Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rexetin 20 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "X20" kódjelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Rexetin 30 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "X30" kódjelzéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rexetin 20 mg filmtabletta: 20,0 mg paroxetint tartalmaz (22,76 mg paroxetin-hidroklorid-hemihidrát formájában) filmtablettánként. Rexetin 30 mg filmtabletta: 30,0 mg paroxetint tartalmaz (34,14 mg paroxetin-hidroklorid-hemihidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Rexetin 20 mg filmtabletta: Tabletta mag: magnézium-sztearát, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, hipromellóz, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát. Filmbevonat: poliszorbát 80, makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz. Rexetin 30 mg filmtabletta: Tabletta mag: magnézium-sztearát, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, hipromellóz, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát. Filmbevonat: poliszorbát 80, makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Major depressziós epizódok - Obsessiv-compulsiv betegség - Pánikbetegség agoraphobiával vagy anélkül - Szociális szorongásos zavar vagy szociális fóbia - Generalizált szorongásos zavar - Poszttraumásstressz-betegség Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Major depressziós epizódok Az ajánlott adag napi 20 mg. A betegeknél a javulás általában egy hét után kezdődik, de esetleg csak a kezelés második hetétől észlelhető. Mint minden antidepresszáns gyógyszer esetében, az adagolást felül kell vizsgálni és szükség szerint módosítani kell a kezelés megkezdése után 3-4 héten belül, majd a későbbiekben is, amikor a beteg klinikai állapota azt indokolja. Ha egyes esetekben a 20 mg-os adag hatása nem kielégítő, a beteg válaszreakciójától függően a dózis 10 mg-os részletekben fokozatosan emelhető legfeljebb napi 50 mg-ig. A depressziós betegek kezelését kellő ideig, legalább hat hónapon keresztül kell folytatni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Obsessiv-compulsiv betegség Az ajánlott adag napi 40 mg. Az adagolást napi 20 mg-mal kell kezdeni, és ez az adag 10 mg-os részletekben fokozatosan emelhető az ajánlott dózis eléréséig. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése legfeljebb napi 60 mg-ig. Az obsessiv-compulsiv betegségben (OCD-ben) szenvedő betegek kezelését kellő ideig kell folytatni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Ez az időszak több hónap vagy még hosszabb is lehet (lásd 5.1 pont). Pánikbetegség Az ajánlott adag napi 40 mg. Az adagolást napi 10 mg-mal kell kezdeni, és ez az adag 10 mg-os részletekben fokozatosan emelhető az ajánlott dózis eléréséig a beteg válaszreakciójától függően. Az alacsony kezdő adag azért javasolt, hogy minimálisra csökkentsék a pániktünetek súlyosbodásának lehetőségét, ami általános tapasztalat szerint a terápia kezdetekor előfordulhat. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése legfeljebb napi 60 mg-ig. A pánikbetegek kezelését megfelelő ideig kell folytatni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Ez az időszak több hónap vagy még hosszabb is lehet (lásd 5.1 pont). Szociális szorongásos zavar/szociális fóbia Az ajánlott adag naponta 20 mg. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése 10 mg-os részletekben, legfeljebb napi 50 mg-ig. Hosszan tartó adagolás esetén a beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont). Generalizált szorongásos zavar Az ajánlott dózis naponta 20 mg. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése 10 mg-os részletekben legfeljebb napi 50 mg-ig. Hosszan tartó adagolás esetén a beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont). Poszttraumásstressz-betegség Az ajánlott dózis naponta 20 mg. Ha az ajánlott adag néhány heti szedése után a hatás nem kielégítő, egyes betegeknél eredményes lehet az adag fokozatos emelése 10 mg-os részletekben legfeljebb napi 50 mg-ig. Hosszan tartó adagolás esetén a beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni (lásd 5.1 pont). ÁLTALÁNOS INFORMÁCIÓ: Megvonási tünetek a paroxetin-kezelés abbahagyása után A kezelés hirtelen leállítását el kell kerülni (lásd 4.4 és 4.8 pont)! A klinikai vizsgálatokban az adagleépítés fázisában a napi adagot hetente 10 mg-mal csökkentették. Amennyiben elviselhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés abbahagyását követően, mérlegelni kell a visszatérést a korábban alkalmazott adagolásra. A továbbiakban az orvos folytathatja a dózis csökkentését, de kisebb lépésekben. Különleges betegcsoportok * Idősek Idős betegekben magasabb paroxetin plazmaszintek mérhetők, de a koncentráció-tartományok átfedésben állnak a fiatalabbaknál megfigyelt értékekkel. Az adagolást a felnőtteknél alkalmazott kezdő dózissal kell indítani. Az adagok emelése egyes betegeknél eredményes lehet, de a napi adag nem lehet több napi 40 mg-nál. * Gyermekek és serdülők * Gyermekek és serdülők (7-től betöltött 18 éves korig) A paroxetin nem alkalmazható gyermekek és serdülők kezelésére, mivel kontrollos klinikai vizsgálatokban a paroxetin adásával kapcsolatban a szuicid viselkedés és az ellenséges magatartás fokozott kockázatát észlelték. Ezen túlmenően, ezek a vizsgálatok nem igazolták megfelelően a hatásosságot (lásd 4.4 és 4.8 pont). * Gyermekek 7 éves kor alatt A paroxetin alkalmazását 7 évesnél fiatalabb gyermekeken nem vizsgálták. A paroxetin nem alkalmazható, amíg a biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem igazolták. * Vese- és májkárosodás Súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance) vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében magasabb paroxetin plazmakoncentrációk mérhetők, ezért az adagot a dózistartomány alsó határára kell korlátozni. Az alkalmazás módja A paroxetint ajánlott naponta egyszer, reggel, táplálékkal bevenni. A tablettát szétrágás nélkül kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A paroxetin ellenjavallt monoamin-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban. Kivételes körülmények között a linezolid (amely egy reverzibilis, nemszelektív MAOI hatású antibiotikum) adható paroxetinnel kombinációban, amennyiben rendelkezésre állnak a szerotonin-szindróma tüneteinek megfigyeléséhez és a vérnyomás ellenőrzéséhez szükséges feltételek (lásd 4.5 pont). A paroxetin-kezelést - az irreverzibilis MAOI-k abbahagyása után két héttel, vagy - a reverzibilis MAOI-k (pl. moklobemid, linezolid, metiltioninium-klorid (metilénkék)) abbahagyása után legalább 24 óra elteltével lehet elkezdeni. A paroxetin-kezelés leállítása és bármelyik MAOI adagolásának elkezdése között legalább egy hétnek kell eltelnie. A paroxetin ellenjavalt tioridazinnal vagy pimoziddal kombinációban (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A paroxetin-kezelést az irreverzibilis MAOI leállítása után két héttel, a reverzibilis MAOI leállítása után pedig 24 órával lehet óvatosan elkezdeni. A paroxetin adagját fokozatosan kell emelni az optimális hatás eléréséig (lásd 4.3 és 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A paroxetin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossággal kapcsolatos viselkedést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszívviselkedést, ellenszegülést és dühkitörést), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés tüneteinek megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, a serdülés, illetve a kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a kezelés korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére a paroxetin szintén rendelhető. Ráadásul ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegek körében az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedők esetében fokozottabb, mint a placebót szedőknél (lásd az 5.1 pontot is). A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás, az öngyilkossági gondolatok, vagy a szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, azonnal forduljanak orvoshoz! Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság A paroxetin alkalmazását összefüggésbe hozták az akathisia kialakulásával, amelyet belső nyugtalanság és pszichomotoros izgatottság jellemez, így képtelenség az egy helyben ülésre vagy állásra, amelyet rendszerint szubjektív szorongásérzet kísér. Ez legnagyobb valószínűséggel a kezelés első néhány hetében fordul elő. Az adag növelése káros hatású lehet azon betegeknél, akiknél ezek a tünetek megjelennek. Szerotonin-szindróma/neuroleptikus malignus szindróma Ritka esetekben szerotonin-szindrómának vagy neuroleptikus malignus szindrómának megfelelő tünetek alakulhatnak ki a paroxetin-kezelés kapcsán, különösen, ha kombinációban alkalmazzák egyéb más szerotonerg és/vagy neuroleptikus gyógyszerekkel vagy opioidokkal pl. buprenorfinnal (önmagában vagy naloxonnal kombinálva) petidinnel vagy tramadollal (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Mivel ezek a tünetek életveszélyes állapothoz is vezethetnek, a paroxetin-kezelést abba kell hagyni, ha ilyen helyzet áll elő (jellemző tünetcsoportok: hyperthermia, gastrointestinalis tünetek, neuromuscularis rendellenességek, rigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek esetleges gyors hullámzásával, a mentális állapot változása, benne confusióval, irritabilitással, delíriumhoz és kómához vezető extrém izgatottsággal), továbbá szupportív tüneti kezelést kell elkezdeni. A paroxetin nem alkalmazható kombinációban a szerotonin prekurzoraival (mint pl. az L-triptofán és az oxitriptán), tekintettel a szerotonin-szindróma kockázatára (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. Mánia Mint minden antidepresszáns, a paroxetin is csak óvatosan adható olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében mánia szerepel. A paroxetin alkalmazását fel kell függeszteni, ha a beteg mániás fázisba kerül. Vese- és májkárosodás Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akik súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvednek (lásd 4.2 pont). Diabétesz Diabetesben szenvedő betegek esetében az SSRI-vel (szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók) végzett kezelés megváltoztathatja a glikémiás kontrollt. Szükségessé válhat az inzulin és/vagy az orális antidiabetikum adagolásának megváltoztatása. Ezen kívül léteznek olyan tanulmányok is, amik a paroxetin és pravasztatin együttadásakor a vércukorszint megemelkedését valószínűsítik (lásd 4.5 pont). Epilepszia Egyéb antidepresszánsokhoz hasonlóan, a paroxetint is óvatosan kell alkalmazni epilepsziában. Görcsrohamok A paroxetinnel kezelt betegekben a görcsroham előfordulásának aránya átlagosan kevesebb, mint 0,1%. Az olyan beteg esetében, akiknél görcsroham alakult ki, a paroxetin adását le kell állítani. Elektrokonvulzív terápia (ECT) Kevés a klinikai tapasztalat paroxetin és az ECT egyidejűleg történő alkalmazásáról. Glaucoma Mint az egyéb SSRI-k, a paroxetin mydriasist okozhat, és óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik szűkzugú glaucomában szenvednek vagy anamnézisükben glaucoma szerepel. Szívbetegek A szokásos óvatosság ajánlott szívbetegek esetében. QT-szakasz megnyúlása A forgalomba hozatalt követően a QT-szakasz megnyúlásának eseteiről számoltak be. A paroxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás szerepel; továbbá antiarrhythmiás gyógyszert vagy olyan gyógyszert szednek, amely megnyújthatja a QT-szakaszt; vagy akiknél már meglévő szívbetegség, például szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegség, szívblokk vagy kamrai arrhythmia, bradycardia áll fenn, illetve hypokalaemia vagy hypomagnesaemia esetén (lásd 4.3 és 4.5 pont). Hyponatraemia Hyponatraemiát ritkán jelentettek, túlnyomórészt idősek esetében. Óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél fokozott a hyponatraemia kockázata, pl. egyidejűleg szedett más gyógyszerek vagy cirrhosis miatt. A hyponatraemia általában megszűnik a paroxetin abbahagyása után. Haemorrhagia SSRI kezelést követően leírtak bőrvérzési rendellenességeket, így ecchymosist és purpurát. Egyéb haemorrhagiás jelenségeket, pl. gastrointestinalis és nőgyógyászati vérzést is jelentettek. Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a post partum vérzés kockázatát (lásd: 4.6 és 4.8 pont). Időskorú betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek a menstruációval összefüggésbe nem hozható vérzésekre. Óvatosság szükséges az olyan betegek esetében, akik az SSRI-t egyidejűleg kapják orális antikoagulánssal, a vérlemezke-funkciót ismerten befolyásoló gyógyszerekkel, vagy más olyan szerekkel, amelyek fokozzák a vérzésveszélyt (pl. az atípusos antipszichotikumok, mint a klozapin, a fenotiazinok, a legtöbb triciklusos antidepresszáns [TCA-k], az acetil-szalicilsav, a nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok], a COX-2 inhibitorok), valamint azon betegeknél, akik anamnézisében vérzési rendellenességek vagy vérzésre hajlamosító állapotok szerepelnek (lásd 4.8 pont). Interakció tamoxifénnel A paroxetin erős CYP2D6 gátló, ami a tamoxifén egyik legfontosabb aktív metabolitjának, az endoxifén koncentrációjának a csökkenéséhez vezethet. Ezért, amennyiben lehetséges, kerülendő a paroxetin alkalmazása a tamoxifén-terápia alatt (lásd 4.5 pont). Megvonási tünetek a paroxetin abbahagyása után A kezelés abbahagyását követően gyakoriak a megvonási tünetek, különösen hirtelen leállítás esetén (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a kezelés abbahagyását követően jelentkező mellékhatások a paroxetinnel kezelt betegek 30%-ában fordultak elő, szemben a placebóval kezelteknél talált 20%-kal. A megvonási tünetek előfordulása nem ugyanaz, mivel a gyógyszer hozzászokást vagy függőséget okozhat. A megvonási tünetek kockázatát számos tényező befolyásolja, köztük a kezelés időtartama és az adag nagysága, valamint a dóziscsökkentés üteme. Szédülést, érzékelési zavarokat (így paraesthesiát, áramütésszerű érzést és tinnitust), alvászavart (benne intenzív álmokat), izgatottságot, szorongást, hányingert, tremort, confusiót, izzadást, fejfájást, hasmenést, palpitatiót, emocionális instabilitást, irritabilitást és látászavarokat jelentettek. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak, de egyes betegeknél igen intenzívek is lehetnek. Általában a kezelés abbahagyása után az első néhány napban jelentkeznek, de nagyon ritkán előfordultak ilyen tünetek olyan betegeknél is, akik véletlenül kihagytak egy adagot. Ezek a tünetek általában maguktól csillapodnak és 2 héten belül elmúlnak, bár néhány esetben elhúzódhatnak (2-3 hónapig vagy még tovább). Ezért a kezelés leállításakor a paroxetin adagját fokozatosan kell csökkenteni több hét vagy hónap alatt, a beteg szükségleteinek megfelelően (lásd "Megvonási tünetek a paroxetin-kezelés abbahagyása után", 4.2 pont). Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Segédanyag A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a paroxetin terápia nem jár a kognitív és pszichomotoros funkciók romlásával. Azonban, mint minden pszichoaktív gyógyszer esetében, a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeik esetleges érintettségére. Bár a paroxetin nem fokozza az alkohol mentális és motoros funkciókat károsító hatását, a paroxetin szedése alatt az alkoholfogyasztás nem ajánlott. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek A rendelkezésre álló túladagolási adatok azt bizonyítják, hogy a paroxetin széles határok közt biztonságos. A paroxetin túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok szerint a 4.8 pontban ismertetett mellékhatásokon felül előfordult még láz és akaratlan izomösszehúzódások. A betegek általában felépültek komoly következmények nélkül, még abban az esetben is, amikor az egyszerre, önmagában bevett adag elérte a 2000 mg-ot. Esetenként kóma vagy EKG változás, és nagyon ritkán halálos kimenetel is előfordult, de általában akkor, amikor a paroxetint más pszichotróp gyógyszerekkel együtt vették be, alkohollal vagy anélkül. Kezelés Specifikus antidótum nem ismert. Az egyéb antidepresszánsok túladagolása esetén szokásos eljárásokat kell alkalmazni. Megfontolandó 20-30 g aktív szén alkalmazása a túladagolást követő néhány órán belül, amennyiben lehetséges, hogy csökkentsük a paroxetin felszívódását. Szupportív ellátás javasolt, az életjelek gyakori monitorozása és gondos megfigyelés mellett. A klinikai tüneteknek megfelelő ellátást kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szerotonerg gyógyszerek Hasonlóan más SSRI készítményekhez, együttadása szerotonerg gyógyszerekkel az 5-HT (5-hidroxitriptamin)-val kapcsolatos hatások előfordulásához vezethet és szerotonin szindrómát okozhat, ami egy potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). Különös óvatosság és szigorú monitorozás javasolt, amikor a szerotonerg gyógyszereket (mint az L-triptofán, a triptánok, a linezolid, metiltioninium-klorid [metilénkék], az SSRI-k, a lítium, opioidok [pl. a tramadol, a petidin, a buprenorfin (vagy buprenorfin és naloxon kombinációja)] és az orbáncfű [Hypericum perforatum]-készítmények) kombinálják paroxetinnel. Ugyancsak fokozott óvatosság szükséges fentanil alkalmazásakor, melyet általános anesztéziában vagy krónikus fájdalom kezelésében alkalmaznak. A szerotonin szindróma kockázata miatt a paroxetin és a MAOI-k egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pimozid A pimozidszintek átlagosan 2,5-szeres emelkedését mutatták ki egy vizsgálatban, amikor egyszeri alacsony pimozid dózist (2 mg) adtak 60 mg paroxetinnel együtt. Ez a paroxetin ismert CYP2D6-inhibitor hatásával magyarázható. Mivel a pimozid terápiás indexe szűk, és ismert, hogy a QT intervallumot megnyújthatja, pimozid és paroxetin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek A QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel (például egyes antipszichotikumokkal), történő együttes alkalmazása megnövelheti a QTc-szakasz megnyúlásának és/vagy a kamrai arrhythmiák (például TdP) kialakulásának a kockázatát (lásd 4.4. pont). A tioridazin és a paroxetin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel - a CYP450 2D6 májenzimet gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan - a paroxetin megemelheti a tioridazin plazmaszintjét, és ez megnyújthatja a QT-szakaszt (lásd 4.3 pont). Gyógyszermetabolizáló enzimek A paroxetin metabolizmusát és farmakokinetikáját befolyásolhatja a gyógyszermetabolizáló enzimek indukciója vagy gátlása. Amikor a paroxetint ismert gyógyszermetabolizáló enzim inhibítorral akarják együtt adni, oda kell figyelni arra, hogy a paroxetin adagjai az alsó dózishatáron legyenek. Nem szükséges a kezdeti adag módosítása abban az esetben, ha ismert gyógyszermetabolizáló enzim induktorral (pl. karbamazepinnel, rifampicinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal), vagy fozamprenavirral/ritonavirral fogják együttadni a paroxetint. A paroxetin adagjának bármilyen módosítását (akár az enziminduktor adásának elkezdése után, akár abbahagyását követően) a klinikai hatás (tolerabilitás és hatékonyság) alapján kell végezni. Neuromuscularis gátlószerek Az SSRI-k csökkenthetik a plazma kolinészteráz aktivitását, amely a mivakurium és a szuxametónium neuromuscularis gátló hatásának megnyúlását eredményezi. Fozamprenavir/ritonavir 10 napon keresztül naponta kétszer 700/100 mg fozamprenavir/ritonavir együttadása napi 20 mg paroxetinnel az egészséges önkéntesekben megközelítően 55%-kal, szignifikánsan csökkentette a paroxetin plazmaszintjét. A paroxetinnel történő együttadás során a fozamprenavir/ritonavir plazmaszintek hasonlóak voltak más vizsgálatok referencia értékeihez, jelezve, hogy a paroxetinnek nincs jelentős hatása a fozamprenavir/ritonavir metabolizmusára. Nem állnak rendelkezésre adatok a paroxetin és a fozamprenavir/ritonavir hosszú időtartamú, 10 napot meghaladó együttes alkalmazásának hatásairól. Prociklidin A paroxetin naponkénti alkalmazása szignifikánsan növeli a prociklidin plazmaszintjét. Amennyiben antikolinerg hatás mutatkozik, a prociklidin adagját csökkenteni kell. Antikonvulzív szerek Karbamazepin, fenitoin, nátrium-valproát együttes alkalmazása - úgy tűnik - semmilyen hatással sincs a paroxetin farmakokinetikai/farmakodinámiás tulajdonságaira epilepsziás betegekben. A paroxetin CYP2D6 gátló hatása A többi antidepresszánshoz, köztük az egyéb SSRI-khez hasonlóan a paroxetin is gátolja a májban a CYP 2D6 citokróm P450 enzimet. A CYP 2D6 gátlása révén megemelkedhet a plazmaszintje azoknak a paroxetinnel együtt alkalmazott gyógyszereknek, amelyeket ez az enzim metabolizál. Ide tartoznak egyes triciklikus antidepresszánsok (pl. klomipramin, nortriptilin és dezipramin), a fenotiazin neuroleptikumok (pl. perfenazin és tioridazin, lásd 4.3 pont és "A QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek" bekezdés, lásd 4.5 pont ), a riszperidon, az atomoxetin, bizonyos 1c típusú antiarrhythmiás szerek (pl. propafenon és flekainid) és a metoprolol. A paroxetint nem ajánlott együtt adni metoprolollal szívelégtelenségben, tekintettel a metoprolol szűk terápiás indexére ebben az indikációban. Irodalmi adatok szerint farmakokinetikai kölcsönhatást jelentettek a CYP2D6 enzimgátlók és a tamoxifén között, 65-75%-os plazmaszint-csökkenést mutatva ki a tamoxifén egyik aktív metabolitja, az endoxifén esetében. Egyes vizsgálatokban a tamoxifén hatáscsökkenéséről számoltak be bizonyos SSRI antidepresszánsok egyidejű alkalmazása mellett. Mivel nem zárható ki a tamoxifén hatásának csökkenése, az erős CYP2D6 enzimgátlókkal (köztük paroxetinnel) való együttadást, amennyiben lehetséges, kerülni kell (lásd 4.4 pont). Alkohol Mint más antipszichotikumok esetében is, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne fogyasszanak alkoholt a paroxetin szedése alatt. Orális antikoagulánsok A paroxetin és az orális antikoagulánsok között farmakodinámiás interakció előfordulhat. Paroxetin és orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat az antikoaguláns hatás és a vérzés veszélye. Ennek következtében a paroxetin fokozott óvatossággal alkalmazható orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). NSAID-ok, acetil-szalicilsav és egyéb vérlemezkegátló szerek A paroxetin és az NSAID-ok, illetve az acetilszalicilsav között farmakodinámiás interakció előfordulhat. Paroxetin és NSAID-ok, illetve acetil-szalicilsav egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik SSRI-ket kapnak egyidejűleg orális antikoagulánsokkal és olyan gyógyszerekkel, melyek befolyásolják a vérlemezkefunkciót, vagy növelik a vérzés kockázatát (pl. az atípusos antipszichotikumok, így a klozapin, a fenotiazinok, a legtöbb tricikusos antidepresszáns, az acetil-szalicilsav, az NSAID-ok és a COX-2 inhibitorok), valamint azon betegek estében, akik anamnézisében vérzési zavarok vagy vérzésre hajlamosító állapot szerepel. Pravasztatin Vizsgálatok során megfigyelt kölcsönhatás a paroxetin és a pravasztatin között a vércukorszint megemelkedéséhez vezethet paroxetin és pravasztatin együttadásakor. A diabetes mellitusban szenvedő, és mind paroxetint, mind pravasztatint szedő betegeknél szükséges lehet az orális antidiabetikumok és/vagy az inzulin adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Néhány, a következőkben felsorolt mellékhatás intenzitása és gyakorisága csökkenhet a terápia folytatásával, és általában nem teszi szükségessé a kezelés abbahagyását. A mellékhatások szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság alapján vannak felsorolva. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100, <1/10), nem gyakori (?1/1.000, <1/100), ritka (?1/10.000, <1/1.000), nagyon ritka (<1/10.000), beleértve az izolált eseteket is, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: abnormális vérzés, túlnyomórészt a bőrben és nyálkahártyákban (köztük ecchymosis és nőgyógyászati vérzés), leukopenia. Nagyon ritka: thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: súlyos és potenciálisan fatális allergiás reakciók (beleértve az anaphylactoid reakciók és az angioedema). Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka: nem megfelelő antidiuretikus-hormon-elválasztási szindróma (SIADH). Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: a koleszterinszintek emelkedése, étvágycsökkenés. Nem gyakori: megváltozott glycaemias kontrollt jelentettek diabeteses betegeknél (lásd 4.4 pont). Ritka: hyponatraemia. Hyponatraemiát túlnyomórészt idős betegek esetében jelentettek, ez néha a nem megfelelő antidiuretikus-hormon-elválasztási szindróma (SIADH) következménye. Pszichiátriai kórképek Gyakori: aluszékonyság, álmatlanság, izgatottság, abnormális álmok (beleértve a rémálmokat). Nem gyakori: zavartság, hallucináció. Ritka: mániás reakciók, szorongás, deperszonalizáció, pánikrohamok, akathisia (lásd 4.4 pont). Nem ismert: öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás, agresszió*, bruxizmus * a gyógyszer forgalomba hozatalát követően az agresszió eseteit észlelték Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a paroxetin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). Ezek a tünetek az alapbetegség következményei is lehetnek. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, tremor, fejfájás, koncentrálóképesség zavara. Nem gyakori: extrapyramidalis zavarok. Ritka: convulsiók, nyugtalan láb szindróma (RLS). Nagyon ritka: szerotonin szindróma (a tünetek között előfordulhat izgatottság, confusio, erős izzadás, hallucináció, hyperreflexia, myoclonus, hidegrázás, tachycardia és tremor) (lásd 4.4 pont). Mozgászavarokban szenvedő vagy neuroleptikus kezelésben részesülő betegeknél esetenként előfordult extrapyramidalis zavar, beleértve az orofacialis dystoniát. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: homályos látás. Nem gyakori: mydriasis (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka: akut glaucoma. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: sinus tachycardia. Ritka: bradycardia. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: a vérnyomás átmeneti emelkedése vagy csökkenése, orthostaticus hypotensio. A vérnyomás átmeneti emelkedése vagy csökkenése előfordult paroxetin-kezelést követően, általában olyan betegeknél, akik már előzőleg is fennálló hypertoniában vagy szorongásban szenvedtek. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: ásítozás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger. Gyakori: székrekedés, hasmenés, hányás, szájszárazság. Nagyon ritka: gastrointestinalis vérzés. Nem ismert: mikroszkópos colitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: a májenzim-értékek emelkedése. Nagyon ritka: májbetegségek (mint hepatitis, néha sárgasággal és/vagy májelégtelenséggel). A májenzim értékek emelkedése előfordult. A forgalomba hozatal után igen ritkán jelentettek májbetegségeket (köztük hepatitist, néha sárgasággal és/vagy májelégtelenséggel). A májfunkciós értékek tartós emelkedése esetén mérlegelni kell a paroxetin-kezelés abbahagyását. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: izzadás. Nem gyakori: bőrkiütés, viszketés. Nagyon ritka: súlyos bőrreakciók (beleértve: az erythema multiforme-t, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist), urticaria, fényérzékenységi reakciók. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vizeletretenció, vizeletincontinentia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szexuális diszfunkció. Ritka: hyperprolactinaemia/galactorrhoea, menstruációs rendellenességek (köztük menorrhagia, metrorrhagia, amenorrhoea, megkésett menstruáció és rendszertelen menstruáció). Nagyon ritka: priapismus. Nem ismert: poszt partum vérzés*. * Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont). A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: arthralgia, myalgia. Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: asthenia, testtömeg-gyarapodás. Nagyon ritka: perifériás oedema. Megvonási tünetek a paroxetin-kezelés abbahagyása után Gyakori: szédülés, érzékelési zavarok, alvászavarok, szorongás, fejfájás. Nem gyakori: izgatottság, hányinger, tremor, confusio, izzadás, emocionális instabilitás, látászavarok, palpitatio, hasmenés, irritabilitás. A paroxetin-kezelés abbahagyása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran okoz megvonási tüneteket. Szédülést, érzékelési zavarokat (így paraesthesiát, áramütésszerű érzést és tinnitust), alvászavarokat (benne intenzív álmokat), izgatottságot vagy szorongást, hányingert, tremort, confusiót, izzadást, fejfájást, hasmenést, palpitatiót, emocionális instabilitást, irritabilitást és látászavarokat jelentettek. Ezek a jelenségek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és általában maguktól megszűnnek, bár néhány esetben súlyosak és tartósak lehetnek. Ezért ajánlatos a kezelést fokozatosan abbahagyni, az adag lépcsőzetes csökkentésével, amikor a paroxetinre már nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Mellékhatások a pediátriai klinikai vizsgálatokban Az alábbi nemkívánatos események fordultak elő: fokozott szuicid jellegű viselkedés (beleértve az öngyilkossági kísérleteket és a szuicid gondolatokat), önkárosítás és fokozott ellenséges viselkedés. Szuicid gondolatokat és öngyilkossági kísérleteket elsősorban major depressziós betegséggel kezelt serdülőkön végzett klinikai vizsgálatok során figyeltek meg. Fokozott ellenséges viselkedés főként kényszerbetegségben szenvedő gyermekeknél fordult elő, elsősorban a 12 évesnél fiatalabbak körében. További megfigyelt események: étvágycsökkenés, tremor, izzadás, hyperkinesia, izgatottság, emocionális labilitás (mint sírás és hangulatváltozások), valamint vérzéssel kapcsolatos mellékhatások, leginkább bőr- és nyálkahártyavérzések. A paroxetin abbahagyása / adagleépítése után előforduló tünetek: emocionális labilitás (benne sírás, hangulatváltozások, önkárosítás, szuicid gondolatok és öngyilkossági kísérlet), idegesség, szédülés, hányinger és hasi fájdalom (lásd a 4.4 pontot, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Pediátriai klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos további információkért lásd az 5.1 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidepresszánsok - szelektív szerotonin reuptake gátlók, ATC kód: N06AB05 Hatásmechanizmus A paroxetin hatékonyan és szelektíven gátolja az 5-hidroxitriptamin (5-HT, szerotonin) felvételét. Antidepresszáns hatása, valamint hatásossága az OCD, a szociális szorongásos zavar/szociális fóbia, a generalizált szorongásos zavar, a poszttraumás stressz szindróma és a pánikbetegség kezelésében valószínűleg az agyi neuronokban kifejtett, specifikus 5-HT-felvételt gátló hatásával van összefüggésben. A paroxetin szerkezetileg nem rokona a triciklikus, a tetraciklikus, és az egyéb, elérhető antidepresszánsoknak. A paroxetin alacsony affinitással bír a muszkarin típusú kolinerg receptorokra, és állatokon végzett vizsgálatok alapján csak gyenge antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy ellentétben a triciklikus antidepresszánsokkal, a szelektív hatásának megfelelően a paroxetinnek csekély az affinitása az alfa-1-, az alfa-2-, és a béta-adrenoreceptorokhoz, a dopamin- (D2), az 5-HT1 típusú-, az 5-HT2- és a hisztamin-(H1) receptorokhoz. A posztszinaptikus receptorokkal kapcsolatos in vitro interakció hiányát alátámasztják a központi idegrendszeri depresszív és vérnyomáscsökkentő hatások hiányát igazoló in vivo vizsgálatok. Farmakodinámiás hatások A paroxetin nem károsítja a pszichomotoros funkciókat, és nem potencírozza az alkohol depresszív hatását. Hasonlóan más szelektív 5-HT uptake gátlókhoz, a paroxetin a túlzott 5-HT receptor stimuláció tüneteit idézte elő állatokban, amikor azok előzőleg monoamino-oxidáz (MAO) inhibitort vagy triptofánt kaptak. Viselkedési és EEG vizsgálatok azt mutatták, hogy a paroxetin aktiváló hatása gyenge az 5-HT felvétel gátlásához szükségesnél nagyobb adagok esetében. Aktiváló tulajdonságai nem "amfetaminszerű" természetűek. Állatvizsgálatok azt mutatják, hogy a paroxetint a cardiovascularis rendszer jól tolerálja. Egészséges egyénekben a paroxetin nem okozott klinikailag jelentős változásokat a vérnyomásban, a szívritmusban és az EKG-ban. Vizsgálatok azt mutatják, hogy a noradrenalin felvételét gátló antidepresszánsokkal ellentétben a paroxetin sokkal kevésbé gátolja a guanetidin antihipertenzív hatását. A depressziós betegségek kezelésében a paroxetin hatása hasonló a standard antidepresszánsokéhoz. Arra is van bizonyíték, hogy a paroxetin terápiás hatású lehet olyan betegeknél, akik a standard kezelésre nem reagáltak. A paroxetin reggeli bevétele nem rontja sem az alvás minőségét, sem az időtartamát. Sőt, a betegek valószínűleg jobban alszanak, mihelyt hatott a paroxetin-kezelés. A felnőttkori szuicidalitás elemzése Pszichiátriai betegségekben szenvedő felnőtteknél végzett placebo-kontrollos vizsgálatok paroxetin-specifikus elemzése a szuicid viselkedés gyakoribb előfordulását mutatta paroxetinnel kezelt fiatal (18-24 éves) felnőtteknél placebóval összehasonlítva (2,19% vs 0,92%). Az idősebb életkorú csoportban nem figyeltek meg ilyen növekedést. Major depressziós epizódokban szenvedő felnőtteknél (minden életkorban) növekedett a szuicid viselkedés gyakorisága azok között, akik paroxetint kaptak, placebóval összehasonlítva (0,32% vs 0,05%). Minden esemény öngyilkossági kísérlet volt. Mindazonáltal a paroxetin mellett elkövetett kísérletek többsége (11 közül 8) fiatal felnőtteknél fordult elő (lásd 4.4 pont). Dózisválasz A fix adagokkal végzett vizsgálatokban lapos dózis-válasz görbét észleltek, ennek alapján az ajánlottnál magasabb adagok alkalmazása feltehetően nem növeli a hatásosságot. Vannak azonban klinikai adatok arra vonatkozóan, hogy egyes betegeknél magasabb adagok beállítása előnyös lehet. Hosszú távú hatásosság A paroxetin hatásosságát hosszú távon depresszióban egy 52 hetes, relapsus-prevenciós célú fenntartó vizsgálatban igazolták: a paroxetint kapó (20-40 mg/nap) betegek 12%-a esett vissza, szemben a placebót kapók 28%-ával. A paroxetin hosszú távú hatásosságát obsessiv-compulsiv betegségben három 24 hetes, relapsus-prevenciós célú fenntartó vizsgálatban tanulmányozták. Az egyik vizsgálatban szignifikáns különbség mutatkozott a visszaesők arányában a paroxetint (38%), illetve placebót kapók (59%) között. A paroxetin hosszú távú hatásosságát pánikbetegségben egy 24 hetes, relapsus-prevenciós célú fenntartó vizsgálatban igazolták: a paroxetint kapó (10-40 mg/nap) betegek 5%-a esett vissza, szemben a placebót kapók 30%-ával. Ezt alátámasztotta egy 36 hetes fenntartó vizsgálat is. A paroxetin hosszú távú hatásosságát szociális szorongásos betegségben, generalizált szorongásos betegségben és poszttraumás stressz szindrómában még nem igazolták megfelelő mértékben. Gyermekek és serdülők Mellékhatások pediátriai klinikai vizsgálatokban Gyermekeken és serdülőkön végzett rövid távú (legfeljebb 10-12 hetes) klinikai vizsgálatokban az alábbi nemkívánatos események fordultak elő a paroxetinnel kezelt csoportban a betegek legalább 2%-ánál és legalább kétszer gyakrabban, mint a placebocsoportban: fokozott szuicid jellegű viselkedés (beleértve az öngyilkossági kísérleteket és a szuicid gondolatokat), önkárosítás és fokozott ellenséges viselkedés. Szuicid gondolatokat és öngyilkossági kísérleteket elsősorban major depressziós betegséggel kezelt serdülőkön végzett klinikai vizsgálatok során figyeltek meg. Fokozott ellenséges viselkedés főként kényszerbetegségben szenvedő gyermekeknél fordult elő, elsősorban a 12 évesnél fiatalabb gyermekek körében. További események, melyek gyakrabban fordultak elő a paroxetinnel kezelt, mint a placebo csoportban: étvágycsökkenés, tremor, izzadás, hyperkinesia, izgatottság, emocionális labilitás (mint sírás és hangulatváltozások). Azokban a vizsgálatokban, ahol fokozatos adagleépítést alkalmaztak, az adagleépítés időszakában vagy a paroxetin abbahagyása után legalább a betegek 2%-ánál jelentkező, és a placebo csoporthoz képest legalább kétszer gyakrabban előforduló tünetek a következők voltak: érzelmi labilitás (benne sírás, hangulatváltozások, önkárosítás, szuicid gondolatok és öngyilkossági kísérlet), idegesség, szédülés, hányinger és hasi fájdalom ((lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Öt parallel csoportos vizsgálatban, melyekben a kezelés időtartama nyolc héttől nyolc hónapig terjedt, az elsősorban a bőr- és nyálkahártya-vérzéssel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága a paroxetinnel kezelt betegek körében 1,74% volt, szemben a placebocsoportban megfigyelt 0,74%-kal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A paroxetin szájon át alkalmazva jól felszívódik és first-pass metabolizmuson megy át. A first-pass metabolizmus miatt a paroxetin mennyisége a szisztémás keringésben kisebb, mint amennyi a gastrointestinalis tractusból felszívódik. A first-pass hatás részleges telítődése és a plazma-clearance csökkenése előfordul, amikor a szervezet terhelése a magasabb egyszeri adagok vagy többszörös adagolás következtében emelkedik. Következésképpen a paroxetin plazmakoncentrációja egyenlőtlenül emelkedik, ezért a farmakokinetikai paraméterek nem állandóak és nem lineáris a kinetika. Azonban a nem-linearitás általában csekély, és azokra az egyénekre korlátozódik, akikben alacsony plazmaszintek alakulnak ki alacsony dózisok bevétele után. A steady-state szisztémás szintek a kezelés megkezdése után 7-14 nappal alakulnak ki az azonnali vagy szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerformák alkalmazása esetén, továbbá a farmakokinetika nem változik a hosszú távú alkalmazás során. Eloszlás A paroxetin nagymértékben eloszlik a szövetekben, és a farmakokinetikai számítások szerint a szervezetben lévő paroxetinnek csak 1%-a marad a plazmában. Terápiás koncentrációk esetén a paroxetin kb. 95%-a kötődik fehérjékhez. Nem találtak korrelációt a paroxetin plazmakoncentrációja és a klinikai hatás (nemkívánatos hatások és hatásosság) között. Biotranszformáció A paroxetin fő metabolitjai poláris és konjugált oxidációs és metilezett termékek, amelyek könnyen eltávolíthatók. Tekintettel farmakológiai aktivitásuk relatív hiányára, igen valószínűtlen, hogy szerepük lenne a paroxetin terápiás hatásában. A metabolizmus nem befolyásolja a paroxetin szelektív hatását az 5-HT felvételre a neuronokban. Elimináció A paroxetin változatlan formában történő kiválasztódása a vizeletben általában az adag kevesebb, mint 2%-a, míg a metabolitoké kb. 64%. Az adag kb. 36%-a ürül a széklettel, valószínűleg az epével, amelyben a változatlan paroxetin kevesebb, mint az adag 1%-a. Tehát a paroxetin majdnem teljes egészében metabolizálva ürül ki a szervezetből. A metabolit-kiürülés kétfázisú: first-pass metabolizmussal kezdődik, és ezt követi a paroxetin szisztémás eliminációja. Az eliminációs felezési idő változó, de általában 1 nap körül van. Különleges betegcsoportok Idősek, illetve vese- vagy májkárosodás Magasabb paroxetin plazmaszintek előfordulnak időseknél és olyan betegeknél, akik súlyos veseelégtelenségben vagy májelégtelenségben szenvednek, de a plazmakoncentráció-tartomány átfedésben áll az egészséges felnőtteknél megfigyelt értékekkel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológiai vizsgálatokat végeztek Rhesus majmokon és albínó patkányokon. Mindkét csoportban a metabolizmus útja az embereknél leírtakhoz hasonló volt. Amint az várható, lipofil aminok, köztük a triciklikus antidepresszánsok esetében, foszfolipidózist észleltek patkányokban. A foszfolipidózis nem volt megfigyelhető főemlősökön végzett vizsgálatokban, melyek 1 évig tartottak, és az alkalmazott adag hatszor magasabb volt az ajánlott klinikai dózistartománynál. Karcinogenitás: egereken és patkányokon végzett 2 éves vizsgálatokban a paroxetinnek nem volt tumorképző hatása. Genotoxicitás: nem észleltek genotoxicitást sem az in vitro, sem in vivo tesztekben. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a paroxetin a termékenységi index és a teherbeesési arány csökkentésén keresztül hatással van a hím és női fertilitásra. A patkányutódokban megnövekedett mortalitást és késleltetett csontosodást figyeltek meg, mely hatások valószínűleg az anyai toxicitással voltak összefüggésben, és nem a magzatra/újszülöttre gyakorolt közvetlen hatásnak tekinthetők. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Rexetin 20 mg filmtabletta: 30 db (3×10) filmtabletta - fehér, átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Rexetin 30 mg filmtabletta: 30 db (3×10) filmtabletta - fehér, átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Rexetin 20 mg filmtabletta: 5 év. Rexetin 30 mg filmtabletta: 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7 931/01 (20 mg filmtabletta) OGYI-T-7 931/02 (30 mg filmtabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Rexetin 20 mg filmtabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. 04. 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. 04. 20. Rexetin 30 mg filmtabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003.09.15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. 04. 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 22. 16 OGYÉI/75371/2023 OGYÉI/75372/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Néhány epidemiológiai vizsgálat a veleszületett rendellenességek, különösen a cardiovascularis jellegűek (pl. kamrai és pitvari septumdefektusok) kockázatának növekedésére utalt a paroxetin első trimeszterben történő alkalmazásával összefüggésben. A hatásmechanizmus nem ismert. Az adatok arra utalnak, hogy annak kockázata, hogy az anyai paroxetin expozíciót követően a csecsemő cardiovascularis rendellenességgel szülessen, kevesebb, mint 2/100, összehasonlítva ezen defektusok teljes populációban várható 1/100-as arányával. Terhesség alatt a paroxetin csak nagyon megalapozott indikáció esetén alkalmazható. A kezelőorvosnak mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket olyan nőknél, akik terhesek vagy terhességet terveznek. A paroxetin hirtelen abbahagyását terhesség alatt kerülni kell (lásd 4.2 pont "Megvonási tünetek a paroxetin-kezelés abbahagyása után", Adagolás és alkalmazás). A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd: 4.4, 4.8 pont). Az újszülötteket meg kell figyelni, ha az anya folytatja a paroxetin szedését a terhesség későbbi szakaszaiban, különösen a harmadik trimeszterben. A következő tünetek fordulhatnak elő újszülöttekben, ha az anya a terhesség későbbi szakaszaiban paroxetint szedett: légzési distress, cyanosis, apnoe, görcsrohamok, testhőmérséklet-ingadozás, táplálási nehézség, hányás, hypoglycaemia, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, hyperreflexia, tremor, nyugtalanság, irritabilitás, letargia, állandó sírás, aluszékonyság és alvási nehézség. Ezek a tünetek vagy a szerotonerg hatás következményei, vagy megvonási tünetek lehetnek. Az esetek többségében a szövődmények vagy közvetlenül, vagy hamarosan a szülés után (24 órán belül) jelentkeznek. Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k alkalmazásakor terhességben, különösen, ha a terhesség késői szakaszában alkalmazzák, az újszülöttek körében a perzisztáló pulmonális hypertensió (PPHN) előfordulásának gyakorisága megnövekedhet. A megfigyelt kockázat hozzávetőleg 5 eset 1000 terhességre vonatkozóan. A normál populációban 1-2 PPHN eset fordul elő 1000 terhességben. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, de nem utaltak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Szoptatás A paroxetin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A publikált vizsgálatokban a szoptatott csecsemőkben a szérumkoncentráció kimutathatatlan (<2 nanogramm/ml) vagy nagyon alacsony (<4 nanogramm/ml) volt, és gyógyszerhatás nem volt megfigyelhető. Mivel hatások nem várhatók, a szoptatás mérlegelhető. Termékenység Állatkísérletekből származó adatok azt mutatták, hogy a paroxetin hatással lehet az ondó minőségére (lásd 5.3 pont). Humán mintán végzett in vitro vizsgálatokból származó adatok az ondó minőségére gyakorolt hatást feltételeznek, azonban néhány SSRI-vel (köztük paroxetinnel) kapcsolatos mellékhatás-bejelentés alapján ez a hatás visszafordítható. A humán termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg. | 
