Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Világossárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva, egyik oldalán mélynyomású "C2" jelöléssel. Törési felülete törtfehér színű. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMedico Uno Pharmaceuticals SE Európai Részvénytárs Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg klaritromicint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) A Klabax 500 mg filmtabletta 12,74 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Filmtabletta: Tablettamag: Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Talkum Sztearinsav Povidon Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Filmbevonat: Kinolinsárga (E 104) Talkum Hidroxipropilcellulóz Vanillin Titán-dioxid (E 171) Propilénglikol Hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Klaritromicinre érzékeny aerob és anaerob Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozók által okozott fertőzések. * Alsó légúti fertőzések, pl. akut és krónikus bronchitis, pneumonia, bronchopneumonia. * Felső légúti fertőzések, pl. sinusitis, otitis, pharyngitis és tonsillitis. * Bőr- és lágyrész fertőzések, pl. folliculitis, cellulitis, erysipelas, impetigo, furunculosis, abscessus. * Odontogen fertőzések: fogászati, szájsebészeti gyulladások, beavatkozások során a helyi gyulladás, valamint a haematogen bakteriális disszemináció megelőzésére. Gingivitis, periodontitis kezelésére. * Mycobacterium avium vagy M. intracellulare okozta disszeminált vagy helyi fertőzések. * M. chelonae, M. fortuitum, vagy M. kansasii okozta lokalizált fertőzések. * Mycobacterium avium komplex (MAC) fertőzés más mycobacterium-ellenes gyógyszerekkel kombinációban AIDS-es betegek esetén. * Helicobacter pylori eradikáció fekélybetegségben kizárólag kombinációban és csak felnőtteknek. Az antibiotikumok megfelelő használatával kapcsolatos hivatalos irányelveket a kezelés során figyelembe kell venni. A filmtabletta 12 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek, serdülők és 12 év feletti gyermekek Szokásos adagja napi 2-szer 250 mg, reggel és este bevéve. Súlyos fertőzések esetén az adag napi 2-szer 500 mg-ra növelhető. A kezelés szokásos időtartama 5-14 nap, kivéve a közösségben szerzett pneumonia és a sinusitis kezelését, amely 6-14 napos kezelést igényel. Adagolás Mycobacterium-fertőzésben szenvedő betegeknél: az ajánlott dózis Mycobacterium-fertőzésben felnőtteknek naponta 2-szer 500 mg. Az AIDS-es betegek disszeminált MAC-fertőzésének kezelését addig kell folytatni, amíg klinikai és mikrobiológiai előny igazolható. A klaritromicint egyéb Mycobacterium elleni szerekkel együtt kell alkalmazni. Más nem tuberculosist okozó Mycobacterium-fertőzések kezelését az orvos megítélése szerint kell folytatni. Adagolás MAC-profilaxis esetén: az ajánlott klaritromicin-dózis felnőtteknek naponta 2-szer 500 mg. Helicobacter pylori eradikáció felnőtteknél: Csak kombinált kezelésben javasolt: * Klabax (filmtabletta) naponta 2-szer 500 mg, amoxicillin naponta 2-szer 1000 mg, omeprazol naponta 2-szer 20 mg. A kezelés időtartama: 7-10 nap. * Klabax (filmtabletta) naponta 2-szer 500 mg, amoxicillin naponta 2-szer 1000 mg, lanzoprazol naponta 2-szer 30 mg. A kezelés időtartama: 10 nap. Odontogen fertőzések kezelésére felnőtteknél: 2-szer 250 mg. Kezelés időtartama: 5 nap. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb 30 ml/perc-nél, a klaritromicin dózisát a felére kell csökkenteni, azaz a napi dózis 1-szer 250 mg, illetve súlyos fertőzésben 2-szer 250 mg lehet. Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartama nem haladhatja meg a 14 napot. Mivel az 500 mg-os filmtabletta nem felezhető, ellenjavallt 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Minden más gyógyszerforma használható ebben a betegcsoportban (lásd 4.3 pont). Amennyiben a javasolt adagolás nem biztosítható a Klabax 500 mg filmtablettával, abban az esetben másik, az adagolási javaslatnak megfelelő hatáserősségű klaritromicin készítmény alkalmazandó. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gyógyszer bevételét nem szükséges étkezéshez kötni, be lehet venni étkezés közben vagy attól függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, egyéb makrolid antibiotikummal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Mivel az 500 mg-os filmtabletta nem felezhető, ellenjavallt 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Minden más gyógyszerforma használható ebben a betegcsoportban. * Egyidejű asztemizol-, ciszaprid-, domperidon-, pimozid- és terfenadin-kezelés (a QT-szakasz megnyúlása és szívritmuszavarok esetleges jelentkezése miatt - beleértve a kamrai tachycardia, kamrafibrilláció és torsades de pointes kialakulását - lásd 4.4 és 4.5 pont). * Klaritromicin és tikagrelor, ivabradin vagy ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt. * Egyidejű ergotamin- vagy dihidroergotamin-kezelés, az ergot-toxicitás veszélye miatt. * A klaritromicin és orális midazolám együttadása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). * Egyidejű olyan HMG-CoA reduktázgátlóval (sztatinokkal) végzett kezelés, amelyek nagymértékben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak (pl. szimvasztatin, lovasztatin), myopathia fokozott kockázata miatt, beleértve a rhabdomyolysist is (lásd 4.5 pont). * QT-szakasz megnyúlása (veleszületett vagy igazolt, szerzett QT-megnyúlás), kamrai arrhythmia (beleértve a torsades de pointes kialakulását) az anamnézisben (lásd 4.4 és 4.5 pontok). * Súlyos májkárosodás esetén, ha azt vesekárosodás is kíséri. * Ugyanúgy, mint más erős hatású CYP3A4-inhibitorok esetében, a klaritromicin nem alkalmazható kolchicint szedő betegeknél. * A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). * A klaritromicin alkalmazása kerülendő az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Várandós nőnek - különösen a terhesség első 3 hónapjában - a klaritromicin csak abban az esetben rendelhető, ha az előny/kockázat arányt gondosan felmérték (lásd 4.6 pont). Súlyos vesekárosodásban fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). A klaritromicint főleg a máj választja ki, ezért májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges. Hasonlóképpen körültekintően kell eljárni a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor is. Májrendellenességeket, köztük emelkedett májenzimszinteket és hepatocellularis és/vagy sárgasággal vagy anélkül jelentkező cholestatikus hepatitist jelentettek klaritromicin alkalmazásával kapcsolatban. Ez a májrendellenesség lehet súlyos, de általában reverzibilis. Egyes esetekben májelégtelenséget jelentettek halálos kimenetellel, amely általában súlyos társbetegség és/vagy egyidejű egyéb gyógyszeres kezelés mellett fordult elő. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy májbetegség jeleinek fellépése esetén - ilyenek lehetnek étvágytalanság, sárgaság, sötét színű vizelet, viszketés vagy feszülő has - a klaritromicin-kezelést hagyják abba és azonnal értesítsék kezelőorvosukat. Antibiotikumok használatakor, beleértve a makrolidokat is, pseudomembranosus colitis előfordulásáról számoltak be, mely lefolyásában az enyhétől az életet veszélyeztető állapotig terjedhet. Clostridium difficile-okozta hasmenést jelentettek majdnem minden antibiotikum, beleértve a klaritromicin alkalmazásakor is, mely tünetileg jelentkezhet enyhe hasmenésben, de kialakulhat halálos colitis is. Az antibiotikum-terápia a normál bélflóra megváltozását eredményezi, ami a C. difficile elszaporodásához vezethet. Antibiotikum-kezelést követően fellépő hasmenés esetén, feltétlenül gondolni kell Clostridium difficile-okozta hasmenésre. Nagyon alapos orvosi anamnézis felvétele szükséges, mivel beszámoltak Clostridium difficile-okozta hasmenés jelentkezéséről az antibiotikum-kezelés után két hónappal is. A diagnózis felállítása esetén a klaritromicin-kezelést azonnal fel kell függeszteni, függetlenül az indikációtól. Bakteriológiai vizsgálatot kell végezni, valamint a megfelelő terápiát el kell indítani. A perisztaltikát gátló készítmények alkalmazása kerülendő. Kolchicin Egyes posztmarketing jelentések klaritromicin és kolchicin egyidejű alkalmazásakor - különösen idős betegeknél, akik közül néhányan vesekárosodásban szenvedtek - kolchicin mérgezés jeleit írták le. Ezen betegek közül néhány esetében halálos kimenetről is beszámoltak (lásd 4.5 pont). Klaritromicin és kolchicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A klaritromicin és a triazolo-benzodiazepinek (triazolám és midazolám) egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Óvatosság szükséges klaritromicin és más ototoxikus gyógyszerek - különösen az aminoglikozidok - együttes alkalmazásakor is. A kezelés során és azt követően ellenőrizni kell a hallást és a vestibularis működést. Cardiovascularis események Arrhythmia vagy torsades de pointes kialakulásának kockázatát hordozó, repolarizációra utaló, megnyúlt QT-intervallumot (repolarizációs szakaszt) figyeltek meg makrolidokkal, így a klaritromicinnel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlásának és a kamrai arrhythmiák (beleértve a torsades de pointes-t is) kialakulásának fokozott kockázata miatt asztemizolt, ciszapridet, domperidont, pimozidot vagy terfenadint szedő; hypokalaemiaban szenvedő, valamint az anamnézisben QT-intervallum megnyúlásával vagy kamrai arrhythmiaval rendelkező betegeknél a klaritromicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Továbbá az alábbi esetekben a klaritromicin fokozott óvatossággal adható: * szívkoszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, ingervezetési zavarokban, illetve klinikailag jelentős bradycardiában. * egyéb, az ellenjavallatokban nem szereplő, QT-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek együttes szedése esetén (lásd 4.5 pont). A makrolidekkel összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidek, köztük a klaritromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Klaritromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva. Pneumonia Közösségben szerzett pneumonia kezelésekor, a klaritromicin rendelése előtt, fontos az antibiotikum-érzékenység meghatározása, mivel a Streptococcus pneumoniae makrolid rezisztenciája egyre gyakoribb. Kórházban szerzett pneumonia esetén a klaritromicint egyéb megfelelő antibiotikumokkal kombinálva kell alkalmazni. Enyhe vagy közepes súlyosságú bőr és lágyrész fertőzések Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban Staphylocococcus aureus vagy Streptococcus pyogenes okozza, melyek a makrolidokra rezisztensek lehetnek. Fontos az antibiotikum-érzékenység meghatározása. Amennyiben béta-laktám antibiotikumok nem alkalmazhatók (pl. allergia miatt), más antibiotikumok, mint a klindamicin lehet az elsődlegesen választandó szer. Jelenleg a makrolidok csak néhány bőr- és lágyrész fertőzésnél választandók, mint például a Corynebacterium minutissimum okozta fertőzések, acne vulgaris, erysipelas, valamint azokban az esetekben, amikor penicillin-kezelés nem alkalmazható. Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, például anafilaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (pl. akut generalizált exantematózus pusztulózis, AGEP), Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) esetén a klaritromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és sürgősen meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Óvatossággal kell eljárni, ha a klaritromicint a citokróm CYP3A4 enzimet indukáló gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák (lásd 4.5 pont). HGM-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) Klaritromicin nem adható együtt lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). A klaritromicin óvatosan adható együtt egyéb sztatinokkal. Rhabdomyolysist jelentettek klaritromicint és sztatinokat együtt szedő betegek esetében. A betegeket myopathia jeleire és tüneteire monitorozni kell. Olyan esetekben, amikor a klaritromicin és a sztatinok együttes alkalmazását nem lehet elkerülni, a sztatinokat a legalacsonyabb jóváhagyott dózisban ajánlott adagolni. Fontolóra lehet venni olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin) (lásd 4.5 pont). Orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek/inzulin A klaritromicin és orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek (mint pl. a szulfonilureák) és/vagy inzulin együttes alkalmazása jelentős vércukorszint-csökkenést eredményezhet. A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont). Orális antikoagulánsok Az INR (International Normalized Ratio) és a protrombinidő jelentősen növekedése, illetve súlyos vérzés kockázata alakulhat ki akkor, ha a klaritromicint warfarinnal alkalmazzák együttesen (lásd 4.5 pont). Az INR-t és a protrombinidőt gyakran kell ellenőrizni klaritromicin és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása esetén. A H. pylori fertőzés bármely antimikrobás gyógyszerrel végzett kezelése - így a klaritromicinnel végzett is - gyógyszerrezisztens kórokozók szelekciójához vezethet. A klaritromicin hosszas vagy ismételt adása rezisztens baktériumok és gombák elszaporodását eredményezheti. Ha felülfertőződés következik be, megfelelő kezelést kell kezdeni. Figyelembe kell venni a klaritromicin és más makrolidok, illetve a linkomicin és a klindamicin közötti keresztrezisztencia lehetőségét. A klaritromicin direkt hatású orális antikoagulánsokkal, például dabigatránnal, rivaroxabánnal, apixabánnal vagy edoxabánnal történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont). Fontos információk a segédanyagokkal kapcsolatban A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés és gépek kezelése előtt figyelembe kell venni, hogy a gyógyszer szédülést, vertigót, zavartságot, tájékozódási zavart okozhat. 4.9 Túladagolás Nagy mennyiségű klaritromicin lenyelése várhatóan gastrointestinalis tüneteket okozhat. Egy bipoláris betegségben szenvedő betegnél, aki 8 g klaritromicint vett be, tudatzavart, paranoid magatartást, alacsony káliumszintet és hypoxaemiát észleltek. A túladagolással kapcsolatos mellékhatásokat a fel nem szívódott gyógyszer gyors eltávolításával, valamint az életfunkciók támogatásával kell kezelni. A többi makrolid antibiotikumhoz hasonlóan, a klaritromicin esetében sem várható, hogy plazmaszintjét a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis észrevehetően befolyásolná. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Súlyos gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt a következő készítmények alkalmazása szigorúan ellenjavallt Ciszaprid, pimozid, domperidon, asztemizol, terfenadin Klaritromicin és ciszaprid együttes alkalmazása során emelkedett ciszaprid-szinteket írtak le. Ez a QT-szakasz megnyúlásához és szívritmuszavar kialakulásához vezethet, beleértve a kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és a torsades de pointes kialakulását. Hasonló hatást figyeltek meg pimozid és klaritromicin együttes alkalmazásakor is (lásd 4.3 pont). A makrolidokról leírták, hogy megváltoztatják a terfenadin metabolizmusát és vérszintjének emelkedését okozzák. Ehhez egyes esetekben szívritmuszavar - beleértve a QT-szakasz megnyúlását, kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és a torsades de pointes kialakulását is - társult (lásd 4.3 pont). Egy vizsgálat során 14 egészséges személyben a klaritromicin és a terfenadin együttes alkalmazásának hatására a terfenadin sav-metabolitjának szérumszintje 2-3-szorosára nőtt, és megnyúlt a QT-szakasz. Klinikailag észlelhető hatás nem volt. Asztemizol és más makrolidok együttes alkalmazásakor is hasonló hatást figyeltek meg. Ergotamin/dihidroergotamin Posztmarketing jelentések szerint a klaritromicin ergotaminnal, vagy dihidroergotaminnal történő együttes alkalmazása akut ergot-toxicitással társult, melyet a végtagokban és egyéb szövetekben - így a központi idegrendszerben is - kialakuló vasospasmus és ischaemia jellemez. Ezeknek a gyógyszereknek klaritromicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ezeket a sztatinokat nagymértékben a CYP3A4 enzim metabolizálja, és plazmakoncentrációjukat fokozza a klaritromicinnel történő egyidejű kezelés, amely növeli a rhabdomyolysist is magában foglaló myopathia kockázatát. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik ezeket a sztatinokat klaritromicinnel egyidejűleg szedték. Amennyiben a klaritromicinnel történő kezelés elkerülhetetlen, a kezelés alatt a lovasztatin- vagy a szimvasztatin-terápiát fel kell függeszteni. Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb sztatinokkal történő egyidejű felírása esetén. Amennyiben a klaritromicin sztatinokkal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a sztatinokat a lehető legalacsonyabb jóváhagyott dózisban ajánlott felírni. Mérlegelni kell olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin). A betegeket ellenőrizni kell myopathia jeleire és tüneteire. A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3 pont). Egyéb gyógyszerek hatása a klaritromicinre A CYP3A-t indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát. Ennek következtében a klaritromicin vérszintje szubterápiás szintre csökkenhet, mely a hatékonyságot rontja. Továbbá szükséges lehet a CYP3A-induktor plazmaszintjének monitorozása, mely a klaritromicin CYP3A-gátló hatásának következtében megemelkedhet (lásd az adott CYP3A-gátló kísérőiratát is). A rifabutin és a klaritromicin együttes alkalmazása a rifabutin szérumszintjének növekedését, míg a klaritromicin szérumszintjének csökkenését eredményezte. Egyúttal megnőtt az uveitis kockázata. A következő gyógyszerek ismerten vagy feltételezhetően befolyásolják a klaritromicin vérszintjét. Együttes alkalmazás esetén a klaritromicin dózisának módosítására, vagy más kezelés bevezetésére lehet szükség. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin A citokróm P450 erős induktorai, az efavirenz, a nevirapin, a rifampicin, a rifabutin és a rifapentin gyorsíthatják a klaritromicin metabolizmusát. Következményesen csökkentik vérszintjét és növelik a mikrobiológiai szempontból szintén hatékony metabolit, a14-OH-klaritromicin szintjét. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai hatása a különböző baktériumok esetén eltérő, a klaritromicin és az enziminduktorok együttes alkalmazása idején a terápiás hatás esetleg nem éri el a megkívánt szintet. Etravirin Az etravirin csökkentette a klaritromicin-expozíciót, az aktív metabolit 14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban emelkedett. Mivel a 14-OH-klaritromicin aktivitása Mycobacterium avium complex-szel (MAC) szemben kisebb, ezen kórokozóval szemben az összhatás megváltozhat, ezért a MAC kezelésére a klaritromicin-kezelés alternatíváit meg kell fontolni. Flukonazol 21 egészséges önkéntesnek naponta 200 mg flukonazolt és naponta kétszer 500 mg klaritromicint adtak, melynek következtében a klaritromicin átlagos minimális egyensúlyi (steady state) koncentrációja (Cmin) és a görbe alatti terület (AUC) 33% -kal, illetve 18%-kal nőtt. A flukonazol egyidejű alkalmazása az aktív 14-OH-klaritromicin metabolit egyensúlyi (steady state) koncentrációját nem befolyásolta lényegesen. A klaritromicin dózisát nem kellett módosítani. Ritonavir Egy farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy naponta 8 óránként adott 200 mg ritonavir és 12 óránként adott 500 mg klaritromicin a klaritromicin metabolizmusát jelentősen gátolta. A ritonavir egyidejű alkalmazásának során a klaritromicin Cmax értéke 31%-kal, a Cmin értéke 182%-kal és az AUC értéke 77%-kal növekedett. Gyakorlatilag megszűnt a 14-OH-klaritromicin képződése. Normális veseműködésű betegeknél a klaritromicin széles terápiás ablaka miatt nincs szükség a dózis módosítására. Csökkent veseműködésű betegeknél azonban a következő dózismódosítást kell megfontolni: Amennyiben a beteg kreatinin-clearance-e * 30-60 ml/perc között van, a klaritromicin dózisát 50%-kal, * 30 ml/perc alatt van, a klaritromicin dózisát 75%-kal kell csökkenteni. Napi 1 g-nál több klaritromicin ritonavirrel egyidejűleg nem alkalmazható. Csökkent vesefunkciójú betegek esetében hasonló dózismódosításra van szükség akkor is, ha a ritonavirt más HIV-proteáz-gátlók, így atazanavir és szakvinavir farmakokinetikai hatásfokozójaként használják (lásd később - kétirányú gyógyszerinterakciók). A klaritromicin hatása más gyógyszerekre CYP3A hatáson alapuló interakciók A klaritromicin - melyről ismert, hogy gátolja a CYP3A enzimet - és egy másik, elsődlegesen a CYP3A-n metabolizálódó gyógyszer együttes alkalmazása a gyógyszerszintek emelkedésével társulhat. Ennek következtében fokozódhat, illetve meghosszabbodhat az egyidejűleg alkalmazott másik gyógyszer terápiás és nemkívánatos hatása is. A klaritromicin óvatossággal adható olyan betegeknek, akik más - a CYP3A enzim szubsztrátjaként ismert - gyógyszert kapnak, különösen akkor, ha a CYP3A-szubsztrátnak szűk a biztonságossági tartománya (pl. karbamazepin), és/vagy a CYP3A enzimen nagymértékben metabolizálódik. Megfontolandó a dózismódosítás, és ha lehetséges, az elsősorban a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerek szérumszintjét szorosan monitorozni kell az egyidejűleg klaritromicint szedő betegeknél. A klaritromicin ellenjavallt egyidejűleg CYP3A szubsztrátokat (asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin) is alkalmazó betegek esetében, mivel az együttes alkalmazás megnöveli a QT-intervallum megnyúlásának és egyes arrhythmiák (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes) kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont). A klaritromicin együttes alkalmazása szintén ellenjavallt ergot-alkaloidokkal, orális midazolámmal, a CYP3A4 által metabolizált HMG CoA-reduktáz inhibitorokkal (pl. lovasztatin, szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral, ivabradinnal és ranolazinnal (lásd 4.3 pont). A klaritromicint óvatosan kell alkalmazni a CYP3A enzim szubsztrátjait tartalmazó egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, különösen, ha a CYP3A szubsztrátnak szűk a biztonságossági tartománya (pl. karbamazepin), illetve a szubsztrátot főként ez az enzim metabolizálja. Dózismódosítást kell mérlegelni, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentrációit szorosan monitorozni kell az egyidejűleg klaritromicint is alkalmazó betegeknél. Az alábbi gyógyszerek ill. gyógyszercsoportok esetében ismert vagy gyanítható, hogy az azonos CYP3A izoenzimen metabolizálódnak (a lista nem teljes): alprazolám, karbamezapin, cilosztazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolám (iv.), omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), kinidin, rifabutin, szildenafil, szirolimusz, takrolimusz, triazolám és vinblasztin. Egyes gyógyszerek (ilyen a fenitoin, a teofillin és a valproát) hasonló mechanizmussal, a citokróm P450 egyéb izoenzimjein keresztül lépnek interakcióba. Antiarrhythmiás szerek Posztmarketing jelentések szerint klaritromicin és kinidin vagy dizopiramid együttes alkalmazása esetén torsades de pointes alakulhat ki. Ezen gyógyszerek és klaritromicin együttes alkalmazása esetén az EKG-t, a QT-szakasz megnyúlásának lehetősége miatt, rendszeresen ellenőrizni kell. Klaritromicin-kezelés során a kinidin és a dizopiramid szérumszintjét monitorozni kell. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben a klaritromicin és a dizopiramid együttes alkalmazásánál hypoglykaemia előfordulásáról számoltak be. Klaritromicin és dizopiramid egyidejű alkalmazásakor ellenőrizni kell a vércukorszintet. Orális antidiabetikumok/inzulin Bizonyos vércukorszint-csökkentő gyógyszereket (pl. nateglinid, repaglinid) a CYP3A enzim klaritromicin általi gátlása érintheti, és egyidejű alkalmazásuk esetén hypoglykaemiát okozhatnak. A vércukorszint gondos ellenőrzése ajánlott. Omeprazol A klaritromicint (500 mg 8 óránként) omeprazollal (naponta 40 mg) kombinációban adták egészséges felnőtteknek. Az omeprazol egyensúlyi (steady state) plazmakoncentrációja klaritromicin egyidejű alkalmazása esetén megemelkedett (a Cmax, az AUC0-24, és a t1/2 értéke a felsorolás sorrendjében 30%, 89% és 34%-kal nőtt). A 24 órás gyomor pH átlagos értéke omeprazol-monoterápia esetén 5,2 volt, omeprazol és klaritromicin kombináció alkalmazása esetén pedig 5,7 volt. Szildenafil, tadalafil és vardenafil Ezek a foszfodieszteráz-gátlók - legalábbis részben - a CYP3A-n metabolizálódnak. A CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. A klaritromicin szildenafillel, tadalafillel vagy vardenafillel történő együttes adása valószínűleg a foszfodieszteráz-gátló expozíciójának fokozódását okozza. Klaritromicinnel történő együttes alkalmazásuk esetén a szildenafil, tadalafil és vardenafil dózisának csökkentése megfontolandó. Teofillin, karbamazepin Klinikai vizsgálatok eredményei szerint klaritromicin és teofillin vagy karbamazepin együttes alkalmazása esetén az utóbbi két gyógyszer vérszintje mérsékelten bár, de statisztikai szempontból szignifikánsan (p? 0,05) emelkedett. A dóziscsökkentés megfontolandó. Tolterodin A tolterodin elsődlegesen a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoformján keresztül metabolizálódik. A populáció egy alcsoportjánál a CYP2D6 hiányzik, ehelyett a metabolizmus a CYP3A-n keresztül történik. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása a tolterodin szérumszintjének emelkedését eredményezi. CYP3A-gátlók jelenlétében - így klaritromicin esetében - a rosszul metabolizáló CYP2D6 csoportban a tolterodin dózis csökkentése válhat szükségessé. Tiazolo-benzodiazepinek (alprazolám, midazolám, triazolám) Midazolám és klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) együttes alkalmazása esetén a midazolám AUC értéke intravénás alkalmazás esetén 2,7-szeresére, orális alkalmazás után pedig hétszeresére nőtt. Orálisan adott midazolám és a klaritromicin együttes alkalmazása ellenjavallt. Intravénásan adott midazolám és klaritromicin együttes adása esetén a beteget a dózismódosítás biztosítása céljából szorosan monitorozni kell. Hasonló óvintézkedésekre van szükség a CYP3A-n metabolizálódó benzodiazepinek, így a triazolám és alprazolám esetében is. Az elimináció tekintetében CYP3A-tól független benzodiazepinek esetén (temazepám, nitrazepám, lorazepám) nem várható klaritromicinnel kialakuló klinikai szempontból jelentős interakció. Posztmarketing jelentéseket közöltek klaritromicin és triazolam együttes alkalmazásakor kifejlődő gyógyszerinterakciókról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. aluszékonyság, zavartság). A fokozott központi idegrendszeri gyógyszerhatás miatt a betegek monitorozása javasolt. Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok) A dabigatrán és az edoxabán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a gyógyszerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok Kellő körültekintéssel kell eljárni a klaritromicin és az - elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált - szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása esetén, mert ez a kortikoszteroidok fokozott szisztémás expozícióját okozhatja. Egyidejű alkalmazás esetén a szisztémás kortikoszteroidok nemkívánatos hatásainak szoros monitorozása szükséges. Kölcsönhatás egyéb gyógyszerekkel Aminoglikozidok Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb ototoxikus gyógyszerekkel, különösen aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Kolchicin A kolchicin mind a CYP3A, mind az ún. efflux transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicinről és más antibiotikumokról ismert, hogy mindkettőt gátolják. Klaritromicin és kolchicin együttes alkalmazása esetén a klaritromicin gátolja a Pgp és/vagy a CYP3A működését, mely a kolchicin hatásának fokozódását okozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pont). Digoxin A digoxin az efflux transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicinről ismert, hogy gátolja a Pgp-t. Klaritromicin és digoxin együttes alkalmazása esetén a klaritromicin hatására bekövetkező Pgp-gátlás a digoxin hatás fokozódásához vezethet. A klaritromicin és digoxin együttes alkalmazásakor a digoxin szérumszintje emelkedik, melyet posztmarketing vizsgálatokban is leírtak. Egyes betegekben a digoxin-mérgezésre jellemző klinikai tüneteket is leírtak, beleértve a halálos kimenetelű ritmuszavarokat is. Digoxin és klaritromicin együttes alkalmazásakor a szérum digoxin koncentrációját gondosan monitorozni kell. Zidovudin HIV-fertőzött betegek esetén, klaritromicin tabletta és zidovudin orális alkalmazása a zidovudin egyensúlyi (steady state) koncentrációjának csökkenését eredményezheti. Úgy tűnik, a klaritromicin az egyidőben alkalmazott zidovudin felszívódását befolyásolja. Ez az interakció nagymértékben elkerülhető a klaritromicin és a zidovudin dózisának külön beadásával. A kétféle gyógyszert 4 óra különbséggel kell alkalmazni. Úgy tűnik, ez az interakció nem jelentkezik a klaritromicin szuszpenzióval és ugyanakkor zidovudinnal vagy dideoxi-inozinnal is kezelt HIV-fertőzött gyermekbetegeknél. Ez az interakció intravénás infúzióban alkalmazott klaritromicin esetében valószínűleg nem alakul ki. Fenitoin és valproát Mind spontán jelentések, mind közlemények beszámolnak CYP3A-gátlók, - így többek között klaritromicin - és olyan gyógyszerek között kialakult interakciókról, melyek nem metabolizálódnak CYP3A-n (pl. fenitoin, valproát). Szérumszintjük meghatározása javasolt abban az esetben, ha klaritromicinnel együttesen kerülnek alkalmazásra. Emelkedett szérumszinteket írtak le. Hidroxiklorokin, klorokin: Ezen - ismerten QT-szakasz-megnyúlást okozó - hatóanyagok bármelyikével kezelt betegeknél a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mert fennáll a szívritmuszavar és a súlyos cardiovascularis mellékhatások kialakulásának lehetősége. Kétirányú gyógyszerinterakciók Atazanavir A CYPA3-t a klaritromicin és az atazanavir is gátolja és egyszerre szubsztrátjai is az enzimnek, kétirányú gyógyszerinterakció fennállására is van bizonyíték. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg) és atazanavir (naponta 400 mg) együttes alkalmazása a klaritromicin-expozíciót kétszeresére növelte, a 14-OH-klaritromicin-expozíciót 70%-ra csökkentette és az atazanavir AUC értéke 28%-kal nőtt. A klaritromicin széles terápiás ablaka miatt normális veseműködésű betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Mérsékelten csökkent veseműködés esetén (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc között) - megfelelő gyógyszerforma alkalmazása mellett - a klaritromicin dózisát 50%-kal, 30 ml/percnél kisebb kreatinin-clearance esetén pedig 75%-kal csökkenteni kell. 1000 mg-nál magasabb klaritromicin-dózis proteázgátlóval nem adható együtt. Kalciumcsatorna-blokkolók Óvatosság javasolt a klaritromicin és a CYP3A4 útján metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) egyidejű alkalmazása esetén az alacsony vérnyomás kockázata miatt. Az interakció következtében mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja növekedhet. Hypotensiót, bradyarrhythmiákat és laktát acidózist figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és verapamilt szedő betegeknél. Itrakonazol A klaritromicin és az itrakonazol egyaránt a CYP3A szubsztrátja és egyben gátlója is, melynek következtében kétirányú gyógyszerinterakció jön létre. A klaritromicin növelheti az itrakonazol, míg az itrakonazol pedig a klaritromicin plazmaszintjét. A fokozott és hosszabb ideig tartó gyógyszertani hatás jeleit és tüneteit gondosan kell monitorozni, ha a beteg egyidőben kap itrakonazol- és klaritromicin-kezelést. Szakvinavir A klaritromicin és a szakvinavir egyaránt a CYP3A szubsztrátja és egyben gátlója is, a kétirányú gyógyszerinterakció kialakulását tények támasztják alá. 12 egészséges személynél az együttesen alkalmazott klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és szakvinavir (lágyzselatin kapszula, 1200 mg naponta háromszor), a szakvinavir egyensúlyi (steady state) állapotban mért AUC értékét 177%-kal, Cmax, értékét pedig 187%-kal növelte a szakvinavir-monoterápiában mért hasonló értékekhez képest. A klaritromicin AUC és Cmax értékei 40%-kal haladták meg a monoterápiában mért értékeket. Amennyiben a két gyógyszert csak korlátozott ideig és vizsgált dózisban/gyógyszerformában adják együtt, dózismódosítás nem szükséges. A lágyzselatin kapszula gyógyszerforma felhasználásával végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül érvényesek a szakvinavir kemény kapszulára. A csak szakvinavirrel végzett interakciós vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül érvényesek a szakvinavir/ritonavir-kezelésre. Figyelemmel kell lenni a ritonavir klaritromicinre gyakorolt lehetséges hatásaira is, amennyiben a szakvinavirt ritonavirrel adják együtt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A gyógyszerbiztonságossági profil összefoglalása A klaritromicin-kezelés felnőtt- és gyermekpopulációban leggyakrabban és általánosan előforduló mellékhatásai a hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás és ízérzészavar. Intenzitásuk általában enyhe, és a makrolid antibiotikumok jól ismert gyógyszerbiztonságossági profiljának megfelelő (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a gastrointestinalis mellékhatások incidenciájában nem okozott jelentős különbséget, ha a betegek megelőzően átestek, ill. nem estek át Mycobacterium-fertőzésen. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázat az azonnali, késleltetett és módosított hatóanyagleadású tabletták, belsőleges szuszpenzió céljára készített granulátumok, oldatos injekciók céljára készített porok alkalmazásakor végzett klinikai vizsgálatokból és posztmarketing tapasztalatokból jelentett mellékhatásokat mutatja. A klaritromicin alkalmazásával biztosan, vagy lehetségesen kapcsolatba hozott mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő felosztás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakoriság szerint létrehozott csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva, amennyiben az eset súlyossága értékelhető volt. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések cellulitis1, candidiasis, gastroenteritis2, fertőzés3, hüvelyfertőzések pseudomembranosus colitis, erysipelas Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia4, thrombocytaemia3, eosinophilia4 agranulocytosis, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek5 anaphylactoid reakció1, túlérzékenység anaphylaxiás reakció, angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek insomnia nyugtalanság, idegesség3, psychosis, confusio, depersonalisatio, depresszió, dezorientáció, hallucináció, kóros álmok, mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek ízérzészavar, fejfájás, kóros ízérzés eszméletlenség1, dyskinesia1, szédülés, somnolentia6, remegés görcsroham, ageusia, parosmia, anosmia, paraesthesia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, hallászavar, tinnitus süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívmegállás1, pitvarfibrilláció1, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n7, extrasystolia1, szívdobogásérzés torsades de pointes7, kamrai tachycardia7 kamrafibrilláció Érbetegségek és tünetek vasodilatatio1 haemorrhagia8 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek asthma bronchiale1, epistaxis2, tüdőembólia1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek diarrhoea9, hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom oesophagitis1, gastrooesophagealis reflux2, gastritis, proctalgia2, stomatitis, glossitis, hasi feszülés4, székrekedés, szájszárazság, eructatio, flatulencia akut pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fogak elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májfunkciós vizsgálati eredmények cholestasis4, hepatitis4, GPT-szint-emelkedés, GOT-szint-emelkedés, gamma GT-szint-emelkedés4 májelégtelenség10, hepatocelluláris icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, hyperhydrosis dermatitis bullosa1, pruritus, urticaria, maculo-papulosus bőrkiütés3 Súlyos bőrmellékhatások (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)), Stevens-Johnson szindróma5, toxicus epidermalis necrolysis5, gyógyszerkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS-szindróma), acne A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcs3, izommerevség1, myalgia2 rhabdomyolysis2,11, myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek emelkedett vér kreatininszint1, emelkedett vér ureaszint1 veseelégtelenség, interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók az injekció beadásának helyén kialakuló phlebitis1 az injekció beadásának helyén kialakuló fájdalom1, az injekció beadásának helyén kialakuló gyulladás1 rossz közérzet4, láz3, asthenia, mellkasi fájdalom4, hidegrázás4, fáradékonyság4 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei kóros albumin/globulin arány1, a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése4, a vér LDH szintjének emelkedése4 megnyúlt INR8, megnyúlt prothrombinidő8, elszíneződött vizelet 1 A por oldatos injekcióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 2 A késleltetett hatóanyagleadású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 3 A granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 4 Az azonnali hatóanyagleadású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 5,7,9,10 Lásd a. szakasz 6,8,11 Lásd c. szakasz c. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén kialakult phlebitis, fájdalom vagy gyulladás, illetve a vénába szúráskor kialakuló fájdalom a klaritromicin intravénás injekcióként beadásra kerülő gyógyszerformájára jellemzők. Néhány rhabdomyolysissel kapcsolatosan megjelent közleményekben a klaritromicint sztatinokkal, kolchicinnel vagy allopurinollal együttesen alkalmazták (lásd 4.3 és 4.4 pont). Posztmarketing jelentéseket a klaritromicin és triazolám együttes alkalmazásakor fellépő gyógyszerinterakciókat és központi idegrendszeri hatásokat (pl. aluszékonyság vagy zavartság) közöltek. A fokozott központi idegrendszeri gyógyszerhatás miatt a betegek monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Ritkán jelentések számoltak be klaritromicin retard tabletta megjelenéséről a székletben, amelyek közül sok eset lerövidült gastrointestinalis tranzitidővel társult anatómiai (köztük ileostomia vagy colostomia) vagy funkcionális gastrointestinalis betegségekben szenvedő betegeknél fordult elő. Számos jelentésben a tabletta-maradványok hasmenéssel összefüggésben kerültek megfigyelésre. Ajánlott, hogy azok a betegek, akik tabletta-maradványokat észlelnek a székletben és állapotuk nem javul, váltsanak át más klaritromicin gyógyszerformára (pl. szuszpenzióra) vagy egyéb antibiotikumra. Különleges betegcsoportok: a károsodott immunitású betegeknél kialakuló mellékhatások (lásd e. szakasz) d. Gyermekek A klinikai vizsgálatokban a gyermekek részére készített klaritromicin szuszpenziót 6 hónapos és 12 éves közötti korú gyermekek körében vizsgálták. Ezért a 12 évesnél és annál fiatalabb gyermekeket ilyen készítménnyel (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell kezelni. A gyermekeknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan a felnőttekéhez hasonló. e. Egyéb különleges betegcsoportok Károsodott immunitású betegek Mycobacterium fertőzés miatt nagy dózisú klaritromicinnel hosszú ideig kezelt AIDS-es vagy más ok miatt csökkent immunitású betegek esetén gyakran nehézséget jelentett az, hogy a klaritromicin alkalmazással esetleg kapcsolatos mellékhatásokat elkülönítsék a HIV-fertőzés vagy más interkurrens betegség jeleitől. Felnőtt esetén, napi 1000-2000 mg klaritromicin-dózis alkalmazásakor a betegek leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: hányinger, hányás, ízérzészavar, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulencia, fejfájás, székrekedés, hallászavar, GPT- és GOT-szint emelkedése. Más, kisebb gyakoriságú mellékhatások a dyspnoe, álmatlanság és szájszárazság voltak. A gyakoriság egyaránt hasonló volt az 1000 mg-mal és 2000 mg-mal kezelt betegek esetén, viszont általában 3-4-szeresére azoknál a betegnél, akik napi 4000 mg klaritromicin összdózist kaptak. Ezen csökkent immunitású betegek esetében adott laboratóriumi eredmények kifejezetten kóros (rendkívül magas vagy alacsony) tartományában lévő értékek elemzését végezték el. Ezen kritériumok alapján a naponta 1000-2000 mg klaritromicinnel kezelt betegek 2-3%-ának GPT- és GOT-szintje nagymértékben és kórosan emelkedett, fehérvérsejt és vérlemezke száma pedig kórosan alacsony volt. A két kezelési csoportban ennél kevesebb betegnek volt magasabb a vér karbamidnitrogén (BUN) szintje. A kóros értékek valamivel gyakrabban fordultak elő a napi 4000 mg-mal kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akik 4000 mg napi adagot kaptak, a fehérvérsejtszám kivételével minden paraméternél a kóros értékek enyhén nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkozamidok, és sztreptograminok, ATC kód: J01FA09 Hatásmechanizmus A klaritromicin baktericid hatású makrolid antibiotikum, az eritromicin-A félszintetikus származéka. Antibakteriális hatása azon alapszik, hogy kötődik az érzékeny kórokozó 50S riboszomális alegységéhez, és szuppresszálja a proteinszintézisét. Hatékony az aerob és anaerob Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozó ellen. A klaritromicin in vitro kitűnő hatékonyságot mutat Legionella pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae ellen. A klaritromicin MIC értéke fele-negyede az eritromicinnek a Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Hatásspektrum In vitro és klinikai fertőzésekben aktív a következő kórokozók ellen: Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív Aerob Gram-negatív fajok Egyéb fajok Listeria monocytogenes F csoportú Streptococcus Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae Anaerob Gram-pozitív fajok Anaerob Gram-negatív fajok Clostridium perfringens Peptococcus niger Proprionibacterium acnes Speciesek, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat#M Aerob Gram-pozitív fajok Staphylococcus aureus (meticillinre rezisztens vagy érzékeny)+ Koaguláz-negatív Staphylococcus+ Streptococcus pneumoniae*+ Streptococcus pyogenes* Streptoccoccus B, C, G csoport Streptococcus spp. Intrinsic rezisztens mikroorganizmusok Enterobacteriaceae laktózt nem fermentáló Gram-negatív pálcák * klinikai vizsgálatban hatékonyságot mutattak ki (amennyiben érzékeny) § Makrolidoknak és hasonló antibiotikumok határértékei + Speciesek, melyeknél magasfokú rezisztenciát (pl. nagyobbat, mint 50%) találtak az EU egy vagy több tagországában/régiójában #M ? 10% rezisztencia az EU legalább egy tagországában A béta-laktamáz-termelés nem befolyásolja a klaritromicin hatékonyságát. A meticillin-rezisztens és oxacillin-rezisztens Staphylococcusok rezisztensek klaritromicinre is. A klaritromicin számos baktériumspeciesre fejt ki baktericid hatást. Ezen mikroorganizmusok közé tartoznak: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae és Campylobacter spp. Határértékek A "European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing" (EUCAST) klaritromicinre vonatkozóan az alábbi határértékeket állapította meg, különválasztva egymástól az érzékeny és a rezisztens kórokozókat. Határértékek (MIC, µg/ml) Mikroorganizmus Érzékeny (?) Rezisztens (>) Streptococcus spp. 0,25 ?g/ml 0,5 ?g/ml Staphylococcus spp. 1 ?g/ml 2 ?g/ml Haemophilus influenzae 1 ?g/ml 32 ?g/ml Moraxella catarrhalis 0,25 ?g/ml 0,5 ?g/ml A klaritromicint a H. pylori eradikációjára alkalmazzák. A minimális gátló koncentráció (MIC) ? 0,25 ?g/ml. A klaritromicin fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH-klaritromicin. Az aktív metabolit MIC értéke az anyavegyületével azonos vagy annak kétszerese, kivéve a H. influenzae-re kifejtett hatását, melyre a 14-hidroxi metabolit az anyavegyületnél kétszer erősebben hat. A klaritromicin 2-10-szer hatékonyabb, mint az eritromicin különböző laboratóriumi állat-infekciós modellben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A klaritromicin jól felszívódik a gastrointestinalis rendszerből, a gyomorsavban stabil; a táplálkozás a felszívódást nem befolyásolja. Biohasznosulása kb. 55%. Eloszlás A szérum csúcskoncentráció a bevételt követően kb. 2 óra múlva mérhető. Felezési ideje: napi 2-szer 250 mg bevétele után 3-4 óra, a szérum csúcskoncentráció kb. 1 ?g/ml; napi 2-szer 500 mg bevétele után 5-7 óra, a szérum csúcskoncentráció 2-3 ?g/ml. A klaritromicin és fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH-klaritromicin is egységesen megoszlik a szövetekben és szövetnedvekben (a cerebrospinalis folyadékban- normál vér-agy gát mellett - szignifikáns szintet azonban nem ér el). Szöveti koncentrációja általában a szérumkoncentráció többszöröse. A szövetekben és a testnedvekben történő megoszlása után magas koncentrációt ér el a nasalis musosában, a mandulákban és a tüdőben is. A plazmaproteinekhez való kötődése 65-75%-os. Biotranszformáció Főként a májon keresztül metabolizálódik. Elimináció Felnőttek esetében a vizelettel történő kiválasztódás egyszeri 250 mg, illetve 1200 mg klaritromicin adását követően 37,9%, míg a magasabb dózis esetén 46,0% volt. A széklettel történő elimináció 40,2% és 29,1% volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut egér- és patkány tesztben a közepes letális adag nagyobb volt, mint a lehetséges legmagasabb alkalmazható adag (5 g/ttkg). Ismételt dózis vizsgálatokban a toxicitás mértéke összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal, a kezelés időtartamával és az állatfajjal. A kutya érzékenyebbnek bizonyult, mint a főemlősök és a patkányok. A toxikus dózisok elsősorban hányást, gyengeséget, csökkent táplálékfelvételt, testtömeg-csökkenést, nyálfolyást, dehidrációt és hiperaktivitást váltottak ki. A toxikus dózisok célszerve mindegyik állatfajban a máj volt. A hepatotoxicitást a májfunkciós tesztek korai emelkedésével állapították meg. A klaritromicin adásának megszakítása a májfunkciós értékek normalizálódását, illetve a normál értékek felé történő elmozdulását eredményezte. A gyomor, thymus és más lymphoid szövetek, ill. a vese szövetei kevésbé károsodtak. A terápiás dózishoz közeli mennyiség csak kutyákban okozott conjunctivalis vérbőséget és könnyezést. Magas dózis (400 mg/ttkg/nap) néhány kutyánál és majomnál cornea homályt és/vagy ödémát okozott. Fertilitás, reprodukció és teratogenitás Patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok mellékhatást nem mutattak. Patkányokon (Wistar [per os] és Sprague-Dawley [per os és iv.]), New Zealand fehér nyúlon és kutyafejű majmon klaritromicinnel végzett teratogenitási vizsgálatok teratogén hatást nem jeleztek. Ezzel szemben egy hasonló, Sprague Dawley patkányon végzett vizsgálat során alacsony előfordulási arányban (6%) cardiovascularis abnormalitásokat észleltek, amelyek a genetikai változások spontán expressziója következtében jelenhettek meg. Két, egereken végzett vizsgálat változó előfordulási arányban (3-30%) farkastorok kialakulását, és majmoknál az embrió elvesztését okozta, de csak az anyára toxikus adagokban alkalmazva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db vagy 20 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Medico Uno Pharmaceuticals SE 2051 Biatorbágy, Viadukt u. 12. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-9610/03 (Klabax 500 mg filmtabletta, 14 db) OGYI-T-9610/04 (Klabax 500 mg filmtabletta, 20 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. április 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 26. 4 NNGYK/GYSZ/11831/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A klaritromicin terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. A különböző állatkísérletekből nyert vizsgálati eredmények és humán vizsgálatok tapasztalatai alapján az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatások lehetősége nem zárható ki. Néhány megfigyeléses vizsgálatban, ahol az első és második trimeszterben klaritromicint alkalmaztak, magasabb volt a vetélés kockázata ahhoz képest, amikor egyáltalán nem alkalmaztak antibiotikumot, vagy valamilyen más antibiotikumot alkalmaztak ugyanabban az időszakban. A makrolidok, köztük a klaritromicin terhesség alatti alkalmazásával összefüggésben bekövetkező súlyos veleszületett rendellenességek kockázatáról rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak. Ezért a készítmény terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott az előnyök kockázatokkal szemben történő gondos mérlegelése nélkül. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin szoptatás alatti alkalmazásának biztonságosságáról. A klaritromicin kis mértékben kiválasztódik az anyatejbe. Becslések szerint egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő szervezetébe az anya testtömegének megfelelő dózisban alkalmazott klaritromicinnek körülbelül 1,7%-a jut át. Szoptatás idején az orvos kizárólag az előny/kockázat arány gondos egyedi mérlegelése alapján írhatja elő. | 
