Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Gordius 100 mg kemény kapszula: 3-as méretű, felső részén téglavörös, az alsó részén fehér kemény zselatin kapszula, ami kb. 133 mg fehér vagy csaknem fehér, szemcsés port tartalmaz. Gordius 300 mg kemény kapszula: 1-es méretű, felső részén téglavörös, az alsó részén sárga kemény zselatin kapszula, ami kb. 399 mg fehér vagy csaknem fehér, szemcsés port tartalmaz. Gordius 400 mg kemény kapszula: 0-ás méretű, felső részén téglavörös, az alsó részén narancsszínű kemény zselatin kapszula, ami kb. 532 mg fehér vagy csaknem fehér, szemcsés port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Gordius 100 mg kemény kapszula: 100 mg gabapentint tartalmaz kemény kapszulánként. Gordius 300 mg kemény kapszula: 300 mg gabapentint tartalmaz kemény kapszulánként. Gordius 400 mg kemény kapszula: 400 mg gabapentint tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Gordius 100 mg kemény kapszula: 22,14 mg laktózt tartalmaz (monohidrátként). Gordius 300 mg kemény kapszula: 66,42 mg laktózt tartalmaz (monohidrátként). Gordius 400 mg kemény kapszula: 88,56 mg laktózt tartalmaz (monohidrátként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet: laktóz-monohidrát, hidegen duzzadó keményítő, talkum, magnézium-sztearát. Kapszulahéj: vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepszia A gabapentin kiegészítő kezelésként javasolt szekunder generalizációval vagy anélkül fellépő parciális epilepsziás rohamok kezelésére - felnőtteknek, továbbá 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknek (lásd 5.1 pont). A gabapentin monoterápiaként javasolt szekunder generalizációval vagy anélkül fellépő parciális epilepsziás rohamok kezelésére - felnőtteknek, továbbá 12 éves vagy annál idősebb serdülőknek. Perifériás neuropathiás fájdalom kezelése A gabapentin perifériás neuropathiás fájdalom (például fájdalmas diabeteses neuropathia és postherpeses neuralgia) kezelésére javasolt felnőtteknek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Valamennyi javallat esetében az 1. táblázatban leírt, a kezelés elkezdésekor alkalmazandó dózistitrálási séma érvényes, ami felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb serdülők számára javasolt. A 12 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozó adagolási útmutatásokat külön alcímen a fejezet egy későbbi bekezdésében található. 1. táblázat ADAGOLÁSI TÁBLÁZAT - KEZDETI DÓZISTITRÁLÁS 1. nap 2. nap 3. nap 300 mg naponta egyszer 300 mg naponta kétszer 300 mg naponta háromszor A gabapentin alkalmazásának leállítása A jelenlegi klinikai gyakorlattal összhangban, ha abba kell hagyni a gabapentin adását, akkor ezt ajánlatos - a terápiás javallattól függetlenül - fokozatosan, legalább 1 hét alatt megtenni. Epilepszia Az epilepszia jellemzően hosszú távú kezelést igényel. Az adagolást a kezelőorvos határozza meg az egyéni tolerancia és a hatásosság alapján. Felnőttek és serdülők A klinikai vizsgálatok során a hatásos dózistartomány 900-3600 mg/nap volt. A kezelés elkezdhető az 1. táblázatban ismertetett dózistitrálással, vagy 3 × 300 mg adható az első napon. Ezt követően - a beteg egyéni reakciójától és a kezelés tolerálhatóságától függően - az adag 2 - 3 naponként, 300 mg/napos lépésekben tovább növelhető a maximális dózis eléréséig, ami 3600 mg naponta. Egyes betegek esetében megfelelőbb lehet a gabapentin adagjának lassúbb titrálása. Az 1800 mg/nap dózis elérésének legrövidebb időtartama 1 hét; míg a 2400 mg/nap dózisé összesen 2 hét, és a 3600 mg/nap dózisé összesen 3 hét. A legfeljebb 4800 mg/nap dózisokat jól tolerálták a hosszú távú, nyílt klinikai vizsgálatok során. A teljes napi adagot három részre kell osztani és - az áttöréses görcsrohamok megelőzése érdekében - az egyes dózisok beadása között eltelt idő nem lehet hosszabb 12 óránál. Gyermekek és serdülők 6 éves vagy idősebb gyermekek A kezdő adagnak a 10 - 15 mg/kg/nap tartományban kell lennie. A hatásos adagot dózisnöveléssel, kb. három nap alatt érik el. A gabapentin hatásos adagja 6 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében 25 -35 mg/kg naponta. Akár 50 mg/kg napi adag is jól tolerálhatónak bizonyult egy hosszú távú klinikai vizsgálat során. A teljes napi adagot három részre kell elosztani, ezek bevételének maximális időköze nem haladhatja meg a 12 órát. A gabapentin-kezelés optimális szintjének beállításához nem szükséges a gabapentin koncentrációit monitorozni. Továbbá a gabapentin anélkül kombinálható más antiepileptikumokkal, hogy tartani kellene akár a gabapentin plazmakoncentrációjának, akár a többi antiepileptikum szérumkoncentrációjának változásától. Perifériás neuropathiás fájdalom Felnőttek A kezelés kezdődhet a dózis fokozatos beállításával az 1. táblázat szerint. Alternatívaként 900 mg/nap kezdő dózis adható három egyenlő részletben. Ezt követően - a beteg egyéni reakciójától és a kezelés tolerálhatóságától függően - az adag 2 - 3 naponként, 300 mg/napos lépésekben tovább növelhető a maximális dózis eléréséig, ami 3600 mg naponta. Egyes betegek esetében megfelelő lehet a gabapentin adagjának lassúbb titrálása. Az 1800 mg/nap dózis elérésének legrövidebb időtartama 1 hét; a 2400 mg/nap dózisé összesen 2 hét, és a 3600 mg/nap dózisé összesen 3 hét. A perifériás neuropathiás fájdalom (például fájdalmas diabeteses neuropathia vagy postherpeses neuralgia) kezelésének hatásosságát és biztonságosságát nem tanulmányozták olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben a kezelés időtartama hosszabb lett volna 5 hónapnál. Ha a beteg 5 hónapnál hosszabb ideig szorul gabapentin adására perifériás neuropathiás fájdalom kezelése céljából, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a beteg klinikai állapotát, és el kell döntenie, hogy szükséges-e további kezelés. Az összes javallatra érvényes útmutatás Rossz általános egészségi állapotú (például alacsony testtömegű, szervátültetésen átesett, stb.) betegek esetében a dózistitrálást lassabban - vagy kisebb dózisemelésekkel vagy a dózisnövelések között hosszabb időközzel - kell végezni. Idősek (65 éves kor felett) Időskorúak esetében a dózis módosítására lehet szükség a veseműködés életkorfüggő hanyatlása miatt (lásd 2. táblázat). Az aluszékonyság, perifériás vizenyő és a gyengeség idős betegeknél gyakoribb lehet. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő és/vagy hemodialízissel kezelt betegek számára javasolt a dózis módosítása, a 2. táblázatban leírt módon. A veseelégtelenségben szenvedő betegekre érvényes adagolási javaslatok betartása érdekében a 100 mg-os gabapentin kapszula használható. 2. táblázat: A gabapentin adagolás felnőtteknél a vesefunkció alapján: Kreatinin-clearance (ml/perc) Teljes gabapentin napi dózis* (mg/nap) >80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150**-600 <15*** 150**-300 * A teljes napi dózist három részletre elosztva kell alkalmazni. A csökkentett adagolás vesekárosodás (kreatinin-clearance <79 ml/perc) esetén szükséges. ** A napi 150 mg-os adagot másnaponta 300 mg-ként kell adni. *** Ha a beteg kreatinin-clearance-e <15 ml/perc, a napi adagot a kreatinin-clearance arányában kell csökkenteni (például 7,5 ml/perc kreatinin-clearance esetén a 15 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek napi adagjának felét kell adni). Alkalmazás hemodialízisben részesülő betegeknél Anuriás, hemodialízisben részesülő, gabapentinnel korábban még sohasem kezelt betegek számára 300-400 mg-os telítő dózis, majd a hemodializáló kezelés során 4 óránként 200-300 mg gabapentin adása javasolt. A dialízismentes napokon nem szabad gabapentint adni. Vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek számára a 2. táblázatban javasolt adagolás alapján kell meghatározni a gabapentin fenntartó adagját. A hemodializáló kezelés során 4 óránként ajánlatos a fenntartó adagon kívül további, 200-300 mg-os dózist adni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gabapentin bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Elegendő mennyiségű folyadékkal (például egy pohár vízzel), egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs) A gabapentin-kezeléssel összefüggésben súlyos nemkívánatos bőrreakciók (SCARs), többek között Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) előfordulásáról számoltak be, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A gyógyszerrendeléskor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros monitorozás alatt kell tartani őket a bőrreakciókra vonatkozóan. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelennek meg, a gabapentin-kezelést azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell fontolóra venni (ha szükséges). Ha a betegnél súlyos reakció, pl. SJS, TEN vagy DRESS alakult ki a gabapentin alkalmazása kapcsán, a betegnél soha nem kezdhető újra a gabapentin-kezelés. Anaphylaxia A gabapentin anaphylaxiát okozhat. A jelentett esetekben a jelek és tünetek a következőket foglalták magukba: légzési nehézség, az ajak-, a torok- és nyelv duzzanata, valamint sürgősségi kezelést igénylő alacsony vérnyomás. A betegeket arra kell utasítani, hogy hagyják abba a gabapentin szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha az anaphylaxia bármelyik jelét vagy tünetét tapasztalják (lásd 4. 8 pont). Öngyilkossági gondolatok és magatartás Öngyilkossági gondolatokról és magatartásról számoltak be különböző indikációkban antiepileptikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Antiepileptikumokkal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok egyesített adatainak meta-analízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és magatartás kis mértékben megnövekedett kockázatát. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. Öngyilkossági gondolatokat és magatartást figyeltek meg gabapentinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). A betegeket (és a betegek gondozóit) figyelmeztetni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok és magatartás jelei mutatkoznak. A betegeknél figyelemmel kell kísérni az öngyilkossági gondolatok és magatartás megjelenését, és mérlegelni kell a megfelelő kezelést. Öngyilkossági gondolatok és magatartás esetén fontolóra kell venni a gabapentin-kezelés leállítását. Akut pancreatitis Ha a betegben heveny hasnyálmirigy-gyulladás alakul ki a gabapentin-kezelés során, akkor megfontolandó a gabapentin abbahagyása (lásd 4.8 pont). Görcsrohamok Bár a gabapentinnel kapcsolatban nincs bizonyíték rebound görcsrohamok jelentkezésére, a görcsgátlók hirtelen abbahagyása epilepsziás betegeknél status epilepticust idézhet elő (lásd 4.2 pont). Más antiepileptikumokhoz hasonlóan, egyes betegek a görcsrohamok gyakoriságának növekedését vagy más típusú görcsrohamok jelentkezését észlelhetik gabapentin alkalmazása során. A többi antiepileptikumhoz hasonlóan, a kezelésre nem reagáló, többféle görcsgátlóval kezelt betegeknél csak ritkán sikeresek a gabapentin monoterápia elérése érdekében az egyidejűleg adott antiepileptikumok elhagyására tett kísérletek. A gabapentint nem tekintik hatásosnak primer generalizált (például absence-típusú) görcsrohamok ellen, sőt egyes betegeken súlyosbíthatja ezeket a rohamokat. Ezért a gabapentint körültekintően kell alkalmazni kevert típusú (többek között absence-t is magában foglaló) görcsöktől szenvedő betegeknél. Szédülés, aluszékonyság, eszméletvesztés, zavartság és mentális károsodás A gabapentin-kezelés szédüléssel és aluszékonysággal járhat, ami növelheti az elesésből származó véletlen sérülések előfordulásának gyakoriságát. A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések zavartságról, eszméletvesztésről és mentális károsodásról is. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. Egyidejű alkalmazás opioidokkal és egyéb CNS-depresszánsokkal Az egyidejű központi idegrendszeri (central nervous system, CNS) depresszáns-kezelést, például opioid-kezelést igénylő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e náluk a központi idegrendszeri depresszió, például az aluszékonyság, a sedatio és a légzésdepresszió jelei. Azoknál a betegeknél, akik egyidejű gabapentin- és morfin-kezelésben részesülnek, a gabapentin koncentrációja növekedhet. A gabapentin- vagy az egyidejűleg alkalmazott CNS-depresszáns, például opioid-adagot ennek megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni a gabapentin és opioidok egyidejű felírásánál, mert fennáll a CNS-depresszálás kockázata. Egy opioidokkal és gabapentinnel végzett, populáción alapuló, megfigyeléses, beágyazott eset-kontroll vizsgálat összefüggést talált a gabapentin és az opioidok egyidejű felírása, illetve az opioidokkal összefüggő halálozás között az opioidok önálló felírásával összehasonlítva (módosított esélyhányados [adjusted odds ratio, aOR] 1,49 [95%-os CI; 1,18-1,88; p < 0,001]). Légzésdepresszió A gabapentin súlyos légzésdepressziót okozhat. Csökkent légzésfunkcióval, légzőszervi vagy neurológiai betegséggel, vesekárosodásban szenvedő és központi idegrendszeri depresszánsokat szedő betegeknél és az időseknél ezen súlyos mellékhatás megjelenésének nagyobb lehet a kockázata. Ezeknél a betegeknél dózismódosításra lehet szükség. Idősek (65 éves életkor fölött) A gabapentinnel nem végeztek módszeres vizsgálatokat 65 éves vagy idősebb betegeken. Az egyik kettős vak, neuropathiás fájdalomtól szenvedő betegeken elvégzett vizsgálat során a 65 éves vagy idősebb betegek valamivel nagyobb hányadánál jelentkezett aluszékonyság, perifériás vizenyő ésgyengeség, mint a fiatalabb betegeken. Ezeket a megállapításokat leszámítva, az ebben a korcsoportban elvégzett klinikai vizsgálatok nem mutatják azt, hogy a mellékhatás-profil különbözne a fiatalabb betegeken megfigyelttől. Gyermekek és serdülők A hosszú távú (> 36 hetes) gabapentin-kezelés tanulásra, intelligenciára és a gyermekek és serdülők fejlődésére kifejtett hatásait nem tanulmányozták megfelelően. Ezért elhúzódó kezelés esetén annak előnyeit feltétlenül mérlegelni kell az ilyen jellegű kezelés lehetséges kockázataival szemben. Visszaélés, abúzuspotenciál és függőség A gabapentin gyógyszerfüggőséget okozhat, amely terápiás dózisoknál is előfordulhat. Abúzus és visszaélés eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel abúzus, fokozott lehet a gabapentinnel való visszaélés, abúzus és függőség kockázata, és a gabapentint ilyen betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A gabapentin felírása előtt körültekintően ki kell értékelni a beteg visszaéléssel, abúzussal és függőséggel kapcsolatos kockázatát. A gabapentinnel kezelt betegeket monitorozni kell a gabapentin-visszaélés, -abúzus és -függőség tüneteire vonatkozóan, amilyen például a tolerancia kialakulása, a dózisnövelés és a szerkereső magatartás. Megvonási tünetek A rövid és hosszú távú gabapentin-kezelés leállítása után megvonási tüneteket figyeltek meg. Megvonási tünetek a kezelés leállítása után röviddel, általában 48 órán belül jelentkezhetnek. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők: szorongás, álmatlanság, hányinger, fájdalmak, verejtékezés, remegés, fejfájás, depresszió, szokatlan érzet, szédülés és rossz közérzet. A megvonási tünetek gabapentin-kezelés leállítását követő előfordulása gyógyszerfüggőséget jelezhet (lásd 4.8 pont). A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell erről. Ha le kell állítani a gabapentin-kezelést, akkor ajánlott ezt fokozatosan, legalább 1 héten át véghez vinni, a javallattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A vizelet fehérjetartalmának szemikvantitatív, tesztpapírcsíkkal végzett meghatározása álpozitív eredményt adhat. Emiatt ajánlatos a tesztpapírcsíkkal végzett vizsgálat pozitív eredményét más analitikai eljáráson alapuló (például Biuret-, turbidimetriás vagy festékmegkötő) módszerrel ellenőrizni, vagy pedig eleve ezeket az alternatív eljárásokat alkalmazni. Segédanyag A Gordius kemény kapszulák laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmények nem szedhetők. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gabapentin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gabapentin a központi idegrendszerre hat; álmosságot, szédülést, és más hasonló tüneteket okozhat. Ezek a nemkívánatos hatások veszélyesek lehetnek olyan betegek esetében, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, még akkor is, ha a tünetek csak enyhék vagy mérsékeltek. Ez főképp a kezelés kezdetén és a dózisnövelést követően igaz. 4.9 Túladagolás Akut, életveszélyes toxicitást még napi 49 g-ig terjedő gabapentin-túladagolás után sem figyeltek meg. A túladagolás tüneteiként többek között szédülés, kettős látás, elmosódott beszéd, álmosság, eszméletvesztés, levertség és enyhe hasmenés jelentkezhet. Az összes beteg felgyógyult szupportív kezelés mellett. A gabapentin nagyobb dózisainak csökkent felszívódása miatt a túladagolás időpontjában korlátozott lehet a gyógyszer felszívódása és emiatt a túladagolás toxicitása is elenyészőnek bizonyulhat. A gabapentin túladagolása - legfőképpen más, a központi idegrendszer működését deprimáló szerekkel együtt - kómát okozhat. Bár a gabapentin hemodialízissel eltávolítható, korábbi tapasztalatok alapján erre általában nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében azonban fennállhat a hemodialízis javallata. A gabapentin szájon át halálos adagját egereknél és patkányoknál még 8000 mg/ttkg dózisok adásával sem sikerült meghatározni. Állatoknál az akut toxicitás jeleként ataxia, nehézlégzés, ptosis, csökkent aktivitás vagy izgatottság jelentkezett. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gabapentin és CNS-depresszánsok, például opioidok együttes adásával kapcsolatban légzési depresszióról, sedatioról és halálról számoltak be spontán jelentésekben és szakirodalmi esetleírásokban. E beszámolók némelyikének szerzői ezt kifejezetten aggályosnak ítélték a gabapentin és opioidok együttes alkalmazását legyengült betegek, idősek, súlyos légúti alapbetegséggel rendelkező betegek, több gyógyszert együttesen szedő betegek, illetve gyógyszerabúzusban szenvedő betegek esetében. Egy egészséges önkénteseken (n = 12) elvégzett vizsgálat során a 600 mg-os gabapentin kapszula előtt 2 órával 60 mg-os, szabályozott kioldódású morfin kapszulát adva a gabapentin átlagos AUC értéke 44%-kal nagyobb volt, mint amikor morfin nélkül alkalmazták. Ezért, az egyidejű opioid-kezelést igénylő betegeknél gondosan figyelni kell arra, hogy jelentkeznek-e a központi idegrendszeri depresszió tünetei, mint például, az aluszékonyság, a sedatio és a légzési depresszió, és ilyenkor a gabapentin vagy az opioid adagját ennek megfelelően csökkenteni kell. Nem figyeltek meg kölcsönhatást a gabapentin és fenobarbitál, fenitoin, valproinsav vagy karbamazepin között. A gabapentin egyensúlyi farmakokinetikája egészségesek és a fenti epilepszia-elleni gyógyszereket szedő epilepsziás betegek esetében hasonló. Noretindron és/vagy etinilösztradiol-tartalmú, szájon át szedhető fogamzásgátlók és gabapentin együttadásakor egymás egyensúlyi farmakokinetikáját nem befolyásolják. Gabapentin és magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó antacidumok együttadása csökkenti a gabapentin biohasznosulását, legfeljebb 24%-kal. Az antacidum beadását követően leghamarabb 2 óra elteltével javasolt a gabapentin alkalmazása. A probenecid nem változtatja meg a gabapentin renális kiválasztását. Gabapentin és cimetidin együttadásakor a gabapentin vesén át történő kiválasztásában megfigyelhető enyhe csökkenésnek várhatóan nincs klinikai jelentősége. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az epilepszia (adjuváns kezelését vagy monoterápiáját), ill. a neuropathiás fájdalom kezelését értékelő klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat a következőkben soroljuk fel szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva (nagyon gyakori: ? 1/10 gyakori: ?1/100 - < 1/10, nem gyakori: ? 1/1 000 - < 1/100, ritka: ? 1/10 000 - < 1/1 000, nagyon ritka: < 1/10 000). A különböző klinikai vizsgálatok során eltérő gyakorisággal észlelt mellékhatásokat a bejelentett legmagasabb gyakoriságnak megfelelő kategóriába soroltuk. További, a forgalomba hozatalt követően bejelentett reakciókat a "nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)" kategóriába soroltuk dőlt betűvel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroljuk fel. Szervrendszerek Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: vírusfertőzés Gyakori: pneumonia, légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, fertőzés, otitis media Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: leukopenia Nem ismert: thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: allergiás reakciók (például urticaria). Nem ismert: túlérzékenységi szindróma (különböző szisztémás reakciók többek között láz, kiütés, hepatitis, lymphadenopathia, eosinophilia és néha egyéb jelek és tünetek formájában jelentkezhet), anaphylaxia (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: anorexia, étvágyfokozódás Nem gyakori: hyperglykaemia (leggyakrabban diabeteses betegeknél figyelték meg) Ritka: hypoglykaemia (leggyakrabban diabeteses betegeknél figyelték meg) Nem ismert: hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: ellenséges magatartás, zavartság, érzelmi labilitás, depresszió, szorongás, idegesség, abnormális gondolkodás Nem gyakori: agitatio Nem ismert: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk, gyógyszerfüggőség Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: aluszékonyság, szédülés, ataxia. Gyakori: convulsiok, hyperkinesia, dysarthria, amnesia, tremor, insomnia, fejfájás, érzékelési zavarok (például paraesthesia, hypaesthesia), koordinációzavar, nystagmus; kórosan élénk vagy renyhe reflexek, reflexkiesés Nem gyakori: hypokinesia, mentális károsodás Ritka: eszméletvesztés Nem ismert: egyéb mozgászavarok (például choreoathetosis, dyskinesia, dystonia) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: látászavarok, például amblyopia, diplopia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: vertigo Nem ismert: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: palpitatio Érbetegségek és tünetek Gyakori: hypertonia, vasodilatatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: dyspnoe, bronchitis, pharyngitis, köhögés, rhinitis Ritka: légzésdepresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányás, hányinger, fogrendellenességek, gingivitis, diarrhoea, hasi fájdalom, dyspepsia, constipatio, száj- vagy torokszárazság, flatulentia Nem gyakori: dysphagia Nem ismert: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: hepatitis, icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: arc ödéma, purpura (leggyakrabban fizikai trauma okozta bevérzésként írják le), bőrkiütés, pruritus, acne Nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (lásd 4.4 pont), erythema multiforme, angioödéma, alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: arthralgia, myalgia, hátfájás, izomrángás Nem ismert: rhabdomyolysis, myoclonus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: akut veseelégtelenség, incontinentia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: impotencia. Nem ismert: emlő-hypertrophia, gynaecomastia, szexuális diszfunkció (beleértve a libido megváltozását, az ejaculatiós zavarokat és az anorgasmiát) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: kimerültség, láz Gyakori: perifériás oedema, járászavar, asthenia, fájdalom, rossz közérzet, influenzaszerű tünetek Nem gyakori: generalizált ödéma Nem ismert: megvonási reakciók* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: fehérvérsejtszám-csökkenés, testtömeg-gyarapodás Nem gyakori: emelkedett májfunkciós eredmények: szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz GOT, (ASAT), szérum glutamát-piruvát-transzamináz GPT (ALAT), és bilirubin Nem ismert: emelkedett kreatin-foszfokináz- vérszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: baleseti sérülés, csonttörés, horzsolás Nem gyakori: elesés *A rövid és hosszú távú gabapentin-kezelés leállítása után megvonási tüneteket figyeltek meg. Megvonási tünetek a kezelés leállítása után röviddel, általában 48 órán belül jelentkezhetnek. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők: szorongás, álmatlanság, hányinger, fájdalmak, verejtékezés, remegés, fejfájás, depresszió, szokatlan érzet, szédülés és rossz közérzet (lásd 4.4 pont). A megvonási tünetek gabapentin-kezelés leállítását követő előfordulása gyógyszerfüggőséget jelezhet (lásd 4.8 pont). A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell erről. Ha le kell állítani a gabapentin-kezelést, akkor ajánlott ezt fokozatosan, legalább 1 héten át véghez vinni, a javallattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Gabapentin-kezelés során esetenként akut pancreatitisről számoltak be. Nem világos, hogy ezt a gabapentin idézte-e elő (lásd 4.4 pont). Végstádiumú veseelégtelenség miatt hemodializált betegekben emelkedett kreatin-kináz-szintekkel járó myopathiáról számoltak be. Légúti fertőzéseket, középfülgyulladást, görcsrohamokat és hörgőhurutot csak gyermekeken elvégzett klinikai vizsgálatok során jelentettek be. Ezenkívül a gyermekekkel elvégzett klinikai vizsgálatok során gyakran számoltak be agresszív magatartásról és a hyperkinesia különböző formáiról. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, Egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX12 Hatásmechanizmus A gabapentin könnyen bejut az agyba, és megakadályozza a görcsrohamok kialakulását az epilepszia számos állatmodelljében. A gabapentin nem rendelkezik affinitással sem a GABA A, sem a GABA B receptorok irányában, és nem módosítja a GABA metabolizmusát sem. Nem kötődik az agy más neurotranszmitter receptoraihoz, és nem lép kölcsönhatásba a nátriumcsatornákkal. A gabapentin nagy affinitással kötődik a feszültségfüggő kalciumcsatornák ?2? (alfa-2-delta) alegységéhez, és feltételezhető, hogy az ?2? alegységhez való kötődés szerepet játszik a gabapentin görcsrohamellenes hatásaiban állatok esetében. Széles panelre kiterjedő szűrés alapján úgy tűnik, hogy az ?2? alegységen kívül nincs más gyógyszercélpont. Több preklinikai modell eredményeiből az állapítható meg, hogy a gabapentin farmakológiai aktivitását közvetítheti az ?2? alegységhez való kötődés az excitatorikus neurotranszmitterek felszabadulásának csökkentésén keresztül a központi idegrendszer régióiban. Ez az aktivitás lehet az alapja a gabapentin görcsrohamellenes aktivitásának. Az még bizonyításra vár, hogy humán esetben a gabapentin ezen aktivitásai mennyiben járulnak hozzá az antikonvulzív hatásához. A gabapentin több preklinikai állat-fájdalommodellben is hatásosnak bizonyult. A gabapentinnek az ?2? alegységhez való specifikus kötődése feltehetőleg több különböző olyan aktivitást eredményez, amely a fájdalomcsillapító hatásért lehet felelős állatmodellekben. A gabapentin fájdalomcsillapító aktivitása felléphet a gerincvelőben, valamint magasabb agyi központokban is a leszálló fájdalomgátló pályákkal való kölcsönhatás révén. Az nem ismert, hogy e preklinikai tulajdonságok mennyiben relevánsak a humán klinikai hatást tekintve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy, a parciális görcsrohamok adjuváns kezelését 3-12 éves gyermekeknél értékelő klinikai vizsgálat során a kezelésre reagáló betegek részaránya szám szerint 50%-kal nagyobb volt a gabapentinnel kezelt, mint a placebocsoportban, azonban ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. A kezelésre reagálók arányának további, az életkor függvényében elvégzett post hoc elemzései nem mutatták ki, hogy az életkor - akár folytonos, akár dichotom változóként (3-5 és 6-12 éves korcsoportok) figyelembe véve - statisztikailag szignifikáns hatást fejtett volna ki. Ennek a kiegészítő, post hoc elemzésnek az adatait a következő táblázat összegezi: A terápiás hatás (? 50%-os javulás) az alkalmazott kezelés és az életkor függvényében, a MITT* populációban Életkor-csoport Placebo Gabapentin P-érték <6 évesek 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6-12 évesek 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 * A módosított intention to treat populációt meghatározás szerint mindazok a random válogatással a vizsgálati készítménnyel végzett kezelésre besorolt betegek alkották, akiknek a görcsrohamokat rögzítő naplója mind a kezelés elkezdése előtt, mind a kettősvak kezelés során 28 napon keresztül értékelhető volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Perorális alkalmazás után a gabapentin csúcskoncentrációja 2-3 órán belül figyelhető meg. Biohasznosulása (a felszívódott dózishányad) a gyógyszeradag növelésével csökkenő tendenciát mutat. A 300 mg-os kapszula abszolút biohasznosulása kb. 60%-os. A táplálék, többek között a nagy zsírtartalmú étrend nem befolyásolja klinikai szempontból jelentős mértékben a gabapentin farmakokinetikáját. A gabapentin farmakokinetikáját nem befolyásolja az ismételt adagolás. Bár a klinikai vizsgálatok során a gabapentin plazmaszintje általában 2-20 µg/ml volt, az ebbe a tartományba eső koncentrációk nem voltak a kezelés biztonságosságának vagy hatásosságának előre látható tényezői. A farmakokinetikai paramétereket a 3. táblázat ismerteti. 3. táblázat: A gabapentin átlagos (%CV), 8 óránkénti adagolás után mért egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei. Farmakokinetikai paraméter 300 mg (n=7) 400 mg (n=14) 800 mg (n=14) Átlag %CV Átlag %CV Átlag %CV Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) tmax (óra) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) t1/2 (óra) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC(0-8) µg•óra/ml 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae% (%) N.I. N.I. 47,2 (25) 34,4 (37) Cmax = maximális egyensúlyi plazmaszint tmax = a Cmax eléréshez szükséges idő t1/2 = eliminációs felezési idő AUC(0-8) = A 0-8 óráig terjedő plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület egyensúlyi viszonyok között Ae% = a vizeletben 0-8 órával a gyógyszeradás után változatlan formában ürülő dózishányad N.I. = nem ismert Eloszlás A gabapentin nem kötődik plazmafehérjékhez, eloszlási térfogata: 57,7 liter. Az epilepsziás betegek liquorában mért koncentráció kb. 20%-a a plazmában, egyensúlyi viszonyok között mért plazmaszintnek. A gabapentin jelen van a szoptató anyák tejében. Biotranszformáció Nincs arra bizonyíték, hogy a gabapentin embernél metabolizálódna. A gabapentin nem indukálja a májban a gyógyszermetabolizmusért felelős, vegyes funkciójú oxidáz enzimeket. Elimináció A gabapentin változatlan formában, kizárólag renális kiválasztással eliminálódik. A gabapentin eliminációs felezési ideje nem függ a dózistól, átlagosan 5-7 óra. Idős, valamint vesekárosodásban szenvedő betegekben csökkent a gabapentin plazma clearance-e. A gabapentin elimináció sebességének állandója, a plazma clearance, és a renális clearance egyenesen arányosak a kreatinin-clearance-szel. A gabapentin hemodialízissel eltávolítható a plazmából. Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízissel kezelt betegek esetében javasolt az adagolás módosítása (lásd 4.2 pont). A gabapentin farmakokinetikáját gyermekeknél 50 egészséges, 1 hónapos és 12 éves kor közötti vizsgálati alanyon határozták meg. Összességében véve, a plazma gabapentin koncentrációja 5 évesnél idősebb gyermekekben - testsúlyra (mg/kg) számított adagolás esetén - hasonló a felnőttekéhez. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 egészséges gyermeknél, akik életkora 1 hónap és 48 hónap között volt, körülbelül 30%-kal alacsonyabb expozíciót (AUC-érték), alacsonyabb Cmax-értéket és magasabb clearance/testtömeg értéket figyeltek meg, összehasonlítva az 5 évnél idősebb gyermekek vizsgálati adataival. Linearitás/nem-linearitás A gabapentin biohasznosulása (a felszívódott dózishányad) az adag növelésével párhuzamosan csökken, és ez nem-lineárissá teszi egyes farmakokinetikai paramétereit, többek között a biohasznosulás (F) mutatóit, például az Ae%, CL/F, Vd/F paramétereket. Az elimináció farmakokinetikája, vagyis az F-en kívüli farmakokinetikai paraméterek (például Clr és t1/2) leginkább lineárisnak minősíthető. A gabapentin egyensúlyi koncentrációja előre jelezhető az egyszeri dózis adása után mért adatokból. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenezis A gabapentin két éven keresztül 200, 600 és 2000 mg/ttkg/nap dózisban adagolták egerek, ill. 250, 1000 és 2000 mg/ttkg/nap dózisban patkányok takarmányába. Kizárólag a legmagasabb dózisszinten, hím patkányokban észlelték a hasnyálmirigyben kialakult acinus-sejtes daganatok gyakoriságának statisztikailag szignifikáns növekedését. A maximális plazmakoncentráció patkányban, 2000 mg/kg dózisszinten, tízszer nagyobb az emberben, 3600 mg/nap dózisok adása során mértnél. A hím patkányokban észlelt acinus-sejtes hasnyálmirigy-daganatok csekély malignitásúak, nem befolyásolják a túlélést, nem adnak áttéteket, és nem infiltrálják a környező szövetet, továbbá hasonlóak voltak a kontroll csoportban észlelt spontán pancreastumorokhoz. Nem világos, hogy ezeknek, a hím patkányokon észlelt acinus-sejtes pancreastumoroknak van-e jelentősége a carcinogenezis emberben érvényesülő kockázata szempontjából. Mutagenezis A gabapentin nem bizonyult genotoxikusnak. A standard, baktérium vagy emlős sejteken elvégzett in vitro tesztekben nem volt mutagén. A gabapentin emlős sejttenyészetben sem in vivo, sem in vitro nem idézett elő szerkezeti elváltozásokat a kromoszómákban, és hörcsög csontvelőben sem váltott ki micronucleus-képződést. Fertilitást károsító hatás A gabapentin 2000 mg/ttkg/nap - testfelszínre (mg/m2) számítva a maximális humán napi adag kb. ötszörösének megfelelő - dózisig nem befolyásolta a patkányok nemző-/fogamzóképességét és szaporodását. Teratogenezis A gabapentin a kontrollokhoz képest nem növelte a fejlődési rendellenességek gyakoriságát a 3600 mg-os humán napi adag legfeljebb 50-, 30-, ill. 25-szörösének (testfelszínre számítva 4-, 5-, ill. 8-szorosának) megfelelő dózisokkal kezelt egerek, patkányok, ill. nyulak utódaiban. A gabapentin - a magzati fejlődés visszamaradás jeleként - rágcsálóknál késleltette a koponya, a csigolyák, valamint az első és hátsó végtagok csontosodását. Ezek a hatások akkor jelentkeztek, ha vemhes egereket 1000 vagy 3000 mg/kg/nap szájon át adott dózisokkal kezeltek az organogenezis időszakában, illetve, ha patkányoknak a párzás ideje alatt, majd a vemhesség során mindvégig 2000 mg/kg dózisokat adtak. Ezek az adagok testfelszínre számítva a 3600 mg/kg humán dózis kb. 1-5-szörösének felelnek meg. Vemhes, 500 mg/kg/nap (testfelszínre számítva a humán napi adag kb. 50%-ának megfelelő) dózisokkal kezelt egereken nem figyeltek meg hatásokat. Patkányoknál gyakrabban figyeltek meg hydrouretert és/vagy hydronephrosist egy fertilitási és általános reprodukciós vizsgálat során 2000 mg/kg/nap, továbbá egy teratológiai vizsgálat során 1500 mg/kg/nap, és egy peri-/postnatalis vizsgálat során 500, 1000, és 2000 mg/kg/nap dózisok adása után. E megállapítások jelentősége nem ismert, azonban a fejlődés visszamaradásával jártak együtt. Ezek a dózisok testfelszínre számítva a 3600 mg-os humán dózis kb. 1-5-szörösének felelnek meg. Egy nyulakon elvégzett teratológiai vizsgálat során, az organogenezis ideje alatt 60, 300, vagy 1500 mg/kg/nap dózissal történő kezelés után gyakoribbá vált a posztimplantációs magzatpusztulás a vemhes nyulaknál. Ezek a dózisok testfelszínre számítva (mg/m2) a 3600 mg-os humán napi adag kb. 0,3-8 szorosáig terjedő dózistartománynak felelnek meg. A biztonságossági határok nem elégségesek ahhoz, hogy embereknél ki lehessen zárni ezen hatások kockázatait. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 50 db, 100 db kemény kapszula színtelen, átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-9069/01 Gordius 100 mg kapszula (50×) OGYI-T-9069/02 Gordius 100 mg kapszula (100×) OGYI-T-9069/03 Gordius 300 mg kapszula (50×) OGYI-T-9069/04 Gordius 300 mg kapszula (100×) OGYI-T-9069/05 Gordius 400 mg kapszula (50×) OGYI-T-9069/06 Gordius 400 mg kapszula (100×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. 10. 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. 10. 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 26. 14 OGYÉI/4806/2023 OGYÉI/4810/2023 OGYÉI/4812/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal általában együtt járó kockázat Görcsgátló gyógyszerrel kezelt anyák utódain 2-3-szor nagyobb a születési rendellenességek kockázata. Leggyakrabban nyúlajakról, szív- és érrendszeri rendellenességekről és velőcsőzáródási rendellenességekről számolnak be. A monoterápiához képest, a többféle antiepileptikummal végzett kezelés a veleszületett rendellenességek nagyobb kockázatával járhat, ezért fontos monoterápiát alkalmazni, amikor csak lehetséges. Szakorvosi tanáccsal kell ellátni azokat a nőket, akik nagy valószínűséggel eshetnek teherbe, vagy akik fogamzóképes korban vannak, továbbá felül kell vizsgálni a görcsgátló kezelés szükségességét, ha a kezelt nő terhességet tervez. A görcsgátló kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mert ez áttöréses görcsrohamokhoz vezethet, amelyek súlyos következményekkel járhatnak mind az anyára, mind a gyermekre nézve. Epilepsziás anyák gyermekein ritkán fejlődési visszamaradást figyeltek meg Lehetetlen azonban kideríteni, hogy a fejlődés visszamaradását örökletes vagy szociális tényezők, az anya epilepsziája, vagy annak gyógyszeres kezelése idézte-e elő. A gabapentinhez kapcsolódó kockázat A gabapentin átjut a humán placentán. A gabapentin terhes nőkön történő alkalmazásáról nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokon elvégzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A gabapentint nem szabad a terhesség során alkalmazni, kivéve, ha az anya kezelésének lehetséges előnyei egyértelműen meghaladják a magzatot fenyegető, lehetséges kockázatot. Nem vonható le egyértelmű következtetés arra vonatkozóan, hogy hogy a gabapentin szedése a terhesség során a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával okozati összefüggésben van-e, mivel a bejelentett terhességek esetében maga az epilepszia és az egyidejűleg alkalmazott epilepszia-elleni gyógyszerek hatása is érvényesült. Újszülöttkori megvonási szindrómáról számoltak be az in utero gabapentin-expozíciónak kitett újszülöttek esetében. A terhesség során az egyidejű gabapentin- és opioid-expozíció növelheti az újszülöttkori megvonási szindróma kockázatát. Az újszülött szoros monitorozása szükséges. Szoptatás A gabapentin kiválasztódik az anyatejbe. Tekintve, hogy a szoptatott csecsemőre kifejtett hatása nem ismert, körültekintően kell eljárni, ha a gabapentint szoptató anyánál alkalmazzák. A gabapentin csak akkor adható szoptató anyáknak, ha ennek előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Termékenység Állatkísérletekben nincs a termékenységre kifejtett hatás (lásd 5.3 pont). | 
