Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Lisinopril HEXAL 10 mg tabletta Piros, kerek, mindkét oldalán domború, sima felületű, kb. 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Lisinopril HEXAL 20 mg tabletta Piros, kerek, mindkét oldalán domború, sima felületű, kb. 9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lisinopril HEXAL 10 mg tabletta: 10,0 mg lizinopril (10,89 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. Lisinopril HEXAL 20 mg tabletta: 20,0 mg lizinopril (21,78 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vörös vas-oxid (E172), magnézium-sztearát, kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő, mannit, kalcium-hidrogénfoszfát-dihidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Hypertonia kezelése. Szívelégtelenség Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. Heveny myocardialis infarctus Rövid távú (6 hét), stabil hemodinamikai viszonyok fennállásakor, 24 órán belül elkezdett kezelésre. A diabetes mellitus vesét érintő szövődményei Hypertoniás, II-es típusú diabetes mellitusban és kezdeti nephropathia esetén a vesebetegség kezelésére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia: Az adag beállítása közvetlenül a következő adag előtt mért vérnyomás értékétől függ. Esszenciális és renovascularis hypertonia: Az ajánlott kezdő dózis általában 10 mg. Nagymértékben aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só és/vagy volumen hiány esetén, cardialis decompensatióban vagy súlyos hypertoniában) a kezdő dózist követően túlzott mértékű vérnyomásesés jelentkezhet. Ilyen betegeknél 2,5-5 mg-os kezdő dózis javasolt, szoros orvosi felügyelet emellett. Alacsonyabb kezdő dózisra van szükség károsodott veseműködés esetén (lásd lent 1. táblázat). Esszenciális hypertonia esetén - amennyiben a kívánt terápiás hatás az adott adaggal 2-4 hét alatt nem érhető el - általában növelni kell az adagot. A hatásos adag naponta egyszer 20 mg. A maximális ajánlott adag naponta egyszer 80 mg. Diuretikus kezelés alatt álló betegek: A lizinopril-kezelés kezdetét követően szimptómás hypotonia jelentkezhet. Ennek valószínűsége az egyidejűleg vízhajtóval kezelt betegeknél nagyobb. Ezért óvatosság szükséges, mivel ezek a betegek volumen és/vagy sóhiányosak lehetnek. Ha lehetséges, a vízhajtó adását a lizinopril-kezelés elkezdése előtt 2-3 nappal le kell állítani. Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a vízhajtót nem lehet leállítani, a lizinopril-kezelést 5 mg-os dózissal kell elkezdeni. Monitorozni kell a vesefunkciót és a szérum káliumszintet. A lizinopril ezt követő adagolását a vérnyomásválasz alapján kell módosítani. Ha szükséges, a vízhajtó-kezelést újra lehet indítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek kezelése: Az életkor önmagában nincs hatással a lizinopril hatásosságára és biztonságosságára. Ennek megfelelően időseknél a lizinopril-kezelést a fent leírtak szerint kell megkezdeni. Amennyiben az előrehaladott életkor miatt a vesefunkció csökkent, a táblázatban található irányelvek alapján kell meghatározni a lizinopril kezdő dózisát. Ezt követően a dózist a vérnyomásváltozás alapján kell módosítani. Alkalmazása 6-16 éves, hypertoniás betegeknél A 20 - < 50 kg testtömegű betegek számára ajánlott kezdő adag naponta egyszer 2,5 mg, míg az 50 kg vagy ezt meghaladó testtömegű betegeknek naponta egyszer 5 mg (az ehhez szükséges hatáserősségű gyógyszerek rendelkezésre állnak más gyártóktól). Az adagot egyénenként kell beállítani, ami maximum napi 20 mg lehet a 20 - < 50 kg testtömegű betegek esetében és 40 mg az 50 kg vagy ezt meghaladó testtömegű betegeknél. A 0,61 mg/ttkg feletti (vagyis a 40 mg-ot meghaladó) adagokat gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Csökkent veseműködésű gyermekeknél megfontolandó egy alacsonyabb kezdő adag alkalmazása vagy az adagok közötti időtartam megnyújtása. Szívelégtelenség: A lizinopril adjuváns terápiaként alkalmazható nem-káliummegtakarító diuretikumokkal, digitálisszal vagy anélkül. Kezdő adag: A kezelést gondos orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni az ajánlott 2,5 mg-os bevezető adaggal, amit az adagolás beállítása követ. A Lisinopril HEXAL tabletta nem érhető el 2,5 mg-os, illetve 5 mg-os hatáserősségben. Ezért a 2,5 mg-os kezdő dózis esetén más azonos hatóanyag-tartalmú készítményt kell alkalmazni. Súlyos vagy labilis szívelégtelenség esetén a lizinopril-kezelést mindig kórházban kell megkezdeni gondos orvosi felügyelet mellett. Magas rizikójú betegek kezelését szintén kórházban kell megkezdeni. Ide tartoznak azok a betegek, akik nagy adag kacsdiuretikumot (pl. > 80 mg furoszemid), vagy egyszerre többféle diuretikumot kapnak, hypovolaemiások, hyponatraemiások (szérum nátrium < 130 mEq/l) 90 Hgmm-nél kisebb vérnyomásuk van, nagydózisú vazodilatátor kezelést kapnak, 130 mikromol/l-nél kisebb a szérum kreatininszintjük, vagy életkoruk 70 év, illetve a fölötti. Ha lehetséges, a diuretikum adagját a kezelés megkezdése előtt csökkenteni kell. Mind a vérnyomást, mind a vesefunkciót szigorúan ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt és alatt, mivel súlyos hypotoniáról és - ritkábban - veseelégtelenségről számoltak be angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) inhibitorokkal történő kezelés során. A lizinopril bevezető adagja után fellépő hypotonia nem akadálya az adag gondos beállításának, a hypotonia hatékony kezelését követően. Fenntartó adag: Az adagot a beteg reagálásától függően fokozatosan kell növelni. A lizinopril dózisát: - legfeljebb 10 mg-os lépésekben, - legalább 2 hetes időközönként kell emelni, - a beteg által tolerált legnagyobb, maximum napi 35 mg-os dózisig. A dózist a betegek egyéni klinikai válasza alapján kell módosítani. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a tüneteket okozó hypotonia veszélye, pl. hyponatraemiával kísért vagy anélkül jelentkező sóhiány esetén, hypovolaemiás, vagy erőteljes diuretikus kezelést kapó betegeknél, ezeket az állapotokat lehetőség szerint korrigálni kell a lizinopril-kezelés előtt. Monitorozni kell a vesefunkciót és a szérum káliumszintet (lásd 4.4 pont). Acut myocardialis infarctus: A lizinopril-kezelést a tünetek jelentkezése után 24 órán belül el kell kezdeni. A kezelés nem kezdhető el, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm-nél alacsonyabb. A lizinopril első adagját, 5 mg-ot per os kell adni, majd 24 óra múlva megint 5 mg-ot, 48 óra múlva 10 mg-ot, majd ezután naponta egyszer 10 mg-ot. A kezelés kezdetekor vagy az infarctust követő első 3 napban fennálló alacsony szisztolés vérnyomás esetén (120 Hgmm, vagy alacsonyabb), kisebb adagot, 2,5 mg-ot kell per os adni (lásd 4.4 pont). A Lisinopril HEXAL tabletta nem érhető el 2,5 mg-os, illetve 5 mg-os hatáserősségben. Ezért a 2,5 mg-os kezdő dózis esetén más azonos hatóanyag-tartalmú készítményt kell alkalmazni. Ha hypotonia lép fel (a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb), napi 5 mg fenntartó adag adható, ami szükség esetén átmenetileg 2,5 mg-ra csökkenthető. Hosszan tartó hypotonia esetén (szisztolés vérnyomás több mint 1 órán keresztül kevesebb, mint 90 Hgmm), a lizinopril-kezelést abba kell hagyni. A kezelést 6 héten keresztül kell folytatni, majd ezt követően a beteg állapotát újra kell értékelni. Javulás leginkább a nagyfokú myocardialis infarctus és bizonyított balkamrai diszfunkció esetében mutatkozik. Szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén a lizinopril-kezelést folytatni kell (lásd "Adagolás és alkalmazás szívelégtelenségben"). A betegeknek, amennyiben lehetséges, kapniuk kell a javasolt standard kezeléseket, mint trombolitikum, aszpirin és béta-blokkoló. A lizinopril kompatibilis az intravénás vagy transzdermális nitroglicerinnel. Vesekárosodás Vesekárosodásban az adagolást a kreatinin-clearance-től és a vesefunkciótól függően kell módosítani. A szérum kálium-, nátriumszintet megfelelő gyakorisággal ellenőrizni kell. Kreatinin-clearance (ml/perc) Kezdő dózis (mg/nap) 30-70 5-10* 10-30 2,5-5 < 10 (beleértve a dializált betegeket is !)** 2,5 * A fenntartó adagot és/vagy az alkalmazás gyakoriságát a vérnyomásnak megfelelően kell beállítani. ** Lásd még 4.4 pont "Hemodializált betegek". Az adag titrálható egészen a vérnyomás megfelelő beállításáig, de naponta maximum 40 mg-ig. Diabetes mellitus vesét érintő szövődményei Hypertoniás, II-es típusú diabetes mellitusban és kezdődő nephropathia esetén a napi adag 10 mg lizinopril naponta egyszer, ami szükség szerint 20 mg-ra emelhető az ülő helyzetben mért vérnyomás 90 Hgmm alatti szintre történő csökkentése céljából. Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc), a lizinopril-kezdő dózisát a beteg kreatinin-clearance-ének megfelelően kell megválasztani (lásd a fenti táblázatot). Gyermekek és serdülők 6 év feletti gyermekek esetében a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, míg egyéb indikációkban nincs semmilyen tapasztalat (lásd 5.1 pont). A lizinopril gyermekeknél és serdülőknél a hypertonián kívül semmilyen egyéb indikációban nem javasolt. A lizinopril nem ajánlott 6 éven aluli, vagy súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2 ) szenvedő gyermekek és serdülők számára (lásd 5.2 pont). Alkalmazás vesetranszplantált betegeknél Nincs tapasztalat a lizinopril közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknek történő adására vonatkozóan. Ezért a lizinopril-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Mivel a Lisinopril HEXAL tabletta abszorpciója nem függ az étkezéstől, a tablettákat étkezés előtt, alatt és után is be lehet venni. A lizinoprilt napi egyszeri adagban kell alkalmazni. Mint minden egyszeri adagban alkalmazott gyógyszert, így a lizinoprilt is naponta lehetőleg azonos időben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Egyéb angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval (ACE-gátló) szembeni túlérzékenység. - Anamnézisben szereplő angioneuroticus oedema, amely ACE-gátlóval végzett terápiához köthető. - Örökletes vagy idiopathiás angiooedema. - A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - A Lisinopril HEXAL tabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). - Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A lizinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szimptómás hypotonia Tüneteket okozó hypotonia ritkán észlelhető a szövődménymentes hypertoniás betegeknél. A lizinoprilt kapó hypertoniás betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő hypotonia volumenhiány, pl. vízhajtó kezelés, diétás sómegszorítás, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos reninfüggő hypertonia esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kísérő veseelégtelenséggel vagy anélkül is megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amit a nagydózisú kacsdiuretikum alkalmazás, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás jelez. A tüneteket okozó hypotonia szempontjából veszélyeztetett betegeknél a kezelés elkezdését és a dózismódosítást szorosan kell monitorozni. Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedőkre is, akiknél a túlzott mértékű vérnyomás-csökkenés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat. Hypotonia esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív válasz nem jelenti a további adagolás ellenjavallatát, ami általában probléma nélkül adagolható tovább, miután volumenpótlásra a vérnyomás rendeződött. Normál vagy alacsony vérnyomású, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a lizinopril alkalmazása esetén a vérnyomás tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani kell, és emiatt nem kell leállítani a kezelést. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükség lehet a lizinopril dózisának csökkentésére vagy a kezelés leállítására. Hypotonia acut myocardialis infarctusban A lizinopril-kezelés nem kezdhető el acut myocardialis infarctusban azoknál a betegeknél, akiknél a vazodilatátor kezelés után fennáll a további súlyos hemodinamikai romlás veszélye. Ilyen betegek azok, akiknek a szisztolés vérnyomása 100 Hgmm vagy kevesebb, illetve akik cardiogen shockban vannak. Az infarctust követő első 3 napban a dózist csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy kevesebb. A fenntartó dózist 5 mg-ra, vagy átmenetileg 2,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb. Ha a hypotonia tartósan fennáll (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy kevesebb több mint 1 órán át), a lizinopril-kezelést le kell állítani. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis /hypertrophias cardiomyopathia A többi ACE-inhibitorhoz hasonlóan a lizinoprilt is elővigyázatosan kell adni mitrális billentyű-stenosisban és a balkamrai kiáramlás obstrukciója, pl. aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia esetén. Károsodott veseműködés Károsodott veseműködés esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a lizinopril kezdő adagolását a beteg kreatinin-clearance-e (lásd 1. táblázat a 4.2 pontban), ezt követően pedig a beteg kezelésre adott válasza alapján kell beállítani. A kálium-, és kreatininszint rutinszerű monitorozása ezen betegek szokásos orvosi kezelésének részét képezi. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-inhibitor-kezelés elkezdését követően jelentkező hypotonia tovább ronthatja a veseműködést. Ilyen helyzetben jelentették akut veseelégtelenség jelentkezését, ami általában reverzibilis volt. Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese arteria renalis stenosisában szenvedő, angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral kezelt egyes betegeknél a vér urea-, és a szérum kreatininszintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés leállítása után általában rendeződött. Ez különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél valószínű. Renovascularis hypertonia egyidejű jelenléte esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség veszélye. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, alacsony kezdő dózissal kell elkezdeni és a dózist óvatosan kell titrálni. Mivel a diuretikus kezelés a fentieket súlyosbíthatja, a lizinopril-kezelés első heteiben a diuretikus kezelést le kell állítani és a vesefunkciót monitorozni kell. Súlyos hypertoniás betegeknél a renovascularis betegség fennállásának jele nélkül is észlelték a vér urea-, és szérum kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését, különösen, ha a lizinoprilt diuretikummal együtt adták. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő előzetesen már fennálló vesekárosodás esetén. Szükség lehet a dózis csökkentésére és/vagy a diuretikum és/vagy a lizinopril adásának leállítására. Acut myocardialis infarctusban a lizinopril-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél a kóros veseműködés nyilvánvaló, amit a 177 mikromol/l feletti szérum kreatininszint és/vagy az 500 mg-ot meghaladó 24 órás fehérjeürítés jelez. Ha a vesekárosodás a lizinopril-kezelés alatt alakul ki (szérum kreatininszint meghaladja a 265 mikromol/l-t vagy a kezelés előtti érték kétszeresét), az orvosnak mérlegelnie kell a lizinopril-kezelés leállítását. Túlérzékenység/angiooedema Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gége és/vagy a garat angiooedemáját ritkán jelentették angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorral, köztük lizinoprillel kezelt betegeknél. Ez a kezelés folyamán bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a lizinoprilt le kell állítani, és megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni, és a beteg csak a tünetek teljes megszűnését követően bocsátható el. Még azokban az esetekben is tartós megfigyelésre lehet szükség, ahol a nyelvet érintő duzzadás nem okoz légzési nehezítettséget, mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés hatása kevésnek bizonyulhat. Nagyon ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a gége és a nyelv ödémáját okozó angiooedema miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a hangrés vagy a gége érintett, nagy valószínűséggel légúti elzáródás alakul ki, különösen, ha az anamnézisben a légutakat érintő műtét szerepel. Ilyen esetben azonnal sürgősségi kezelést kell kezdeni. Ide tartozik az adrenalin adása és/vagy a légutak szabad átjárhatóságának biztosítása. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig. Az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem-feketebőrűeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-inhibitorral kapcsolatos angiooedema szerepel, fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata az ACE-inhibitor adása alatt (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a lizinopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A lizinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzési nehezítettséggel vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók hemodializált betegeknél Anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték high-flux membránokkal (pl. AN 69) dializált, egyidejűleg ACE-inhibitorral kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán használatát vagy másfajta vérnyomáscsökkentő alkalmazását. Anaphylactoid reakció low-density lipoprotein- (LDL) aferezis alatt ACE-inhibitort kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezis során. Ez a reakció elkerülhető volt, ha az egyes aferezisek előtt az ACE-inhibitor adását átmenetileg leállították. Deszenzitizáció ACE-inhibitort kapó betegeknél a (pl. hymenoptera venommal végzett) deszenzitizáló kezelés alatt tartós anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ezeknél a betegeknél ezeket a reakciókat el lehetett kerülni, ha az ACE-inhibitort átmenetileg leállították, de ismételten jelentkeztek, ha a gyógyszerkészítményt véletlenül újra adták. Májelégtelenség Nagyon ritkán az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban egy cholestaticus sárgasággal kezdődő szindrómát észleltek, amely fulmináns májnekrózishoz és (néha) halálhoz vezetett. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a lizinoprilt kapó betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy a májenzimértékek jelentősen emelkednek, a lizinopril adását le kell állítani, és megfelelő orvosi utánkövetésre van szükség. Neutropenia/Agranulocytosis Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia jelentkezését észlelték ACE-inhibitorokat szedő betegeknél. Normál veseműködésű, és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél neutropenia ritkán jelentkezik. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-inhibitor leállítását követően megszűnik. A lizinoprilt csak rendkívül óvatosan szabad alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszáns kezelést kapó, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, illetve ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen fennálló vesekárosodás mellett. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek egyes esetekben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a lizinoprilt ilyen betegeknek adják, rendszeresen javasolt ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet észlelnek. Rassz Az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok nagyobb incidenciával okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem-feketebőrűeknél. A többi ACE-inhibitorhoz hasonlóan a lizinopril is kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegeknél a nem-feketebőrűekhez képest, valószínűleg a feketebőrű hypertoniás betegek közötti alacsony reninszint nagyobb prevalenciája miatt. Köhögés ACE-inhibitorok alkalmazása során köhögés jelentkezését észlelték. A köhögés jellemzően nem produktív, tartósan fenn áll, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-inhibitorok által kiváltott köhögés lehetőségét a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni. Műtét/anesztézia Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a lizinopril tabletta gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás által kiváltott angiotenzin II-képződést. Ha hypotonia jelentkezik, és annak hátterében ezt a mechanizmust feltételezik, az állapot volumenpótlással rendezhető. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabetes mellitusban szenvedőknél, és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. A fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-inhibitor-kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont). Lítium A lítium és a lizinopril kombinációja általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). A lizinopril alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor számításba kell venni, hogy esetenként szédülés és fáradtság alakulhat ki. 4.9 Túladagolás Embernél történő túladagolásra korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A túladagolás javasolt kezelése fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Hypotensio esetén a beteget le kell fektetni. Angiotenzin II infúziója és/vagy katekolaminok intravénás adása (ha megoldható) megfontolandó. Ha a túladagolás nemrég történt, a lizinopril eliminációjára kell törekedni (pl. hányás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát adása). A lizinopril a keringésből hemodialízissel távolítható el (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés indokolt. Az életfunkciókat, a szérum eletrolitokat és a kreatininszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Diuretikumok Ha vízhajtóval egészítik ki a lizinoprilt kapó beteg kezelését, a vérnyomáscsökkentő hatás általában additív. A diuretikumot kapó betegeknél, és különösen azoknál, akiknél a vízhajtó kezelést a közelmúltban kezdték, a lizinopril hozzáadása a kezeléshez túlzott mértékű vérnyomás-csökkenést okozhat. A tüneteket okozó hypotonia lehetősége a minimálisra csökkenthető, ha a diuretikum adását leállítják a lizinopril-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 és 4.2 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes lizinoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a lizinopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz, hasonló hatást fejt ki. Ezért a lizinopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ha a lizinoprilt káliumürítő diuretikummal adják együtt, a diuretikum-indukálta hypokalaemia javulhat. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ACE-gátlókkal, angiotenzin II-receptor-blokkolókkal (ARB-kel) vagy aliszkirénnel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát, stoke-ot, syncope-t és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Lítium Lítium és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedését és toxikus hatásokat észleltek. A tiazid diuretikumok egyidejű adása fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát és felerősítheti az ACE-inhibitorok miatt már fokozott lítiumtoxicitást. A lizinopril alkalmazása lítiummal nem javasolt, de ha a kombináció feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszintet gondosan kell monitorozni (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ? 3 g/nap dózisban: Az NSAID-ok krónikus adása csökkentheti az ACE-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az NSAID-ok és az ACE-inhibitorok additívan emelik a szérum káliumszintet, és a vesefunkció romlását okozhatják. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség jelentkezhet, különösen már károsodott vesefunkció esetén, például időseknél vagy dehidrált betegeknél. Arany Arany injekció alkalmazása után (pl. nátrium-aurotiomalát) nitritoid reakciókat (vazodilatációs tünetek, kimelegedés, hányinger, szédülés ill. súlyos hypotonia) előfordulását gyakrabban jelentették ACE-inhibitorokkal egyidejűleg kezelt betegeknél. Egyéb vérnyomáscsökkentők Ezeknek a szereknek az egyidejű adása fokozhatja a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerin és egyéb nitrátok, vagy más értágítók tovább csökkenthetik a vérnyomást. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE-inhibitorokkal tovább csökkentheti a vérnyomást (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Antidiabetikumok Az epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-inhibitorok és az antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttadása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást, és ez hypoglycaemia veszélyével jár. Ez a jelenség gyakoribbnak tűnik a kombinált kezelés első hetében, valamint károsodott veseműködésű betegeknél. Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók, nitrátok A lizinopril alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Lizinoprillel és egyéb ACE-gátlókkal történő kezeléskor az alábbi nemkívánatos hatásokat a következő gyakorisággal jelentették: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100), ritka (? 1/10 000 -< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: a hemoglobin- és hematokritértékek csökkenése. Nagyon ritka: csontvelő-depresszió, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis (lásd 4.4 pont), hemolyticus anaemia, lympadenopathia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: autoimmun betegség. Nem ismert: anaphylaxiás, anaphylactoid reakciók. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: hypoglycaemia. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: kedélyingadozások, alvászavarok, hallucináció. Ritka: mentális zavartság. Ismeretlen gyakoriságú: depressziós tünetek. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás. Nem gyakori: paraesthesia, vertigo, ízérzékelési zavarok. Ritka: szaglászavarok. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: palpitatiók, tachycardia. Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hatások (beleértve a hypotensiót is). Nem gyakori: myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis történés, magas kockázatú betegeknél esetleg másodlagosan túlzott hypotonia (lásd 4.4 pont), Raynaud-szindróma. Nem ismert gyakoriságú: syncope. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: köhögés. Nem gyakori: rhinitis. Nagyon ritka: bronchospasmus, sinusitis, allergiás alveolitis / eosinophil pneumonia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: diarrhoea, hányás. Nem gyakori: nausea, abdominalis fájdalom és emésztési zavarok. Ritka: szájszárazság. Nagyon ritka: pancreatitis, intestinalis angiooedema. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: hepatitis - többnyire hepatocellularis vagy cholestaticus - sárgaság és májelégtelenség (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés, pruritus,. Ritka: urticaria, alopecia, psoriasis, hiperszenzitivitás / angioneurotikus ödéma az arcon, a végtagokon, az ajkakon, a nyelven, a glottison és/vagy a larynxon (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka: diaphoresis, pemphigus, toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, cutan pseudolymphoma. Beszámoltak olyan komplex tünetről, amelyet a következők közül egy vagy több jellemezhet: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia / arthritis, antinuclearis antitest- (ANA) pozitívitás, a vörösvértest-süllyedés megemelkedése (ESR), eosinophilia és leukocytosis, kiütés, fotoszenzitivitás vagy egyéb dermatológiai jelenség. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: veseműködési rendellenesség. Ritka: uraemia, akut veseelégtelenség. Nagyon ritka: oliguria/anuria. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: impotencia. Ritka: gynaecomastia. Endokrin betegségek és tünetek Ritka: túlzott antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: fáradtság, asthenia. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett vér karbamid-, szérum kreatinin-, májenzimszint, hyperkalaemia. Ritka: emelkedett szérum bilirubinszint, hyponatraemia. A klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a lizinoprilt a hypertoniás gyermekgyógyászati betegek általában jól tolerálják, továbbá, hogy a biztonságossági profil ebben a korcsoportban a felnőtteknél tapasztalthoz hasonló. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok, önmagukban ATC kód: C09A A03 A lizinopril egy angiotenzin-konvertáló enziminhibitor. A plazma ACE-aktivitásának gátlása és a lizinopril koncentrációja közötti összefüggéseket in vivo vizsgálták. A lizinopril inhibitor koncentrációja a plazma ACE-gátlás vonatkozásában 50%-os, kb. 1,4 ng/ml. A lizinopril Ki-értéke a választott szubsztráttól függően 0,24 és 3,90 nM közé esik. Az ACE-inhibitorok előnyös hatása hypertoniában és szívelégtelenségben elsősorban a plazma renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerének gátlásában mutatkozik. A renin egy endogén enzim, ami a vesében szintetizálódik és innen jut a keringésbe, ahol az angiotenzinogént angiotenzin I-é, egy viszonylag inaktív dekapeptiddé konvertálja. Az angiotenzin I-et ezután az angiotenzin-konvertáló enzim, egy peptildipeptidáz, angiotenzin II-vé alakítja. Az angiotenzin II potens vazokonstritor, ami az artériás érszűkületért és a megnövekedett vérnyomásért, valamint a mellékvese stimulálása révén a fokozott aldoszteronképzésért felelős. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II csökkenését eredményezi, ami csökkent vazokonstriktor hatáshoz és aldoszteronképzéshez vezet. Bár az utóbbi csökkenése csekély, kismértékű szérum káliumszint-emelkedés előfordulhat, nátrium- és folyadékveszteség mellett. Az angiotenzin II reninszekrecióra gyakorolt negatív "feed back"-jének megszüntetése a plazma renin aktivitásának növekedését eredményezi. A konvertáló enzim másik funkciója a vazodepresszív kinin peptid, a bradikinin lebontása inaktív metabolittá. Ezért az ACE bénítása a keringő és helyi kallikrein-kinin-rendszer fokozott aktivitását eredményezi, ami megakadályozza a perifériás vazodilatációt a prosztaglandin rendszer aktiválásával. Lehetséges, hogy ez a mechanizmus játszik szerepet az ACE-inhibitorok hypotoniás hatásában és ez felelős bizonyos mellékhatásokért. Hatása hypertoniában A lizinopril a szív ritmusának kompenzatorikus növelése nélkül fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a vérnyomást. Hemodinamikai vizsgálatokban a lizinopril a perifériás artériás ellenállást jelentősen csökkentette. A renális plazmaátáramlásra vagy a glomorulus filtráció mértékére nem volt klinikailag lényeges hatással. A legtöbb betegben, a vérnyomáscsökkentő hatás a lizinopril orális bevétele után kb. 1-2 órával mutatkozik, maximális hatás általában 6-8 óra múlva figyelhető meg. Egy meghatározott lizinopril adag maximális vérnyomáscsökkentő hatása 3-4 hétig áll fenn. Az ajánlott napi adagnál, a vérnyomáscsökkentő hatás még hosszabb ideig is fennáll. A lizinopril alkalmazásának időleges megszakítása nem eredményezi a vérnyomás gyors és túlzott emelkedését (rebound jelenség). Hatása szívelégtelenségben Szívelégtelenségben végzett hemodinamikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lizinopril a szisztémás perifériás ellenállást csökkenti és a vénás kapacitást növeli. Ez a preload és afterload csökkenését eredményezi (a kamrai telődési nyomást csökkenti). Ezen kívül lizinopril-kezelés alatt a szívteljesítmény, a stroke index és a telődési kapacitás fokozódik. Egyéb klinikai tapasztalatok Acut myocardialis infarctus és stabil haemodinamika esetén a lizinopril megelőzheti a balkamra-diszfunkciót és megelőzi vagy gátolja a szívelégtelenség kialakulását, növeli a túlélési időt - elsősorban nitrátokkal való kombináció esetén (GISSI-III vizsgálat). A GISSI-III vizsgálatban acut myocardialis infarctus során kialakult akut szívelégtelenség esetén (Killip II. vagy III.) a lizinopril-terápiával sokkal jobb eredmény érhető el, mint egyéb esetekben (pl. Killip I.). A Killip IV.-be tartozó betegeket kizárták a vizsgálatból, így ezeknél a betegeknél a kezelésre nézve nincs tapasztalat. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló (ARB) kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) nem adhatók együtt diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló- (ARB) kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Egy vizsgálatban, melybe 115, hypertoniás, 6-16 év közötti gyermekgyógyászati beteget vontak be, az 50 kg alatti testtömegű alanyok naponta egyszer 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt, az 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegek pedig naponta egyszer 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak. A 2. hét végén a naponta egyszer adagolt lizinopril dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást, ugyanakkor konzisztens antihipertenzív hatás az 1,25 mg-ot meghaladó adagok mellett volt kimutatható. Ezt a hatást megerősítette a megvonási fázis, mely alatt azoknál a betegeknél, akiket ekkor placebóra randomizáltak, a diasztolés vérnyomás körülbelül 9 Hgmm-rel emelkedett azokhoz képest, akiket továbbra is a lizinopril közepes, illetve nagy dózisaival kezeltek. A lizinopril dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása állandónak bizonyult a következők szerint elkülönített demográfiai alcsoportokban: kor, Tanner-stádium és rassz. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os adagolás után a lizinopril-adag kb. 25%-a abszorbeálódik. Az abszorpciót az étkezés nem befolyásolja. A plazmakoncentráció a maximumát kb. 6-8 óra múlva éri el. A nem kötött állapotú frakció felezési ideje kb. 12 óra, míg az angiotenzin-konvertáló enzimhez kötött frakció lebontási felezési ideje 41 óra. Úgy tűnik, hogy az ACE-n kívül a lizinopril más plazmafehérjéhez nem kötődik. A lizinopril nem metabilizálódik, hanem változatlan formában eliminálódik a vizelettel. Farmakokinetika különleges esetekben Májelégtelenség: Összehasonlítva a cirrhosisos betegeknek adott lizinopril diszpozícióját a normál egyéneknek adottal, az abszorpció foka és mértéke nagyobb volt az azonos időben elért maximális koncentrációhoz képest. Kóros vesefunkció: Kóros vesefunkció esetén a lizinopril-elimináció a vesefunkció romlásának mértékétől függően csökkent. Hypertoniában a vesebetegség különböző fokától függően, a lizinopril egyszeri adagja növeli az AUC értékét. Gyermekek és serdülők A lizinopril farmakokinetikai profilját 29, hypertoniás, 6-16 év közötti gyermeknél vizsgálták, akiknek GFR-értéke 30 ml/perc/1,73 m2 volt. 0,1-0,2 mg/ttkg adagok alkalmazását követően a lizinopril dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi az alkalmazást követő 6 órán belül alakultak ki, a felszívódás mértéke a vizeletből kinyert vegyület alapján 28%-nak bizonyult. Ezek az értékek a korábban felnőtteknél megfigyelt értékekhez hasonlók. Ebben a vizsgálatban a gyermekeknél észlelt AUC- és cmax-értékek megfeleltek azoknak, amelyeket a felnőtteknél megfigyeltek. Idősek: Időskorban (65 év felett), a lizinopril vese-clearance-e csökkent és így a szisztémás hasznosulás nő. Szívelégtelenség: Szívelégtelenségben a lizinopril vese-clearance-e csökkent és a szisztémás hasznosulás nő. Hemodialízis: Hemodialízis a lizinopril plazmakoncentrációját jelentősen csökkenti. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Acut toxicitás Per os adott lizinopril LD50 egerekben és patkányokban 8500 mg/ttkg és 20 g/ttkg között mozgott. Krónikus toxicitás A lizinopril toxikus hatása patkányokban és kutyákban általában a farmakológiai hatások erősödésében mutatkozott. A terápiás hatásszélesség emberben és a toxikus adag tartománya patkányoknál jelentősen eltér egymástól. A nem toxikus adag (5 mg/ttkg) kutyánál, egy érzékeny állatfajtánál, az embernek ajánlott maximális adag hatszorosa (40 mg/nap). 40 mg/nap adagnál emberben a lizinopril plazmakoncentrációjának csúcsa 486 ng/ml, jóval alacsonyabb a 11,37 mikrogramm/ml-nél, amit kutyában a nefrotoxikus adag beadása után találtak. A fő toxikus tünet kutyában a vesefunkciót érintette (megnövekedett szérum karbamid-nitrogén-, és kreatininkoncentráció), ami egyes esetekben a vese tubuláris elváltozásaival járt. Ez utóbbi hatást patkányban nem észlelték, bár a szérum karbamid-nitrogén emelkedése ennél a fajnál is megfigyelhető volt. Kiegészítő adatok a biztonságosságra vonatkozóan A vesefunkció megváltozása valószínűleg a gyógyszer által indukált prerenalis azotaemia következménye, amit a lizinopril farmakológiai aktivitása vált ki. Ezért a só pótlása a lizinopril toxikus hatásának enyhítését, vagy megelőzését eredményezi patkányban és kutyában, ami szintén azt mutatja, hogy a toxikus potenciál a gyógyszer hatásmechanizmusához kapcsolódik. Karcinogén potenciál A lizinoprilnek nem volt karcinogén hatása, amikor hím és nőstény patkányoknak 105 hétig 90 mg/ttkg adagot adtak (az embernél ajánlott maximális napi adag kb. 110-szerese). Szintén lizinoprilt adtak hím és nőstény egereknek 92 hétig 135 mg/ttkg adagban (kb. 84-szerese az 50 kg testtömegű ember ajánlott napi adagjának). Karcinogén hatást nem észleltek. Mutagén potenciál A lizinoprilnél nem találtak mutagén potenciálra utaló jeleket metabolikus aktiválással vagy azzal nem rendelkező, Ames mikrobiológai mutagén teszttel végzett vizsgálatokban. Szintén negatív eredményeket mutattak a további mutagén vizsgálatok, melyeket kínai hörcsögök tüdősejtjein végeztek. A lizinopril patkány hepatocyta Assay-rendszerben alkalikus oldatban in vitro nem okozott szakadásokat a DNS-láncban. Ezen kívül a lizinopril nem fokozta a kromoszóma-aberrációt in vitro tesztben kínai hörcsög ováriumsejtjein vagy in vivo tesztben egerek csontvelősejtjein végzett vizsgálatokban. Reproduktív toxikológia 300 mg lizinopril/ttkg/nap adagolásakor hím és nőstény patkányokon végzett kísérletekben nem találtak mellékhatásokat a szaporodásra vonatkozóan. A lizinoprilnek nem volt teratogén hatása azokban az egerekben, melyek a gesztáció 6-12. napján 1000 mg/ttkg/nap adagot kaptak (az embernél ajánlott adag 1250-szerese). Kevesebb, mint 100 mg/ ttkg/nap adag hatására a foetalis reabszorpció növekedett, de az 1000 mg/ttkg/nap adag hatását ki lehetett védeni só pótlásával. Nem találtak foetotoxicus vagy teratogén hatást patkányokon 300 mg lizinopril/ttkg/nap adag (az embernek ajánlott adag 375-szerese) hatására a gesztáció 6-17. napján. Patkányoknál, amelyek a gesztáció 15. napjától a szülés utáni 21. napig lizinoprilt kaptak, az újszülöttek mortalitásának növekedését figyelték meg a születésük után a 2-7. napig, valamint az újszülöttek testtömegének átlagos csökkenését a születésük utáni 21. napon. Nem észlelték az újszülöttek mortalitásának növekedését és a testsúly csökkenését, amennyiben az anya sópótlást kapott. A nyulak organogenesise alatt adott lizinopril 1 mg/ttkg/nap adagjának nem volt teratogén hatása, ha az állatok sópótlást kaptak. A sópótlást (fiziológiás sóoldat csapvíz helyett) a maternotoxikus hatás ellenszereként adták úgy, hogy a teratogén hatást a lehetséges maximális adag esetében meg lehessen állapítani. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Hexal AG Industriestrasse 25. D 83607 Holzkirchen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-9408/02 Lisinopril HEXAL 10 mg tabletta (30 db) OGYI-T-9408/03 Lisinopril HEXAL 20 mg tabletta (30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 29. 16 OGYÉI/57308/2023 OGYÉI/57309/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség: ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a lizinopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. | 
