizsgálatokba szolid tumoros (pl. tüdő-, emlő-, vastagbél-, ovarium-daganatos), és lymphoid malignus megbetegedésekben (pl. lymphomában, myeloma multiplexben) szenvedő betegeket vontak be. A kontrollos klinikai vizsgálatokban ill. a poszt-marketing alkalmazás során fellépő mellékhatások gyakorisága a következő: MedDRA szervrendszer Előfordulási gyakoriság Nemkívánatos reakció Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Túlérzékenységi reakcióka Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori1 Görcsök Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Hypertonia Érbetegségek és tünetek Gyakori Thromboemboliás eseményekb, beleértve a tüdőemboliát is A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés/erythemac Nem ismert2 SJS/TEN, erythema multiforme, hólyagképződés, bőrhámlás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Oedemad Gyakori Fájdalom a beadási helyene Nem gyakori1 Véraláfutás a beadás helyén Vérzés a beadás helyén thrombosis, perifériás embólia, tüdőembólia, valamint SOC termékproblémákból adódó thrombosis az eszközben. c A bőrkiütéses mellékhatások a következőket tartalmazzák: PT bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, papularis bőrkiütés, erythema, hámló bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés, valamint SOC fertőzésekből és parazitafertőzésekből adódó pustulosus bőrkiütés. d Oedema: a következőket tartalmazza: perifériás PT oedema, oedema, generalizált oedema, szívbetegség okozta oedema, arc oedemája e A beadás helyén jelentkező fájdalommal járó mellékhatások a következők: PT fájdalom az injekció helyén, fájdalom a beadás helyén, fájdalom a katéter helyén, fájdalom az infúzió helyén és fájdalom az érszúrás helyén. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Gyakran jelentettek stroke-ot krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a TREAT vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Az Aranesp-kezeléssel összefüggésben izolált esetekben semlegesítő anti-eritropoetin antitest mediálta tiszta vörösvértest aplasiáról számoltak be, túlnyomórészt szubkután kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ha diagnosztizálják a tiszta vörösvértest aplasiát, az Aranesp-kezelést abba kell hagyni, és a beteget nem szabad más rekombináns eritropoetikus fehérjére átállítani (lásd 4.4 pont). Az összes túlérzékenységi reakció gyakoriságát a klinikai vizsgálati adatokból nagyon gyakorinak becsülték a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A túlérzékenységi reakciók a placebo-csoportokban is nagyon gyakoriak voltak. Az alfa-darbepoetinnel összefüggésben súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek posztmarketing tapasztatlatból, beleértve az anaphylaxiás reakciót, angiooedemát, allergiás bronchospasmust, bőrkiütést és csalánkiütést is. Súlyos bőrreakciókat (SCARs - Severe cutaneous adverse reactions), köztük Stevens-Johnson szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Alfa-darbepoetint kapó betegeknél convulsiókat jelentettek (lásd 4.4 pont). Gyakoriságukat a klinikai vizsgálati adatokból a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem gyakorinak becsülték. Hemodialízisben részesülő, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fistulánál kialakuló thrombosisos eseményeket (pl. fistulánál kialakuló szövődményt, arteriovenosus fistula thrombosist, graft thrombosist, shunt thrombosist, arteriovenosus fistula szövődményt stb.) jelentettek a posztmarketing alkalmazás során. Gyakoriságukat a klinikai vizsgálati adatokból nem gyakorinak becsülték. Daganatos betegek Hypertoniát figyeltek meg daganatos betegeknél a posztmarketing alkalmazás során (lásd 4.4 pont). Gyakoriságát a klinikai vizsgálati adatokból a daganatos betegeknél gyakorinak becsülték, és szintén gyakori volt a placebo-csoportokban is. Túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg daganatos betegeknél a posztmarketing alkalmazás során. A túlérzékenységi reakciók gyakoriságát a klinikai vizsgálati adatokból a daganatos betegeknél nagyon gyakorinak becsülték. A túlérzékenységi reakciók a placebo-csoportokban is nagyon gyakoriak voltak. Az alfa-darbepoetinnel összefüggésben súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek, beleértve az anaphylaxiás reakciót, angiooedemát, allergiás bronchospasmust, bőrkiütést és csalánkiütést is. Súlyos bőrreakciókat (SCARs - Severe cutaneous adverse reactions), köztük Stevens-Johnson szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Alfa-darbepoetint kapó betegeknél convulsiókat jelentettek a poszt-marketing alkalmazás során (lásd 4.4 pont). Gyakoriságukat a klinikai vizsgálati adatokból a daganatos betegeknél nem gyakorinak becsülték. A convulsiók gyakoriak voltak a placebo-csoportokban. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekek A felnőtt betegeknél korábban jelentettekhez képest (lásd 5.1 pont) a gyermekeknél nem azonosítottak további mellékhatásokat egyetlen olyan vizsgálatban sem, melybe krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekeket vontak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni készítmények, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC kód: B03XA02. Hatásmechanizmus A humán eritropoetin endogén glikoprotein hormon, a vörösvértestek újraképződésének fő szabályzója a csontvelőben lévő eritroid progenitor sejtek eritropoetin-receptorával folytatott specifikus interakción keresztül. Az eritropoetintermelés főként a vesében megy végbe, és a vese szabályozza azt a szövetek oxigénellátottságának változására adott válaszreakciókkal. Az endogén eritropoetin termelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél korlátozott, s ezen betegek anaemiájának fő oka az eritropoetin-hiányban keresendő. Kemoterápiában részesülő daganatos betegeknél az anaemia etiológiája több faktorból tevődik össze. Ezeknél a betegeknél mind az eritropoetin-hiány mind az eritroid progenitor sejtek endogén eritropoetinre adott redukált válaszreakciója szignifikánsan hozzájárul az anaemiához. Farmakodinámiás hatások Az alfa-darbepoetin a vörösvértestek újraképződését ugyanazon mechanizmus által serkenti, mint az endogén hormon. Az alfa-darbepoetin öt nitrogén által összekötött szénhidrátlánccal, míg az endogén hormon és a rekombináns humán eritropoetin (r-HuEPO) három szénhidrátlánccal rendelkezik. A többletet jelentő szénhidrátrészek molekulárisan nem különböznek az endogén hormon szénhidrátrészeitől. Az alfa-darbepoetin terminális felezési ideje a megemelkedett szénhidráttartalom miatt hosszabb, mint az r-HuEPO-é, és ebből következően az alfa darbepoetin in vivo aktivitása is nagyobb. A molekuláris változások ellenére az alfa-darbepoetin rendelkezik az eritropoetin receptorra vonatkozó igen sajátos specificitással. Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Két klinikai vizsgálatban a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a halálozás és a súlyos cardiovascularis események kockázatának növekedését tapasztalták, amikor az ESA-kat magasabb - 13,5 g/dl (8,4 mmol/l), ill. 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) - hemoglobin-célérték elérése céljából alkalmazták, mint amikor alacsonyabb - 14 g/dl (8,7 mmol/l), ill. 10 g/dl (6,2 mmol/l) - volt a hemoglobin-célérték. Egy kéthetente egyszeri és havonta egyszeri adagolást összehasonlító, nem dializált, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett randomizált, kettős-vak, korrekciós vizsgálatban (n = 358) az alfa-darbepoetin havonta egyszeri adagolása non-inferior volt a kéthetente egyszeri adagoláshoz képest az anaemia korrekciójára vonatkozóan. A hemoglobin korrekció (? 10,0 g/dl és ? 1,0 g/dl növekedés a kiinduláshoz képest) eléréséhez szükséges idő mediánja (1. kvartilis, 3. kvartilis) 5 hét volt, mind a kéthetente egyszeri (3, 7 hét), mind a havonta egyszeri (3, 9 hét) adagolásnál. Az értékelési periódusban (29-33 hét), az átlagos (95%-os CI) heti egyenérték dózis 0,20 (0,17, 0,24) µg/ttkg volt a kéthetente egyszeri adagolási karon és 0,27 (0,23, 0,32) µg/ttkg volt a havonta egyszeri adagolási karon. Négyezer-harmincnyolc, 2-es típusú diabeteses, nem dializált, krónikus veseelégtelenségben szenvedő olyan betegnek, akinek a hemoglobinszintje ? 11 g/dl volt, egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (TREAT) a betegek a 13 g/dl-es hemoglobin-célérték eléréséhez alfa-darbepoetin-kezelést vagy placebót (valamint 9 g/dl alatti hemoglobinszintnél kiegészítő kezelésként alfa-darbepoetint) kaptak. A vizsgálatban nem teljesült egyik elsődleges végpont sem, azaz nem igazolódott az összmortalitás vagy a cardiovascularis megbetegedés kockázat-csökkenése (alfa-darbepoetin vs placebo; relatív hazárd (HR) 1,05, 95%-os CI (0,94, 1,17)), sem az összmortalitás vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kockázat-csökkenése (alfa-darbepoetin vs placebo; HR 1,06, 95%-os CI (0,95, 1,19)). Az összetett végpontok egyes komponenseinek analízise a következő HR-t (95%-os CI) mutatta: halálozás 1,05 (0,92, 1,21), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74, 1,08), myocardialis infarctus (MI) 0,96 (0,75, 1,23), stroke 1,92 (1,38, 2,68), myocardialis ischaemia miatti kórházi kezelés 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). A krónikus veseelégtelenségben szenvedő (művesekezelésben részesülő vagy nem részesülő, diabeteses vagy nem diabeteses) betegek részvételével végzett, ESA-kat értékelő klinikai vizsgálatok összesített adatainak post hoc elemzését végezték. Az összhalálozás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események tekintetében a becsült kockázat növekedése irányába mutató tendencia volt megfigyelhető a magasabb kumulatív ESA-adagoknál, függetlenül attól, hogy a beteg diabeteses volt-e vagy sem, illetve részesült-e dialízisben vagy sem (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Egy randomizált klinikai vizsgálatban 114, 2 és 18 év közötti, krónikus veseelégtelenségben szenvedő (művesekezelésben részesülő vagy nem részesülő), anaemiás (hemoglobinszint < 10,0 g/dl), ESA-kezelésben nem részesülő gyermek és serdülő kapott hetente egyszer (n = 58) vagy kéthetente egyszer (n = 56) alfa-darbepoetint az anaemia korrekciójára. A hemoglobinszintet ? 10 g/dl értékre korrigálták a heti egyszer alfa-darbepoetint kapó gyermekek > 98%-ánál (p < 0,001), és a kéthetente egyszer alfa-darbepoetint kapó gyermekek 84%-ánál (p = 0,293). Amikor a hemoglobinszint először érte el a ? 10,0 g/dl értéket, a testtömeghez igazított dózis átlaga (SD) hetente 0,48 (0,24) µg/ttkg (tartomány: 0,0-1,7 µg/ttkg) volt a heti egyszeri kezelésben részesülő csoportban, és kéthetente 0,76 (0,21) µg/ttkg (tartomány: 0,3-1,5 µg/ttkg) volt a kezelést kéthetente egyszer kapó csoportban. Egy klinikai vizsgálatba 124, 1 és 18 év közötti, művesekezelésben részesülő vagy nem részesülő, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, és epoetin alfát változatlan adagban kapó beteget randomizáltak. Az egyik csoport betegei hetente egyszer kaptak (szubkután vagy intravénásan) alfa-darbepoetint 238:1 dózisátváltási arányt használva, míg a másik csoport betegei az aktuális adaggal, ütemezéssel, alkalmazási móddal folytatták az epoetin alfa-kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont (a hemoglobinszint változása a kiindulás és az értékelési időszak [21-28. hét] között) a két csoportban összehasonlítható volt. Az r-HuEPO-, illetve az alfa-darbepoetin-csoportban a kiinduláskor az átlagos hemoglobinszint 11,1 (SD 0,7) g/dl, illetve 11,3 (SD 0,6) g/dl volt. Az r-HuEPO-, illetve az alfa-darbepoetin-csoportban a vizsgálat 28. hetében az átlagos hemoglobinszint 11,1 (SD 1,4) g/dl, illetve 11,1 (SD 1,1) g/dl volt. Egy európai, megfigyeléses, regisztrációs vizsgálatban, melybe 319, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, alfa-darbepoetint kapó gyermeket vontak be (13 (4,1%) < 1 éves beteg, 83 (26,0%) 1 és < 6 év közötti beteg, 90 (28,2%) 6 - < 12 éves beteg, valamint 133 (41,7%) ? 12 éves beteg), az átlagos hemoglobinkoncentráció 11,3-11,5 g/dl tartományban mozgott, és az alfa-darbepoetin átlagos testtömeghez igazított dózisa mindvégig viszonylag állandó maradt (havi 2,31 µg/ttkg és 2,67 µg/ttkg között) a vizsgálat alatt mindvégig a teljes vizsgálati populációban. Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem azonosítottak lényegi eltéréseket a gyermekekre vonatkozó biztonságossági profil és a felnőttekre vonatkozó biztonságossági profil között (lásd 4.8 pont). Kemoterápiában részesülő daganatos betegek Az EPO-ANE-3010 elnevezésű randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatot 2098 anaemiás, áttétes emlőrákos nőnél végezték, akik első vagy második vonalbeli kemoterápiát kaptak. Ez a vizsgálat non-inferiority vizsgálat volt, és arra szolgált, hogy a tumor progressziójának vagy a halálozásnak a 15%-os kockázatemelkedése kizárható legyen az epoetin-alfa kezeléssel együtt alkalmazott SOC esetén az önmagában alkalmazott SOC-vel szemben. A klinikai adatok küszöbértékének idejekor a progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke a vizsgálatvezető progresszióra irányuló értékelése szerint 7,4 hónap volt mindegyik vizsgálati karon (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), ami azt jelzi, hogy a vizsgálati célkitűzés nem valósult meg. Szignifikánsan kevesebb beteg kapott vörösvértest-transzfúziót az epoetin-alfa plusz SOC vizsgálati karon (5,8%, ill. 11,4%); ugyanakkor szignifikánsan több betegnél jelentkezett thombotikus vascularis esemény az epoetin-alfa plusz SOC vizsgálati karon (2,8%, ill. 1,4%). A végső elemzéskor 1653 halálesetet jelentettek. A teljes túlélés medián értéke az epoetin-alfa plusz SOC csoportban 17,8 hónap volt szemben az önmagában alkalmazott SOC csoport 18,0 hónap értékével (HR 1,07, 95% KI: 0,97, 1,18). A progresszióig eltelt idő (TTP) medián értéke a vizsgálatvezető progresszív betegségre (PD) irányuló értékelése alapján 7,5 hónap volt az epoetin-alfa plusz SOC csoportban és 7,5 hónap a SOC csoportban (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). A TTP medián értéke az ICR szerint meghatározott PD alapján 8,0 hónap volt az epoetin-alfa plusz standard terápia (SOC) csoportban és 8,3 hónap a SOC csoportban (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156). 314, platinát tartalmazó kemoterápiás kezelésben részesülő tüdőrákos betegen végzett prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a transzfúzió szükségessége szignifikánsan csökkent (p < 0,001). Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az alfa-darbepoetin hatása hasonló, ha háromhetente, kéthetente vagy hetente egyszer adják be egy injekcióban, a szükséges összdózis emelése nélkül. Randomizált, kettős-vak, multinacionális vizsgálatban értékelték a háromhetente egyszer alkalmazott Aranesp-kezelés biztonságosságát és hatásosságát a vörösvértest-transzfúzió igény csökkentésére kemoterápiás kezelésben részesülő betegekben. A vizsgálatot 705 anaemiás, nem-myeloid malignus tumorban szenvedő, több ciklusú kemoterápiát kapó betegben végezték el. A betegek a randomizálás után vagy háromhetente 500 µg Aranesp-et vagy hetente 2,25 µg/ttkg Aranesp-et kaptak. Mindkét csoportban csökkentették az adagot az előzőleg alkalmazott adag 40%-ával (azaz, az első adagcsökkentéskor 300 µg-ra a háromhetente egyszer kezelt csoportban, és 1,35 µg/ttkg-ra a hetente egyszer kezelt csoportban), ha a hemoglobin-érték két hét alatt több mint 1 g/dl-rel nőtt. A háromhetente egyszer kezelt csoportban a betegek 72%-ánál kellett az adagot csökkenteni. A hetente egyszer kezelt csoportban a betegek 75%-ánál kellett az adagot csökkenteni. Ennek a vizsgálatnak az eredményei alapján a háromhetente egyszer alkalmazott 500 µg adag összehasonlítható a hetente egyszeri alkalmazással, a kezelés 5. hetétől a kezelés végéig legalább egy vörösvértest-transzfúziót igénylő betegek előfordulási gyakoriságát illetően. 344, kemoterápiában részesülő, anaemiás lymphoproliferativ malignus tumorbetegen végzett prospektív, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a transzfúzió szükségessége szignifikánsan csökkent és javult a hemoglobin válaszreakciója (p < 0,001). A fáradékonyságot illetően is javulást figyeltek meg a FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy) fáradékonyság-skálán mérve. Az eritropoetin elsősorban a vörösvértest-termelést serkentő növekedési faktor. Az eritropoetin-receptorok különféle tumorsejtek felszínén expresszálódhatnak. Öt nagy, kontrollos, összesen 2833 beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték a túlélést és a tumor-progressziót, amelyek közül 4 vizsgálat kettős-vak, placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. E vizsgálatok közül kettőbe olyan betegeket vontak be, akiket kemoterápiával kezeltek. A hemoglobin-célérték két vizsgálatban > 13 g/dl volt, a fennmaradó három vizsgálatban pedig 12-14 g/dl. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek, ill. a kontrollok között. A 4 placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 - 2,47 közötti volt, a kontroll-csoportok javára. Ezek a vizsgálatok kimutatták a halálozás konzisztens, tisztázatlan, statisztikailag szignifikáns, kontroll-csoporthoz viszonyított emelkedését a különféle típusú, gyakran előforduló, daganatos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A vizsgálatokban a teljes túlélésre vonatkozó eredményeket nem lehetett kielégítően megmagyarázni a rekombináns humán eritropoetint, illetve a kontroll kezelést kapó csoportok között a trombózis és az ahhoz kapcsolódó szövődmények gyakoriságában jelentkező különbségekkel. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban 2549 felnőtt, anaemiában szenvedő, előrehaladott stádiumú nem-kissejtes tüdőrákra (NSCLC) kemoterápiában részesülő beteget randomizáltak 2:1 arányban darbepoetin-alfa vagy placebo csoportba és kezelték őket maximum 12 g/dl Hb értékig. Az eredmények szerint a darbepoetin-alfa non-inferior volt a placebóval szemben a teljes túlélés mint végpont tekintetében, sorrendben 9,5 és 9,3 hónapos medián túlélési értékek mellett (rétegzett HR 0,92; 95% CI: 0,83-1,01). A másodlagos végpont, a progressziómentes túlélés, sorrendben 4,8 és 4,3 hónap volt (rétegzett HR 0,95; 95% CI: 0,87-1,04), ami kizárja az előre meghatározott 15%-os kockázatnövekedést. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vett, több mint 9000 daganatos beteget foglalt magába. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd értéke 1,08 volt a kontroll javára (95%-os CI: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események relatív kockázatának növekedését figyelték meg (RR 1,67, 95%-os CI: 1,35, 2,06; 35 vizsgálat és 6769 beteg) rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. Ennek következtében egybehangzó bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy kifejezetten káros hatása lehet a daganatos betegekre a rekombináns humán eritropoetin-kezelésnek. Nem tisztázott, hogy a fenti eredmények milyen mértékben alkalmazhatók a rekombináns humán eritropoetin-kezelés 13 g/dl alatti hemoglobinszint elérése céljából történő alkalmazására kemoterápiában részesülő daganatos betegeknél, mivel kevés ilyen beteg adatait vonták be a fenti értékelésbe. Egy, a betegek szintjére lebontott adatelemzést is elvégeztek több mint 13 900 daganatos (kemo-, radio-, kemoradio-terápiát kapó ill. terápiát nem kapó) betegnél, akik 53 kontrollos, különféle epoetinekkel végzett klinikai vizsgálatban vettek részt. A teljes túlélésre vonatkozó adatok meta-analízise szerint a pontbecsléssel számított relatív hazárd értéke 1,06 volt a kontrollok javára (95%-os CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg), a kemoterápiát kapó daganatos betegek esetében pedig a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,04 volt (95%-os CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek továbbá következetesen arra utalnak, hogy a rekombináns humán eritropoetint kapó daganatos betegeknél lényegesen nagyobb a thromboemboliás események relatív kockázata (lásd 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A megemelkedett szénhidráttartalom következtében az alfa-darbepoetinszint a vérkeringésben hosszabb ideig az eritropoézist serkentő minimális koncentráció felett marad, mint ugyanakkora r-HuEPO moláris dózis esetén. Ezáltal az alfa-darbepoetint nem kell olyan gyakran alkalmazni ugyanazon biológiai válaszreakció kiváltásához. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az alfa-darbepoetin farmakokinetikai tulajdonságait klinikai vizsgálatokban, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeken intravénásan és szubkután alkalmazva vizsgálták. Az alfa-darbepoetin terminális felezési ideje 21 óra (standard eltérés = 7,5), ha intravénásan alkalmazzák. Az alfa-darbepoetin clearance-e 1,9 ml/óra/kg (standard eltérés = 0,56), és az eloszlási volumen (Vss) szinte azonos a plazmavolumenével (50 ml/kg). A biohasznosulás szubkután alkalmazás mellett 37%. Az alfa-darbepoetin havonta egyszeri alkalmazását követően, szubkután adott 0,6-2,1 µg/ttkg adagok esetén a terminális felezési idő 73 óra (standard eltérés = 24). A szubkután alkalmazott alfa-darbepoetinnek az intravénásan alkalmazott alfa-darbepoetinhez viszonyítva hosszabb terminális felezési ideje a szubkután felszívódási kinetika következménye. Klinikai vizsgálatok során mindkét alkalmazásmód mellett minimális akkumulációt figyeltek meg. Preklinikai vizsgálatok igazolták, hogy a vese clearance minimális (az össz-clearance max. 2%-a), és nem befolyásolja a szérum felezési időt. Európai klinikai vizsgálatokban 809 Aranesp-pel kezelt beteget vizsgáltak a hemoglobinszint fenntartásához szükséges dózis definiálása céljából. Az átlagos heti dózis tekintetében nem figyeltek meg különbséget az intravénás és a szubkután alkalmazási mód között. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő, gyermekkorú (2-16 éves), dialíziskezelésben részesülő vagy nem részesülő betegeknél az alfa-darbepoetin farmakokinetikáját legfeljebb 2 hétig (336 óráig) terjedő mintavételi időszakban értékelték egy vagy két szubkután vagy intravénás injekció beadása után. Amikor azonos mintavételi időtartamot alkalmaztak, a megfigyelt farmakokinetikai adatok és a populáció farmakokinetikai modellezése azt igazolta, hogy az alfa-darbepoetin farmakokinetikája a krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegeknél hasonló. Egy I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatban intravénás beadást követően kb. 25%-os eltérést figyeltek meg a felnőttek és a gyermekek között a 0. időponttól a végtelenbe tartó görbe alatti terület értékében (AUC[0-?]), azonban ez a különbség kisebb volt, mint a gyermekkorú betegeknél megfigyelt AUC(0-?) tartomány kétszerese. Szubkután beadást követően az AUC(0-?) hasonló volt felnőtt és gyermekkorú, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A felezési idő szintén hasonló volt a felnőtt és gyermekkorú, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mind intravénás, mind szubkután beadást követően. Kemoterápiában részesülő daganatos betegek Felnőtt daganatos betegeknél 2,25 µg/ttkg szubkután beadását követően az alfa-darbepoetin átlagos csúcskoncentrációja 10,6 ng/ml (standard eltérés = 5,9) 91 óra (standard eltérés = 19,7) átlagidő alatt. Ezek a paraméterek széles dózistartományban (hetente 0,5-től 8 µg/ttkg-ig és kéthetente 3-tól 9 µg/ttkg-ig) megfeleltek a dózisfüggő lineáris farmakokinetikának. A farmakokinetikai paraméterek nem változtak 12 héten keresztül történő többszöri adás hatására (adagolás hetente vagy kéthetente). Mérsékelt, várható szérumkoncentráció-emelkedés (< 2-szeres) lépett fel a tartós állapot megközelítésekor, de ismételt alkalmazáskor nem volt váratlan akkumuláció. Kemoterápia indukálta anaemiában szenvedő betegekben, akik 6,75 µg/ttkg alfa-darbepoetint kaptak háromhetente egyszer szubkután, kemoterápiás kezeléssel kombinálva, farmakokinetikai vizsgálatot végeztek, amely lehetővé tette a terminális felezési idő pontos megfigyelését. Ebben a vizsgálatban az átlagos terminális felezési idő 74 (standard eltérés = 27) óra volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányoknál és kutyáknál végzett kísérletekben az alfa-darbepoetin kivétel nélkül a hemoglobin, a hematokrit érték ill. a vörösvértestek és a retikulociták számának egyértelmű emelkedését vonta maga után. Ez a tapasztalat megfelel a várt farmakológiai hatásoknak. A nagyon magas dózisok esetén fellépő kedvezőtlen szövődmények túlzott farmakológiai hatásokkal hozhatók kapcsolatba (szöveti perfúzió csökkenése a vérviszkozitás emelkedésének következtében). Kutyáknál ezek myelofibrosis, lép-hypertrophia és kiszélesedett EKG-QRS komplexum formájában jelentek meg, de ritmuszavart és a QT-intervallumra gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Az alfa-darbepoetin nem mutatott semmiféle genotoxikus potenciált és a nem-vérsejtek proliferációjára sem volt hatással, sem in vitro sem in vivo. Krónikus toxicitás tanulmány | 
