Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz való koncentrátumhoz. Port tartalmazó injekciós üveg: fehér, vagy sárgásfehér, steril liofilizátum. Oldószerampulla: átlátszó színtelen, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg vinkrisztin-szulfátot (megfelel 0,89 mg vinkrisztinnek) tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: Oldószerampulla: 90 mg nátrium-klorid, 90 mg benzil-alkohol ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Port tartalmazó injekciós üveg: Laktóz-monohidrát. Oldószerampulla: Nátrium-klorid, Benzil-alkohol, Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vincristin injekció monoterápiaként vagy egyéb daganatellenes készítményekkel kombinálva a következő kórképek kezelésére javallt: Akut lymphoid leukaemia, Hodgkin- és non-Hodgkin lymphomák, Rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, neuroblastoma, Wilms-tumor, Szolid tumorok. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot egyénileg, a beteg klinikai állapotától függően kell meghatározni. A dózis nem emelhető a terápiás előnyt biztosító adag fölé (a túladagolás súlyos, sőt akár fatális következményekkel járhat)! Az egyes adagok nem haladhatják meg a 2 mg-ot és minden egyes dózis adása előtt és után ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. A készítményt monoterápiaban 1 hetes időközönként kell alkalmazni. Egyéb daganatellenes készítményekkel kombinálva az adagolás gyakorisága a kemoterápiás protokolltól függ. A kezelés időtartama általában 4-6 hét. Felnőttek Általában 1,0-1,4 mg/testfelület-m2 (összesen legfeljebb 2 mg) adható egyszeri adagként, hetente egy alkalommal. A kezelés folyamán adható összdózis nem haladhatja meg a 10-12 mg/m2-t. Gyermekek és serdülők A gyermekek nagyobb dózisokat tolerálhatnak. 1,4-2,0 mg/m2 hetente egyszer (heti maximális dózis 2 mg). 10 kg-os, vagy annál kisebb testtömegű gyermekek esetén a kezdő adag 0,05 mg/ttkg hetente egyszer. A készítmény benzil-alkohol tartalma miatt nem alkalmazható újszülött csecsemő esetében 4 hetes kor alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás A vinkrisztin a májban metabolizálódik és az epébe választódik ki, ezért májkárosodásban szenvedő betegek esetében, vagy ha a szérum direkt bilirubin szintje meghaladja a 3 mg/100 ml-t (51 mikromol/l), ajánlott 50%-kal csökkenteni a vinkrisztin-szulfát adagját. A vinkrisztin-szulfát alkalmazása tilos súlyos neurotoxicitás esetén, különösen akkor, ha paresis áll fenn. Ebben az esetben a vinkrisztin-szulfát alkalmazását fel kell függeszteni, a tünetek megszűnte után a kezelés újrakezdhető, a korábban alkalmazott dózis felével. Az alkalmazás módja A készítmény kizárólag intravénásan adható (az extravasatio kerülendő)! A készítmény intrathecalis ill. más módon történő alkalmazása a fatális következmények miatt tilos! A vinkrisztin-szulfátot kizárólag citotoxikus terápiában jártas orvosok szigorú felügyelete alatt szabad alkalmazni! Figyelem A vinkrisztin nem fecskendezhető olyan végtagi vénába, amelynek keringése károsodott, mert az növeli a thrombosis veszélyét (például: varicositás, phlebitis, invazív neoplasma). A vinkrisztin befecskendezése előtt rendkívül fontos meggyőződni arról, hogy az injekciós tű biztosan a véna lumenében van-e. Ügyelni kell a subcutan szövetek beszűrődésének elkerülésére, minthogy a vinkrisztin-szulfát intravénás alkalmazása során fellépő extravasatio jelentős szövetirritációt okozhat (lásd 4.4 pont). Az érfali irritáció elkerülése érdekében a visszeret alaposan át kell öblíteni a vinkrisztin-szulfát alkalmazása után. A készítmény kezelésével kapcsolatos információk Lásd 6.6 pont. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Myelosupressio. Neuromuscularis kórképek (például: a Charcot-Marie-Tooth-szindróma demyelinisatiós formája). Súlyos májműködési zavar. Székrekedés és fenyegető bélelzáródás (különösen gyermekek esetében). Májra is kiterjedő sugárkezelés. A vinkrisztin-szulfát injekciót ne alkalmazza újszülött csecsemő esetében 4 hetes kor alatt (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vinkrisztin-kezelés alatt álló betegek monitorozását az onkológiai kemoterápiában jártas szakorvosnak kell végeznie. Véletlen intrathecalis alkalmazás után azonnali idegsebészeti beavatkozás szükséges a potenciálisan halálhoz vezető ascendáló paralysis megelőzése érdekében. A beavatkozást túlélők kezeléséről publikált közlemények szerint rendkívül kisszámú betegnél sikerült elhárítani az életveszélyes bénulást és a későbbi halált, ugyanakkor a rendkívül súlyos neurológiai szövődmények később csak részben szűntek meg. A vinkrisztin-szulfát véletlen, intrathecalis adása után a következő kezelést kell alkalmazni közvetlenül az injekció beadása után: 1. Lumbálpunkcióval a lehető legnagyobb mennyiségű liquor cerebrospinalist kell lebocsátani. 2. A lumbálpunkciós behatolásra felhasznált intervertebralis résen keresztül epiduralis katétert kell bevezetni a subarachnoidealis térbe és a liquorteret Ringer-laktát oldattal kell átöblíteni. 3. A Ringer-laktát oldat minden literéhez 25 ml friss fagyasztott plazmát (FFP) kell adni. 4. Az idegsebésznek agykamrai dréncsövet vagy katétert kell bevezetnie és folytatni kell a liquortér átöblítését a lumbálpunkció helyén történő folyadéklebocsátással. A Ringer-laktát oldatot folyamatos infúzióban kell adni: a natív oldatot 150 ml/óra, a FFP-val, az előbbiek szerint kiegészített oldatot pedig 75 ml/óra sebességgel. Az infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy a liquor cerebrospinalis fehérjekoncentrációja 150 mg/dl fölött maradjon. A közlemények szerint a következő intézkedéseket is alkalmazták kiegészítésképpen (azonban ezek nem feltétlenül nélkülözhetetlenek): Folinsavat (100 mg) adtak intravénás bólusban, majd infúzióban, 25 mg/óra sebességgel 24 órán keresztül, illetve ezt követően 6 óránként ismételt, 25 mg-os bólusonként, egy héten keresztül. 10 g glutaminsav intravénásan 24 óra alatt, majd 3×500 mg naponta szájon át, egy hónapon keresztül. A piridoxint 50 mg-os dózisban, 30 perces intravénás infúzióként adták, 8 óránként. Fentiek szerepe a neurotoxicitás mérséklésében nem egyértelmű. Májműködési zavar esetén emelkedhet a vinkrisztin koncentrációja a vérben, illetve megnyúlhat a felezési ideje a vérplazmában - ez a mellékhatások fokozódásával jár. A készítmény kizárólag fokozott elővigyázatossággal alkalmazható előzetes vagy egyidejű citosztatikus vagy irradiációs kezelés, leukopenia, thrombocytopenia és májkárosodás esetén, valamint időskorban, mert az idős betegek fogékonyabbak lehetnek a vinkrisztin-szulfát neurotoxikus hatásaira. A neurotoxikus tünetek (például: csökkent reflexek, paraesthesia, hypotonia és/vagy motorikus gyengeség) jelentkezésekor a kezelést meg kell szakítani. A vinkrisztin neurotoxikus hatása additívan érvényesülhet egyéb neurotoxikus szerekkel történő együttadás esetén, illetve a vinkrisztin neurotoxikus hatását a gerincvelő besugárzása, vagy neurológiai betegség fokozhatja. A normál bélműködés biztosítására (paralyticus ileus veszély) megfelelő étrend alkalmazása, laxativumok - különösen laktulóz - adása szükséges. Beöntésre is szükség lehet. A vinkrisztint körültekintően kell alkalmazni ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetében. A hemoglobin- és a hematokrit-értékeket, a thrombocytaszámot, a kvalitatív és a kvantitatív leukocytaszámot, az SGPT-t és SGOT-t, a szérum bilirubin- és az LDH-szintet rendszeresen monitorozni kell. Habár általában a neurotoxicitás és nem a csontvelő-szuppresszió miatt kell az adagot korlátozni, a kezelőorvosnak és a betegnek egyaránt figyelni kell a leukopenia következtében fellépő bármilyen szövődménnyel járó infekció jeleire is. A kezelés során a fehérvérsejtszámot gondosan ellenőrizni kell. Ha a fehérvérsejtszám 3000/mm3 alá csökken, javasolt profilaktikusan antibiotikumot adni. Leukopenia, ill. infekció fennállása esetén felmerül a vinkrisztin-kezelés elhalasztása. A leukopenia és a thrombocytopenia fokozott kockázata miatt gondosabb monitorozás szükséges, ha a betegnél a korábbi kezelés vagy a betegség hatására csontvelő-szuppresszió alakult ki. Akut húgysavas nephropathia kialakulásának megelőzésére a szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell és biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt és a diurézist. A szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Allopurinol adása és a vizelet alkalizálása szükséges lehet, illetve raszburikáz alkalmazása is szóbajöhet. A hyponatraemia vagy az antidiuretikus hormon-szekréciózavar esetén a vinkrisztin-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, csökkenteni kell a folyadékbevitelt és szükség esetén diuretikumot kell alkalmazni. Mind a férfiaknak, mind a nőknek nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. - Férfiak A fogamzás elkerülése érdekében a kezelés alatt és azt követően 108 napig (a terminális felezési idő ötszöröséig plusz 90 napig [a spermiumok élettartama, 60-75 nap a spermiumképződés időtartama és 10-14 nap az epididymisbe jutás időtartama]) óvszert és további olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, amelyek együttes sikertelenségi aránya kevesebb mint évi 1%. - Nők Megfelelő nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és azt követően 201 napig (a releváns szisztémás expozíció végéig, beleértve a lehetséges genotoxikus metabolitokat [azaz az utolsó dózis után a felezési idő ötszöröséig], plusz 6 hónapig). Vakcinálás ellenjavallt a vinkrisztin-kezelés alatt (lásd 4.5 pont). Ügyelni kell arra, nehogy a vinkrisztin a szembe kerüljön A készítmény szembe kerülése után a szemet azonnal nagy mennyiségű vízzel ki kell öblíteni, a súlyos cornea-irritáció és -ulceratio elkerülése végett. Nem szűnő szemirritáció esetén a betegeknek szemész szakorvoshoz kell fordulniuk! A véletlenül bőrre került oldatot bő vízzel le kell mosni, majd a területet folyékony szappannal kell bekenni és alaposan le kell öblíteni. Az injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a tű a vénában van-e. Az extravasatio fájdalmas lokális reakciót, és szöveti necrosist okoz, ezért ilyen esetben azonnal fel kell függeszteni a beadást, és az injekció maradék részét egy másik vénába kell beadni. A sérült területen hialuronidáz injekcióval enyhíthetők a tünetek. A régió kíméletes melegítése elősegíti a vinkrisztin-szulfát eloszlását és minimálisra csökkenti a panaszokat és az esetleges cellulitist. Ez a gyógyszer 90 mg benzil-alkoholt tartalmaz oldószerampullánként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos és halálos kimenetelű eseményekkel (zihálás szindróma). A benzil-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Ez a gyógyszer 35 mg nátriumot tartalmaz oldószerampullánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,8%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs adat arra, hogy vinkrisztin adása károsan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az esetleges (neurológiai) mellékhatások miatt azonban számolni kell azzal a lehetőséggel, hogy ez a gyógyszer befolyásolhatja a gépjárművezetői alkalmasságot. 4.9 Túladagolás A vinkrisztin alkalmazását követően kialakuló mellékhatások dózisfüggőek. Ezért az előírtnál nagyobb adagok alkalmazásakor várható ezek nagyobb mértékű jelentkezése. Tizenhárom évesnél fiatalabb gyermekeknél a javasolt dózis 10-szeresének megfelelő túladagolás fatális volt. Ebben a betegcsoportban már 3-4 mg/m2 dózisok súlyos tüneteket okozhatnak. Felnőtteknél 3 mg/m2 vagy nagyobb egyszeri adag alkalmazása után várhatók súlyos tünetek. A vinkrisztin-szulfátnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti és szupportív. Túladagolás esetén a beteg gondos monitorozása szükséges. Megfontolandók a következő intézkedések: a szérum elektrolitok koncentrációit és a folyadékháztartás egyensúlyát gondosan monitorozni kell. SIADH (inadekvát antidiuretikus hormon-elválasztás) tüneteinek jelentkezésekor kötelezően be kell vezetni a folyadék-megszorítást; görcsgátlók adása az epileptiform görcsök gátlása céljából (fenobarbitál); a szív-érrendszer monitorozása; a vérkép monitorozása, illetve beavatkozás a csontvelő-depresszió megfigyelt mértéke szerint; beöntések adása ileus megelőzése céljából; folinsav adható a következő javasolt séma szerint: 100 mg iv. háromóránként, 24 órán keresztül, majd 6 órás időközönként, legalább 48 órán keresztül. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Citotoxikus szerek A thrombosis a daganatos betegségekben fokozott kockázatot jelent, emiatt gyakran alkalmaznak véralvadásgátló kezelést. A betegség lefolyása során az adott betegnél jelentősen ingadozik a vér alvadékonysága, illetve fennáll az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápiás szerek közötti interakciók lehetősége. Ezért, ha a kezelés során orális véralvadásgátló kezelés mellett döntenek, úgy növelni kell az INR (International Normalised Ratio) ellenőrzésének gyakoriságát. A citokróm P450 izoenzimek és a P-glikoprotein gátlószerei A vinka-alkaloidokat a citokróm P450 3A4 izoemzim (CYP3A4) metabolizálja, illetve azok a P-glikoprotein szubsztrátjai. Ezért a CYP3A4, illetve a P-glikoprotein gátlószereinek (például: ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, ciklosporin, nifedipin és nefazodon) egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a vinkrisztin plaszmaszintje. Itrakonazol és vinkrisztin egyidejű adása korai és/vagy fokozott súlyosságú neuromuscularis mellékhatásokkal járt - minden bizonnyal a vinkrisztin metabolizmusának gátlásával összefüggésben. Fenitoin és foszfenitoin A fenitoinnal történő egyidejű adása elővigyázatosságot igényel a csökkenő fenitoin vérszint és a fokozódó görcskészség miatt. Amennyiben a fenitoin alkalmazása elkerülhetetlen, a gyógyszeradagot a vérszint-meghatározás alapján kell módosítani. Aszparagináz/izoniazid és egyéb neurotoxikus gyógyszerek A súlyos és elhúzódó perifériás neuropathia lehetőségét szem előtt kell tartani, ha neurotoxikus gyógyszereket (például: izoniazidot, L-aszparaginázt, ciklosporin A-t) alkalmaznak vinkrisztinnel kezelt betegeknél. Ezen betegeknél az ismert neurotoxikus hatású gyógyszereket körültekintően, folyamatos neurológiai ellenőrzés mellett szabad alkalmazni. Az aszparaginázzal való együttadása esetén az additív neurotoxicitásnak, valamint az aszparagináz okozta erythropoesis-zavarnak és hyperglykaemiának a rizikója kisebb lesz, ha az aszparaginázt a vinkrisztin után vagy vele egy időben adják be. Elölt vírust tartalmazó oltóanyagok A vinkrisztin-kezelés elnyomhatja az ép immunrendszer működését, ezért a védőoltásra adott reakció során csökkenhet a szervezet antitesttermelése. Az immunszuppressziót okozó gyógyszerek elhagyása után, a szervezet védőoltásra adott reakciójának helyreállásáig eltelt idő becsült hossza (az immunoszuppresszív szerek hatáserősségétől és természetétől, a fennálló betegségtől és más tényezőktől függően) 3 hónap - 1 év. Élő vírust tartalmazó oltóanyagok Mivel a vinkrisztin-kezelés elnyomhatja az ép immunrendszer működését, élő vírust tartalmazó vakcina egyidejű alkalmazása fokozhatja a vírus replikációját és az oltóanyag mellékhatásait és/vagy a védőoltásra adott válaszreakció során csökkent lehet a szervezet antitesttermelése. Ezeket a betegeket kizárólag a lehető legnagyobb körültekintéssel, hematológiai státuszuk gondos értékelése után, és csak a kezelőorvos engedélyével szabad immunizálni. Az immunszuppressziót okozó gyógyszerek alkalmazásának abbahagyása után, a szervezet védőoltásra adott reakciójának helyreállásáig eltelt idő becsült hossza (az immunoszuppresszív szerek hatáserősségétől és természetétől, a fennálló betegségtől és más tényezőktől függően) 3 hónap - 1 év. Remisszióban lévő leukaemiás betegek a legutóbbi kemoterápiás kezelést követően legalább 3 hónapig nem kaphatnak élő vírust tartalmazó vakcinát. A fent írtak miatt a készítményt TILOS vakcinákkal együtt adni! Digoxin Kemoterápiával kezelt betegeknél csökkent lehet a digoxin felszívódása, egyes esetekben ezért csökkenhet a digoxin terápiás hatása. Ennek megfelelően, ilyen kombinációk alkalmazásakor körültekintésre, illetve a digoxin adagjának módosítására lehet szükség. Mitomicin C A készítmény mitomicinnel történő egyidejű adása esetén akut respiratorikus distresst, cyanosist, dyspnoét, gyakori pulmonalis infiltrátumok és pneumonitis kialakulását - egyes esetekben fatális kimenetellel - írtak le. Doxorubicin A készítmény doxorubicinnel és prednizolonnal történő együttadása kerülendő a myelosuppressio fokozott rizikója miatt. Probenecid A vinkrisztin emelheti a húgysavszintet. A köszvényellenes szerek (probenecid, szulfinpirazon) dózismódosítására lehet szükség. Az allopurinol vagy raszburikáz alkalmazása kivédheti a vinkrisztin okozta hyperuricaemia kialakulását. Sugárkezelés A sugárkezelés (például: háti gerinc irradiáció) fokozhatja a vinkrisztin perifériás neurotoxicitását. Radioterápia és csontvelő-depressziót okozó gyógyszerek fokozhatják a csontvelő-szuppressziót. Ciklosporin, takrolimusz Túlzott mértékű, nyirokszöveti burjánzás kockázatával járó immunszuppresszió léphet fel. Interferon-alfa-n1 Súlyos myelodepressiót írtak le nagy dózisú interferon-alfa-n1-gyel történő egyidejű adása esetén is. Daktinomicin Wilms-tumoros betegekben súlyos májtoxicitásról számoltak be vinkrisztin és daktinomicin kombináció alkalmazása során. Egyéb Vinkrisztin és kolóniastimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) egyidejű alkalmazása során gyakrabban számoltak be atípusos, a végtagok distalis régióiban jelentkező csípő-égő érzéssel járó neuropathiákról. Vinkrisztin és bleomicin együttadása során dózisfüggően Raynaud-szindróma fellépéséről számoltak be. 6.2 Inkompatibilitások A Vincristin injekció kizárólag 0,9%-os nátrium-klorid oldatban oldható maximum 250 ml térfogatig. Egyéb készítménnyel nem szívható össze. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások általában reverzibilisek, és függenek az egyszeri, illetve a kumulatív dózisoktól. A legfontosabb mellékhatások a központi idegrendszerrel kapcsolatosak. A leggyakoribb mellékhatás a neurotoxicitás és az alopecia. A legkínzóbb - etiológiáját tekintve - a neuromuscularis eredetű. A gyermekek jobban tolerálják a vinkrisztint, mint a felnőttek. Az idősek különösen hajlamosak a neurotoxicitásra. A vinkrisztin alkalmazása során a következő mellékhatások fordulhatnak elő: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Átmeneti thrombocytosis. Nem gyakori: Súlyos csontvelő-depresszió, anaemia, leukopenia és thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hirtelen fellépő légszomj és hörgőgörcs, ami súlyos és életveszélyes lehet. Ezeket a tüneteket vinka-alkaloidok mitomicinnel történő egyidejű alkalmazásakor észlelték. A reakció jelentkezhet a vinka-alkaloid adása után percekkel, órákkal, vagy a mitomicin adása után akár 2 héttel is. Ritka: Allergiás reakciókat, úgy mint anaphylaxiát, bőrkiütést és vizenyőt figyeltek meg a vinkrisztin-kezeléssel lehetséges összefüggésben olyan betegenél, akiket többkomponensű kemoterápiás protokollok összetevőjeként kezeltek vinkrisztinnel. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: Tumorlízis szindróma. Idegrendszeri betegségek és tünetek A neurológiai toxicitás a vinkrisztin legfontosabb mellékhatása. Az idegrendszeri toxicitás dózis- és életkorfüggő. A neurotoxocitás eredményeként székrekedés és ileus is kialakulhat. Gyakori: A leggyakrabban előforduló neurotoxikus mellékhatás a perifériás (vegyes: szenzoros és motoros) neuropathia, ami szinte minden betegnél kialakul. A neuromuscularis mellékhatások gyakran sajátos sorrendben jelentkeznek. Kezdetben csak érzészavarok és fonákérzések lépnek fel. A kezelés folytatása során neuralis fájdalom (többek között az állkapocsban és a herében) és további motoros rendellenességek jelentkezhetnek. A mély ínreflexek kieséséről, peroneus-bénulásról, izomgyengeségről, ataxiáról, és paralysisről is beszámoltak a kezelés folytatása során. Az agyidegek érintettsége - többek között az általuk beidegzett izmok izolált paresise és/vagy bénulása - is előfordulhat anélkül, hogy bárhol másutt izomgyengeség jelentkezne. Az agyidegbénulás és a gégeizmok gyengesége rekedtséget, hangszalag-paresist okozhat - többek között potenciálisan életveszélyes kétoldali hangszál-paresis alakulhat ki. A külső szemizmok gyengesége ptosist okozhat; opticus és extraocularis neuropathia is felléphet. Múló jellegű kérgi vakságról is beszámoltak. Kettős látást, látóideg-sorvadást is megfigyeltek. A vinkrisztin vegetatív idegrendszeri, illetve központi idegrendszeri toxicitást is előidéz, bár ritkábban, mint perifériás neuropathiát. Nem gyakori: Néhány, vinkrisztinnel kezelt betegnél - gyakran hypertonia kíséretében jelentkező - epilepsziás görcsökről számoltak be. Gyermekeknél néhány esetben észleltek kómába torkolló rángógörcsöket. Központi idegrendszeri hatások - például: megváltozott tudatállapot és pszichés változások (például: depresszió, izgatottság, álmatlanság, zavarodottság, pszichózisok, hallucinációk) is jelentkezhetnek. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Süketség. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Koszorúér-betegség, myocardialis infarctus (kemoterápiás kombinációk részeként vinkrisztinnel, illetve korábban a mediastinum besugárzásával kezelt betegeknél jelentkeztek). Ritka: Magas vagy alacsony vérnyomás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert: Esetenként súlyos hörgőgörcsről és nehézlégzésről számoltak be (esetenként mitomicin C-vel történő kombinált alkalmazáskor). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom. Székrekedés is kialakulhat a vastagbél felső szakaszán kialakult széklet-beékelődés miatt, ugyanakkor a végbél nem tartalmaz székletet. Emiatt kólikaszerű hasi fájdalmak jelentkezhetnek. Nem gyakori: Testtömegcsökkenés, étvágytalanság, hasmenés, paralyticus ileus (utóbbi különösen kisgyermekeknél fordulhat elő). Ritka: A szájnyálkahártya gyulladása, bélelhalás és/vagy -perforáció. Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): Pancreatitis. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Ritka: Májvénák elzáródása (legfőképpen gyermekeknél). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Alopecia (a vinkrisztin alkalmazásának abbahagyása után reverzibilis). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Időskorúak esetében a vizeletretenciót okozó gyógyszer alkalmazását a vinkrisztin alkalmazását követő első néhány napban kötelező abbahagyni. Nem gyakori: Polyuria, dysuria, vizeletretenció (hólyag-atonia következtében), hyperuricaemia, húgysav-nephropathia. Ritka: SIADH szindróma (inadekvát antidiuretikus hormon-elválasztás): A gyógyszer - esetleg közvetlenül a hypothalamuson érvényesülő - neurotoxicitásával függhet össze. Ezeknél a betegeknél hyponatraemia alakul ki, a vizeletben nátrium ürül (vese- vagy mellékvese-betegség jelei nélkül) hypotoniával, kiszáradással, azotaemiával és vizenyőképződéssel. Folyadék-megszorítással mérsékelhető a hyponatraemia és a renalis nátriumveszteség. Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): Inkontinencia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A vinkrisztint is tartalmazó kemoterápiát követő végleges terméketlenség gyakoribb férfiaknál, mint nőknél. Gyakori: Azoospermiát figyeltek meg vinkrisztint és prednizolont + ciklofoszfamidot, vagy mekloretamint + prokarbazint tartalmazó kombinált kemoterápiával kezelt férfiaknál. Nem gyakori: Amenorrhea. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Irritáció az injekció beadásának helyén. Nem gyakori: Láz, phlebitis, fájdalom, cellulitis és necrosis. Ezek a tünetek az érfal irritációja vagy a készítmény alkalmazása során bekövetkezett extravasatio után jelentkezhetnek. Ritka: Fejfájás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, Vinca-alkaloidok és analógok, ATC kód: L01C A02 A vinkrisztin növényi eredetű alkaloid (Catharanthus roseus). Reverzibilisen blokkolja a mitotikus sejtosztódást a metafázisban. A mitotikus mikrotubulusokhoz való kötődése révén gátolja a mitotikus orsó kialakulását. A tumorsejtekben szelektíven gátolja a DNS-repair mechanizmust, és a DNS-dependens RNS-polimeráz enzim gátlása révén az RNS-szintézist. A vinka-alkaloidok különféle módokon fejthetik ki hatásukat erre a sejtosztódási folyamatra: a tubulin specifikus kötőhelyéhez kapcsolódva tubulin-alkaloid aggregációs komplexet képeznek; a tubulin nagy affinitású kötőhelyéhez kapcsolódva bejutnak a mikrotubulusokba és meggátolják a tubulin további beépülését a már létező mikrotubulusba; a mikrotubulus falán található, alacsony affinitású kötőhelyéhez kapcsolódva a protofilamentumok szétválását idézik elő. A vinkrisztin más sejtrendszereket is befolyásolhat, többek között az RNS, a DNS, a ciklikus-AMP, a lipidek és a kalmodulin-függő Ca2+-transzport ATPáz szintézisét. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Intravénás befecskendezés után a vinkrisztin rövid idő alatt eltűnik a szérumból: 15-30 percen belül a dózis több mint 90%-a eloszlik a vér egyéb összetevőiben és a szövetekben. Eloszlási térfogata (egyensúlyi viszonyok között) 8,4±3,2 l/kg. Az intravénás alkalmazás után 20 perccel a vinkrisztin dózis több mint fele a vér - tubulint nagy koncentrációban tartalmazó - alakos elemeihez (mindenekelőtt vérlemezkékhez) kötődik. Úgy tűnik, hogy intravénás bólus injekcióban adva rendkívül lassan jut be a liquor cerebrospinalisba - ám ennek ellenére a vinkrisztin súlyos központi idegrendszeri mellékhatásokat okozhat. Biotranszformáció A vinkrisztin nagymértékben metabolizálódik, feltehetően a máj mikroszomális citokróm P450 enzimrendszerében, többek között a CYP3A által. Elimináció A plazmajellemzők elemzése kimutatta, hogy gyors intravénás alkalmazás után a vinkrisztin eliminációja a plazmából leginkább egy háromfázisú modellel írható le. Az iniciális, átlagos és terminális felezési idő 5 perc, 2,3 óra, illetve 85 (19-155) óra. A plazmaclearance lassú, ezért a kezelések között legalább egy hetes időközök szükségesek, a kumulatív toxicitás elkerülése céljából. A kiválasztás legfontosabb szerve a máj, a befecskendezett dózis kb. 80%-a a székletbe, 10-20%-a a vizeletbe választódik ki. Májműködési zavarokban szenvedő betegek Májműködési zavarok esetén feltehetően csökken a vinkrisztin metabolizmusa - és ennek következtében a kiválasztása is - ami a toxicitás fokozott kockázatával jár. A dózist szükség esetén módosítani kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serülők Gyermekeknél nagyobb a farmakokinetikai paraméterek (például: clearance, eloszlási térfogat, és eliminációs felezési idő) inter- és intraindividuális ingadozása. A plazmaclearance gyermekeknél általában nagyobb, mint felnőtteknél vagy csecsemőknél, azonban nem bizonyos, hogy gyermekkorban az életkor előrehaladtával csökken-e a vinkrisztin-clearance. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A toxikológiai vizsgálatoknál az LD50 és LD90 közötti dózisok adagolásánál a következő tünetek jelentkeztek: a hátsó végtag és a húgyhólyag paralysise, súlyveszteség, lép-atrophia. Hisztopatológiai vizsgálat során a lymphoid szövetek, a nyálkahártyák és a bélfal súlyos károsodását észlelték. Majmokkal végzett szubkrónikus toxikológiai vizsgálatokban a perifériás idegrendszer, vázizomzat és bélfal károsodását figyelték meg. Hematológiai mellékhatások közül granulocytopenia, thrombocytopaenia a legjelentősebb. A preklinikai vizsgálatok genotoxicitást, teratogenitást mutattak, felnőtt állatok esetén a nem toxikus dózisok foetalis resorptiót, malformációt és halált okoztak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Port tartalmazó injekciós üveg: 10 mg liofilizált por lepattintható sötétszürke, PP műanyag védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és brómbutil gumidugóval lezárt, barna injekciós üvegben. Oldószerampulla: 10 ml oldat átlátszó, színtelen, törőpontos OPC üvegampullában. 1 injekciós üveg és oldószer műanyag tálcán, 10 műanyag tálca dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag tiszta, részecskéket nem tartalmazó oldatok használhatók. Sérült csomagolású készítményt nem szabad felhasználni! A port tartalmazó injekciós üveg tartalmát a mellékelt oldószerrel kell feloldani, majd fiziológiás sóoldattal hígítva iv. injekcióban, vagy 0,9%-os nátrium-klorid iv. infúzió alkalmazásával egyidejűleg az infúziós szerelék csövén át kell beadni 1 perc alatt. A készítmény kezelése A citotoxikus gyógyszerkészítmények elkészítésére vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. A citotoxikus készítmények injektálható oldatainak elkészítését kizárólag olyan erre a feladatra képzett szakszemélyzet végezheti, akik ismerik a felhasznált gyógyszert, olyan körülmények között végzik a munkájukat, amelyek biztosítják a környezet és főként az ilyen gyógyszerek kezelését végző személyek védelmét. Az előkészítéshez kifejezetten erre a célra elkülönített terület szükséges. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni. A személyzet számára megfelelő védőfelszerelést, nevezetesen hosszú ujjú köpenyt, védőmaszkot, sapkát, védőszemüveget, steril, egyszerhasználatos kesztyűt, a munkaterületet lefedő védőborítást és a hulladékanyagok összegyűjtésére alkalmas zsákokat kell biztosítani. Citotoxikus hatású készítményekkel várandós dolgozók nem kerülhetnek érintkezésbe. Ha a készítmény a szembe kerül, ennek súlyos irritáció lehet a következménye. Ilyen esetekben a szemet azonnal, alaposan ki kell öblíteni. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll forduljon orvoshoz. Ha a készítmény a bőrre kerül, az érintett területet vízzel alaposan le kell mosni. A beteg székletét és hányadékát megfelelő óvatossággal kell kezelni. Megsemmisítés Minden, az előkészítéshez, beadáshoz használt vagy a vinkrisztinnel bármilyen módon érintkezésbe került eszközt meg kell semmisíteni a kórház citotoxikus szerekre vonatkozó előírásainak, illetve a veszélyes hulladék megsemmisítésére vonatkozó hatályos jogszabályoknak megfelelően. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3.c csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az elkészített oldattal kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Elkészített oldat: Az oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vinkrisztin terhességben történő alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok mennyisége limitált. A preklinikai vizsgálatok genotoxicitást, teratogenitást mutattak; felnőtt állatok esetén a nem toxikus dózisok foetalis resorptiót, malformációt és halált okoztak. Vinkrisztin adása különösen kerülendő a terhesség első trimeszterének ideje alatt. Vinkrisztin kizárólag az előny/kockázat szigorú mérlegelésével, akkor adható terhes nőnek, ha feltétlenül szükséges. A kezelés ideje alatt és annak befejezése után nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd még 4.4 pont). Ajánlás: - férfiak számára A fogamzás elkerülése érdekében a kezelés alatt és azt követően 108 napig (a terminális felezési idő ötszöröséig plusz 90 napig [a spermiumok élettartama, 60-75 nap a spermiumképződés időtartama és 10-14 nap az epididymisbe jutás időtartama]) óvszert és további olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, amelyek együttes sikertelenségi aránya kevesebb mint évi 1%. - nők számára Megfelelő nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és ezt követően 201 napig (a releváns szisztémás expozíció végéig, beleértve a lehetséges genotoxikus metabolitokat [azaz az utolsó dózis után a felezési idő ötszöröséig], plusz 6 hónapig). Ha a kezelés során alakul ki terhesség, akkor a beteget kötelező tájékoztatni a születendő gyermeket potenciálisan fenyegető veszélyekről és gondos monitorozás szükséges. A vinkrisztin genotoxikus hatásokat fejthet ki. Ennélfogva megfontolandó a genetikai tanácsadás lehetősége, ha a vinkrisztin-kezelés során alakul ki terhesség, illetve ez ajánlott a kezelést követően gyermekvállalást tervező betegek számára is. Szoptatás Nem ismert, hogy a vinkrisztin kiválasztódik-e az anyatejbe. A kezelés alatt a szoptatás felfüggesztése javasolt. Termékenység A vinkrisztin-kezelés maradandó meddőséget okozhat. Ezeknek, a termékenyítő-/fogamzóképességet károsító hatásoknak a reverzibilitása a beteg életkorától és az alkalmazott dózistól függ. Gyakran figyeltek meg azoospermiát vinkrisztin és prednizolon + ciklofoszfamid, vagy mekloretamin + prokarbazin kombinációval végzett kemoterápiával kezelt férfiaknál. Ritkábban észleltek amenorrhoeát vinkrisztint is tartalmazó kemoterápiával kezelt nőknél. A betegekkel meg kell beszélni a termékenység tekintetében várható kilátásokat. A vinkrisztin-kezelés előtt a férfiakkal meg kell beszélni a hímivarsejt-konzerválás lehetőségeit. | 
