Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán felező bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg metoklopramidot tartalmaz (hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 76,65 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát zselatin szilícium-dioxid burgonyakeményítő laktóz-monohidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A Cerucal 10 mg tabletta felnőttek számára javallott: - a kemoterápia okozta késői hányinger és hányás (CINV) megelőzésére - a radioterápia okozta hányinger és hányás (RINV) megelőzésére - a hányinger és hányás (benne az akut migrénes roham okozta hányingerrel és hányással) tüneti kezelésére. A metoklopramid akut migrénes roham esetén alkalmazható per os analgetikumokkal azok felszívódásának elősegítésére. Gyermekek és serdülők A Cerucal 10 mg tabletta 1-18 éves gyermekek és serdülők számára javallott: - a kemoterápia okozta késői hányinger és hányás (CINV) megelőzésére második vonalbeli szerként. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek Az ajánlott egyszeri dózis 10 mg, naponta legfeljebb háromszor adható. A legnagyobb ajánlott napi dózis 30 mg, illetve 0,5 mg/ttkg. A legnagyobb ajánlott kezelési időtartam 5 nap. Kemoterápia okozta késői hányinger és hányás (CINV) megelőzése (1-18 éves gyermekek és serdülők) Az ajánlott per os dózis 0,1-0,15 mg/ttkg, naponta legfeljebb háromszor ismételve. A legnagyobb dózis 24 óra alatt 0,5 mg/ttkg. Táblázatos adagolási útmutató Életkor Testtömeg Dózis Adagolási gyakoriság 1-3 év 10-14 kg 1 mg naponta legfeljebb 3-szor 3-5 év 15-19 kg 2 mg naponta legfeljebb 3-szor 5-9 év 20-29 kg 2,5 mg naponta legfeljebb 3-szor 9-18 év 30-60 kg 5 mg naponta legfeljebb 3-szor 15-18 év > 60 kg 10 mg naponta legfeljebb 3-szor A leghosszabb kezelési időtartam kemoterápia okozta késői hányinger és hányás (CINV) megelőzésére 5 nap. A tabletták nem alkalmasak 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelésére. Egyéb gyógyszerformák/hatáserősségek megfelelőbbek lehetnek ebben a betegcsoportban. Az alkalmazás módja: A tablettát étkezés előtt, kevés folyadékkal, egészben kell lenyelni. Két alkalmazás között legalább 6 órának kell eltelnie még hányás, illetve a dózis visszautasítása esetén is (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idős betegek: Időskorú betegeknél a dózis csökkentését kell mérlegelni a vese- és a májfunkció, valamint az általános állapot alapján. Vesekárosodás: Végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance ? 15 ml/perc) a napi dózist 75%-kal kell csökkenteni. Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) a dózist 50%-kal kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás: Súlyos májkárosodásban a dózist 50%-kal kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Gyermekek A metoklopramid ellenjavallott 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében (lásd 4.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Gastrointestinalis vérzés, mechanikai obstructio vagy gastrointestinalis perforatio, amelynél a gastrointestinalis motilitás kockázatot jelent. - Diagnosztizált vagy gyanított phaeochromocytoma, a súlyos hypertensiós események kockázata miatt. - Neuroleptikus vagy metoklopramid által előidézett tardiv dyskinesia a kórtörténetben. - Epilepsia (fokozott krízisgyakoriság és -intenzitás) - Parkinson-kór - Levodopával vagy dopaminerg agonistával való kombináció (lásd 4.5 pont). - Ismert metoklopramid által előidézett methaemoglobinaemia vagy NADH citokróm-b5-hiány a kórtörténetben. - 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazás az extrapiramidális rendellenességek fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Neurológiai rendellenességek Extrapiramidális rendellenességek előfordulhatnak, különösen gyermekeknél és fiatal felnőtteknél, és/vagy ha nagy dózisokat alkalmaznak. Ezek a reakciók rendszerint a kezelés kezdetén fordulnak elő, és bekövetkezhetnek egyetlen alkalmazás után is. Extrapiramidális tünetek megjelenése esetén a metoklopramid alkalmazását azonnal be kell fejezni. Ezek a hatások általában teljesen reverzíbilisek a kezelés felfüggesztését követően, de tüneti kezelést igényelhetnek (gyermekeknél benzodiazepineket és/vagy felnőtteknél antikolinerg/Parkinson-kór ellenes gyógyszereket). A 4.2 pontban megadottak szerint, a túladagolás elkerülése érdekében legalább 6 órás időkülönbséget kell tartani az egyes metoklopramid alkalmazások között még hányás vagy a dózis visszautasítása esetén is. Az elhúzódó metoklopramid-kezelés potenciálisan irreverzíbilis tardiv dyskinesiát okozhat, különösen időseknél. A kezelésnek nem szabad túllépnie a 3 hónapot a tardiv dyskinesia kockázata miatt (lásd 4.8 pont). A kezelést fel kell függeszteni a tardiv dyskinesia klinikai jeleinek megjelenése esetén. Neuroleptikus malignus szindrómát jelentettek a metoklopramid neuroleptikumokkal való kombinációja, valamint metoklopramid monoterápia esetén (lásd 4.8 pont). A metoklopramid alkalmazását azonnal fel kell függeszteni a neuroleptikus malignus szindróma tüneteinek megjelenése esetén, és megfelelő kezelést kell kezdeményezni. Különös óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél neurológiai kórképek állnak fenn, illetve akiket egyéb központi idegrendszeri gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.3 pont). A metoklopramid súlyosbíthatja a Parkinson-kór tüneteit is. Methaemoglobinaemia A NADH citokróm-b5-reduktázhiánnyal összefüggésbe hozható methaemoglobinaemiát jelentettek. Ilyen esetekben a metoklopramid alkalmazását azonnal és véglegesen be kell fejezni, és megfelelő intézkedéseket kell kezdeményezni (pl. metilénkékkel való kezelés). Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek A metoklopramid injekció - különösen intravénás alkalmazási mód - esetén súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos hatásokat jelentettek, köztük a keringés összeomlását, súlyos bradycardiát, szívmegállást és a QT-szakasz megnyúlását (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges a metoklopramid alkalmazása, különösen az intravénás alkalmazási mód esetén idős betegeknél, a szívingerület-vezetési zavarokban szenvedőknél (beleértve a QT-szakasz megnyúlását), korrigálatlan elektrolitzavar, bradycardia és olyan gyógyszerek szedése esetén, amelyek ismert módon a QT-szakasz megnyúlását okozhatják. Az intravénás dózisokat lassú bolus formájában (legalább 3 percen át) kell alkalmazni a mellékhatások (pl. hypotensio, akathisia) kockázatának csökkentése érdekében. Vese és májkárosodás Vesekárosodásban vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentése ajánlott (lásd 4.2 pont). A gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metoklopramid álmosságot, szédülést, dyskinesiát és dystoniát okozhat, amely befolyásolhatja a látást, továbbá a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket is. 4.9 Túladagolás Tünetek Extrapiramidális rendellenességek, álmosság, csökkent tudatállapot, zavartság, hallucináció és a szív- és a légzésműködés leállása fordulhat elő. Kezelés Túladagolással összefüggésben vagy anélkül kialakult extrapiramidális tünetek esetén a kezelés csak tüneti (gyermekeknél benzodiazepinek és/vagy felnőtteknél antikolinerg szerek, illetve Parkinson-kór elleni készítmények). A tüneti kezelést és a szív- és érrendszeri, valamint légzőfunkciók folyamatos ellenőrzését a klinikai állapotnak megfelelően kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallott kombináció A levodopa, illetve a dopaminerg agonisták és a metoklopramid között kölcsönös antagonizmus áll fenn (lásd 4.3 pont). Kerülendő kombináció Az alkohol potencírozza a metoklopramid szedatív hatásait. Számításba vehető kombinációk A metoklopramid prokinetikus hatása miatt bizonyos gyógyszerek felszívódása módosulhat. Antikolinerg szerek és morfinszármazékok Az antikolinerg szerek és a morfinszármazékok, illetve a metoklopramid között kölcsönös antagonizmus állhat fenn az emésztőrendszeri motilitás vonatkozásában. Központi idegrendszeri depresszánsok (morfinszármazékok, anxiolitikumok, szedatív H1 antihisztaminok, szedatív antidepresszánsok, barbiturátok, klonidin és hasonló hatóanyagok) A központi idegrendszeri depresszánsok és a metoklopramid szedatív hatásai potencírozódnak. Neuroleptikumok A metoklopramidnak és más neuroleptikumoknak additív hatásuk van az extrapiramidális rendellenességek előfordulása vonatkozásában. Szerotonerg gyógyszerek A metoklopramid más szerotonerg gyógyszerekkel, pl. SSRI-kkel való egyidejű alkalmazása fokozhatja a szerotonin-szindróma kockázatát. Digoxin A metoklopramid csökkentheti a digoxin biohasznosulását. A digoxin plazmakoncentrációjának gondos monitorozása szükséges. Ciklosporin A metoklopramid növeli a ciklosporin biohasznosulását (a Cmax-ot 46%-kal, míg az expozíciót 22%-kal). A ciklosporin plazmakoncentráció gondos monitorozása szükséges. A klinikai következmények nem egyértelműek. Mivakurium és szuxametonium A metoklopramid injekció megnyújthatja a neuromuszkuláris blokk időtartamát (a plazma kolinészteráz gátlásán át). Erős CYP2D6 inhibitorok A metoklopramid expozíciós szintek emelkednek erős CYP2D6-inhibitorok (pl. fluoxetin és paroxetin) egyidejű alkalmazása esetén. Bár ennek klinikai jelentősége bizonytalan, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások vonatkozásában. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások szervrendszerek szerinti osztályozásban kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok az alábbi csoportosítás szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-?1/10), nem gyakori (?1/1000-?1/100), ritka (?1/10 000-?1/1000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer szerinti osztályozás Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Methaemoglobinaemia, amely a NADH citokróm-b5-reduktázhiánnyal állhat kapcsolatban, különösen újszülötteknél (lásd 4.4 pont). Sulfhaemoglobinaemia, különösen azon gyógyszerek nagy dózisainak egyidejű alkalmazása esetén, amelyekből kén szabadul fel. Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Bradycardia, különösen az intravénás gyógyszerforma alkalmazása esetén Nem ismert Szívmegállás, amely röviddel a parenteralis alkalmazás után alakul ki, és amelyet bradycardia előzhet meg (lásd 4.4 pont); Atrioventricularis blokk, Sinus működés leállása (sinus arrest), különösen az intravénás gyógyszerforma alkalmazása esetén, A QT-intervallum megnyúlása az EKG-n; Torsade de Pointes; Endokrin betegségek és tünetek* Nem gyakori Amenorrhoea, Hyperprolactinaemia Ritka Galactorrhoea Nem ismert Gynaecomastia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Diarrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Nem ismert Anaphylaxiás reakciók (benne anaphylaxiás sokk, különösen az intravénás gyógyszerforma esetén) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Aluszékonyság Gyakori Extrapiramidális rendellenességek (különösen gyermekeknél és fiatal felnőtteknél, és/vagy ha az ajánlott dózist túllépik, még a gyógyszer egyszeri dózisának alkalmazását követően is (lásd 4.4 pont), Parkinsonismus, Akathisia Nem gyakori Dystonia (köztük látászavarok és oculogyriás krízis), Dyskinesia, Csökkent tudatállapot Ritka Görcsrohamok, különösen epilepsziás betegeknél Nem ismert Tardiv dyskinesia, amely tartós lehet, elhúzódó kezelés során és azt követően, különösen idős betegeknél (lásd 4.4 pont), neuroleptikus malignus szindróma (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió Nem gyakori Hallucináció Ritka Zavartság Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotensio, különösen az intravénás gyógyszerforma alkalmazása esetén Nem ismert Sokk, ájulás a parenteralis alkalmazás esetén, Akut hypertensio phaeochromocytomás betegeknél (lásd 4.3 pont), átmeneti vérnyomás-emelkedés *Endokrin betegségek és rendellenességek elhúzódó kezelés során hyperprolactinaemiával összefüggésben (amenorrhoea, galactorrhoea, gynaecomastia). Az alábbi, esetenként társuló mellékhatások gyakrabban fordulnak elő nagy dózisok alkalmazása során: - Extrapiramidális tünetek: akut dystonia és dyskinesia, Parkinson szindróma, akathisia még a gyógyszer egyetlen adagjának alkalmazását követően is, különösen gyermekeknél és fiatal felnőtteknél (lásd 4.4 pont). - Álmosság, csökkent tudatállapot, zavartság, hallucináció. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Propulsiv szerek ATC kód: A03F A01 Hatásmechanizmus A metoklopramid centrális támadáspontú dopamin-antagonista. Ezen kívül perifériás kolinerg hatása is van. Két fő hatás különböztethető meg: 1. antiemetikus hatás 2. a gyomorkiürülést és a vékonybél-passzázst gyorsító hatás. Az antiemetikus hatását az agytörzsben (a hányásközpont kemoreceptor-trigger zónájában) centrális támadásponton keresztül, feltehetően a dopaminerg neuronok ingerküszöbének emelésével fejti ki. A megnövekedett motilitás részben szintén a központi centrumok irányítása alatt áll, ugyanakkor a perifériás hatásmechanizmus a posztganglionáris kolinerg receptorok aktiválásán keresztül és valószínűleg a gyomor és bél dopaminerg receptorainak gátlásán keresztül játszik szerepet. A nemkívánatos hatás főként extrapiramidális tüneteket foglal magába (akaratlan, spasztikus mozgás), amit a dopamin-receptor blokkoló hatás idéz elő. Hosszantartó alkalmazás esetén a prolaktin szekréció gátlásának hiányában a prolaktin szérum koncentrációja megnövekedhet. Nőknél galactorrhoeát és menstruációs zavarokat, férfiaknál gynaecomastiát írtak le. A gyógyszer szedésének felfüggesztését követően ezek megszűnnek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metoklopramid per os alkalmazás esetén gyorsan felszívódik. A maximális plazma-koncentrációt 30 és 120 percen belül, átlagban kb. 1 óra után éri el. A per os alkalmazott metoklopramid biohasznosulása 60-80% között mozog. Az egyéni first-pass metabolizmus mértékétől függően, a metoklopramid szérum értéke jelentősen változik. 10 mg metoklopramid beadása után 6 vizsgált betegnél a maximális plazma koncentrációt (Cmax) 42-63 ng/ml érték körül határozták meg. Eloszlás A megoszlási térfogat 2,2-3,4 l/ttkg között mozog. A plazma proteinkötődés alacsony. A metoklopramid átjut a vér-agy gáton, és bejut az anyatejbe. Biotranszformáció és elimináció A metoklopramid leginkább a májban metabolizálódik (first-pass metabolizmus). Részben változatlan formában ürül (kb. 20%), részben glükuronsavval vagy szulfonsavval történő májmetabolizáció után a vesén keresztül, vizelettel ürül. A felezési idő 2,6-4,6 óra között van egészséges egyéneknél és kb. 14 óra vesekárosodott betegek esetében. Vesekárosodás A metoklopramid clearance súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 70%-ig terjedő mértékben csökkent, míg a plazma eliminációs féléletidő emelkedett (10-50 ml/perc kreatinin-clearance esetén kb. 10 óra, míg <10 ml/perc kreatinin-clearance esetén 15 óra). Májkárosodás Májcirrhosisban szenvedő betegeknél metoklopramid akkumulációt figyeltek meg, amely a plazma clearance 50%-os csökkenésével társult. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Az akut toxicitást különböző állatfajokban vizsgálták (egér, patkány, kutya). Az intoxikáció kórképe megfelel a 4.9 pontban leírtaknak. Krónikus toxicitás Per os és intravénás adagok szubkrónikus és krónikus alkalmazása estén minden állat a mérgezés jellegzetes tüneteit mutatta: a kutyákban és nyulakban csökkent táplálékfelvétel, csökkent testsúlygyarapodás, diarrhoea, leucocytosis és anaemia, növekedés az LDH és AP értékben, szedált állapot, anorexia, a patkányokban a SGOT, SGPT és az összbilirubin érték növekedése. A patkányokban és a kutyákban a legalacsonyabb toxikus dózis krónikus beadás után 11-35 mg/ttkg közé esett. A letális dózistartomány per os adva 35-115 mg/ttkg. A legalacsonyabb toxikus dózis intravénásan 6-18 mg/ttkg, nyúlban 2-10 mg/ttkg közé esik. Metoklopramiddal részletes mutagenitási vizsgálatot nem végeztek. 3 baktériumtörzsön (Salmonella) végzett mutagén tesztelés nem tárt fel mutagén tulajdonságokat. Egy 77 hetes, karcinogén potenciált patkányban vizsgáló tanulmány során a humán per os terápiás dózis 40-szeresének alkalmazásakor a prolaktin szint emelkedését kivéve, nem figyeltek meg egyéb tünetet. Sem a klinikai, sem pedig az epidemiológiai vizsgálatok nem tártak fel korrelációt a prolaktint-stimuláló anyagok krónikus alkalmazása és emlőtumor képződése között. A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat 3 állatfajon (egér, patkány és nyúl) végezték el. Még magasabb dózisoknál (116,2 és 200 mg/ttkg per os) sem tapasztalták jelét a teratogén vagy embritoxikus tulajdonságoknak. A prolaktinszint megemelkedéséhez vezető dozírozás reverzíbilis spermatogenezis zavarokhoz vezetett patkányokban. Emberben, terhesség során történt alkalmazásra 200 anya-gyermek párra vonatkozóan van tapasztalat, ebből 130 az első trimeszter idejéből. Az újszülötteknél nem figyeltek meg káros hatást. Ugyanakkor az eddigi tapasztalatok nem elegendőek, hogy egyértelműen kizárják az ilyen hatásokat. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok metoklopramidról a citosztatikumokkal összefüggésben nem készültek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták fehér PE zárókupakkal lezárt barna üvegben és dobozban. Kiszerelés: 50 db tabletta. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés ??(egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBAHOZATLI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1047/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1981. február. 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. 11. 07. 9 OGYEI/67492/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt sem malformatív, sem föto-/neonatális toxicitást. A metoklopramid a klinikai szükséglet szerint alkalmazható terhességben. A farmakológiai tulajdonságok miatt (mint más neuroleptikumoknál) a metoklopramid terhesség végén történő alkalmazása esetén nem zárható ki az újszülött extrapiramidális szindrómája. A metoklopramid alkalmazását kerülni kell a terhesség végén. Metoklopramid alkalmazása esetén az újszülöttet megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás A metoklopramid alacsony koncentrációban kiválasztódhat az anyatejbe. A szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások nem zárhatók ki. Ezért alkalmazása nem javasolt szoptatás során. Szoptató nőknél a metoklopramid alkalmazásának felfüggesztése mérlegelendő. | 
