Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz Port tartalmazó injekciós üveg: fehér vagy sárgásfehér liofilizátum Oldószerampulla: átlátszó, színtelen, szagtalan, steril oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10,0 mg vinblasztin-szulfát port tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Oldószerampulla: nátrium-klorid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A vinblasztin alkalmanként monoterápiaként, illetve egyéb daganatellenes szerekkel és/vagy sugárkezeléssel kombinálva a következő, rosszindulatú daganatok kezelésére javallt: * Non-Hodgkin lymphoma, * Hodgkin-kór, * Krónikus lymphoid leukaemia, * Előrehaladott rosszindulatú heredaganat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A készítmény kizárólag intravénásan adható (az extravasatio kerülendő)! A készítmény intrathecalis ill. más módon történő alkalmazása a fatális következmények miatt tilos! A vinblasztint kizárólag citotoxikus terápiában jártas orvosok szigorú felügyelete alatt szabad alkalmazni! Adagolás A kezdő dózis meghatározásakor különös körültekintéssel kell eljárni a beteg állapotát figyelembe véve. Az adagot egyénileg, a beteg klinikai állapotától függően kell meghatározni, a dózis nem emelhető a az ajánlott maximum fölé. Ilyen esetben a túladagolás súlyos, sőt akár fatális következményekkel járhat! A vinblasztin hatására kialakuló leukopenia változó mértékű. Ezért ajánlott a készítményt nem gyakrabban, mint hetente egyszer alkalmazni. A vinblasztint nem ajánlott naponta, kis dózisokban adni - még abban az esetben sem, ha a heti összadag egyezne az ajánlott dózissal - mert növekedhet a toxikus reakciók gyakorisága és súlyossága (lásd 4.4 pont). Felnőttek Kezdő adag: 0,1 mg/ttkg (3,7 mg/testfelület m2) hetente egyszer. Az adag fokozatos, heti 0,05 mg/ttkg-mal (1,8-1,9 mg/m2-rel) történő emelésével a maximális 0,5 mg/ttkg (18,5 mg/m2) eléréséig kell folytatni a kezelést, illetve amíg a leukocytaszám 3000/mm3 alá nem esik. Fenntartó adag Az utolsó kezdő adagnál 0,05 mg/ttkg-mal kisebb adag adható 7-14 naponként vagy 10 mg havonta 1-szer illetve 2-szer a teljes tünetmentességig. Gyermekek Kezdő adag: 2,5 mg/m2 hetente egyszer az adag fokozatos, heti 1,25 mg/m2-rel történő emelésével a 7,5 mg/m2-es maximális adag eléréséig; ill. amíg a leukocytaszám 3000/mm3 alá nem esik. Fenntartó adag: Az utolsó kezdő adagnál 1,25 mg/m2-rel kisebb adag 7-14 naponként. Dózismódosítás myelosuppressio esetén A maximális, a fehérvérsejtszámot kb. 3000/mm3-re (minimális érték két egymást követő vinblasztin adag után mérve) csökkentő dózisnak az elérése után a gyógyszeradagot nem szabad tovább növelni. Egyes betegekben már a 0,1 mg/ttkg (3,7 mg/m2) is előidézhet leukopeniát, másokon ehhez > 0,3 mg/ttkg (11,1 mg/m2), illetve rendkívül ritkán 0,5 mg/ttkg (18,5 mg/m2) szükséges. A betegek többségében a heti adag 0,15-0,2 mg/ttkg. Miután sikerült meghatározni a vinblasztin fent említett mértékű leukopeniát előidéző adagját, akkor a protokoll szerint az ezt megelőzően adottal egyenlő mennyiséget kell alkalmazni fenntartó adagként, egyhetes időközzel. Ily módon a beteg a maximális, azonban leukopeniát még nem okozó dózist kapja. A felnőttek maximális adagja 0,5 mg/ttkg (18,5 mg/m2). A vinblasztin következő adagja kizárólag akkor alkalmazható, miután a leukocytaszám legalább 4000/mm3-re nőtt, továbbá letelt a hétnapos adagolási időköz. A meghatározatlan időtartamú fenntartó kezelést azzal a maximális, ambulanter 7-14 naponként adható dózissal kell végezni, ami nem csökkenti veszélyesen alacsony szintre a fehérvérsejtszámot. Májkárosodás Májkárosodás esetén a kezelés első napján, amennyiben < 25 mikromol/l alatti a bilirubinszint, a vinblasztin adag 100%-át, 20-50 mikromol bilirubinszint esetén az 50%-át kell beadni, illetve > 50 mikromol/l bilirubinszint esetén abba kell hagyni a vinblasztin adását. Vesekárosodás Beszűkült veseműködésű betegeknél nem kell a dózist csökkenteni. Kombinált kezelés Kombinációk alkalmazásakor a dózisok és az adagolás gyakorisága különbözhet az imént említett, szokványos heti adagoktól. A dózis és az beadási gyakoriság megválasztásakor javasolt az alkalmazott specifikus kemoterápiás rezsimre vonatkozó előírásokat követni. Az alkalmazás módja A vinblasztin kizárólag intravénásan alkalmazható, tilos intramuscularisan, subcutan, vagy intrathecalisan beadni. Az injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a tű biztosan a vénában van-e. Az extravasatio fájdalmas lokális reakciót és szöveti necrosist okoz, ezért ilyen esetben a beadást azonnal fel kell függeszteni, és az injekció maradék részét egy másik vénába kell beadni; a sérült területen hialuronidáz injekcióval enyhíthetők a tünetek. A vinblasztin nem fecskendezhető olyan végtagi vénába, amelynek keringése károsodott, mert az növeli a thrombosis veszélyét (pl. varicositas, phlebitis, invazív neoplasma) (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A vinblasztin intrathecalis alkalmazása szigorúan ellenjavallt és elkerülendő. Véletlen intrathecalis alkalmazás esetén lásd a 4.4 pontot. A vinblasztin ellenjavallt leukopeniában szenvedő betegekben, kivéve, ha ez a kezelt betegség tünete. Szignifikáns bakteriális, vírusos, vagy gombás fertőzés esetén, amennyiben ezek a beteg számára a kemoterápia alatt kockázatot jelentenek, a kezelőorvos javaslata alapján, a vinblasztin-kezelést késleltetni kell. Ezeket a fertőzéseket antiszeptikumokkal, antibiotikumokkal, illetve antimikotikumokkal kezelni kell a vinblasztinnal történő kezelés megkezdése vagy folytatása előtt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása ellenjavallt vinblasztinnal történő kezelés alatt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vinblasztin-kezelés alatt álló betegek monitorozását az onkológiai kemoterápiában jártas szakorvosnak kell végeznie. Hematológia, leukopenia Ha a vinblasztin adagjának alkalmazása után leukopenia alakul ki (fehérvérsejtszám: < 2000/mm3), akkor a beteg állapotát gondosan ellenőrizni kell a leukocytaszám rendeződéséig. Vinblasztin-kezelést követően a granulocytaszám mélypontja 5-10 nappal a gyógyszeradás utolsó napja után várható. Ezt követően a granulocytaszám viszonylag gyorsan, további 7-14 napon belül teljesen normalizálódik. A bőrfekélyes, cachexiás, vagy geriátriai betegek fogékonyabbak a vinblasztin leukopeniát előidéző hatására. Az ilyen állapotú betegek esetében a vinblasztin-terápia komoly körültekintést igényel. A hemoglobin- és a hematokrit-értékeket, a thrombocytaszámot, a kvalitatív és a kvantitatív leukocytaszámot, az SGPT-t és SGOT-t, a szérum bilirubin- és az LDH-szintet rendszeresen monitorozni kell. Fokozott elővigyázatossággal alkalmazható a készítmény előzetes vagy egyidejű citosztatikus vagy irradiációs kezelés, leukopenia, thrombocytopenia és májkárosodás esetén, valamint időskorban, mert a betegek fogékonyabbak lehetnek a vinblasztin-szulfát neurotoxikus hatásaira. A kezelés során a fehérvérsejtszámot gondosan ellenőrizni kell. Ha a fehérvérsejtszám 3000/mm3 alá csökken, a kezelést szüneteltetni kell, és javasolt profilaktikusan antibiotikumot alkalmazni. A leukopenia és a thrombocytopenia fokozott kockázata miatt gondosabb monitorozás szükséges, ha a betegen a korábbi kezelés vagy a betegség hatására csontvelő-szuppresszió alakult ki. Bár a vinblasztin-kezelés a thrombocytaszámot általában nem csökkenti szignifikáns mértékben, a közelmúltban sugárterápiás kezelés vagy egyéb daganatellenes szerek által károsított csontvelejű betegeken thrombocytopenia alakulhat ki (thrombocytaszám < 150 000/mm3). Megelőző kemoterápia vagy besugárzás hiányában a thrombocytaszám ritkán csökken 150 000/mm3 alá, még akkor is, ha a vinblasztin jelentős granulocytopeniát okoz. A thrombocytopenia gyorsan, rendszerint néhány napon belül megszűnik. A vinblasztin vörösvérsejtszámra és hemoglobinszintre kifejtett hatása általában nem jelentős, amennyiben egyéb gyógyszerek alkalmazása nem befolyásolja azt. Májkárosodás Májműködési zavar esetén emelkedhet a vinblasztin koncentrációja a vérben, illetve megnyúlhat a felezési ideje a vérplazmában, ez a mellékhatásainak fokozódásával jár (lásd 4.2 és 5.2 pont). Neurotoxicitás A neurotoxikus tünetek (pl.csökkent reflexek, paraesthesia, csökkent izomtónus és/vagy motorikus gyengeség) jelentkezésekor a kezelést meg kell szakítani. Az előírt heti adag többszörösének megfelelő mennyiség hosszú ideig - akár elosztva - történő adása epileptiform görcsöket, a központi idegrendszer súlyos és maradandó károsodását vagy akár halált is okozhat (lásd 4.2 és 4.9 pontok). A vinblasztin neurotoxikus hatása additívan érvényesülhet egyéb neurotoxikus szerekével, illetve azt a gerincvelő besugárzása, vagy neurológiai betegség fokozhatja. Gastrointestinalis komplikációk A normál bélműködés biztosítására (paralyticus ileus veszély) laxativumokra és/vagy beöntésre lehet szükség. Szív-érrendszeri komplikációk A vinblasztint, kardiotoxicitása miatt, körültekintően kell alkalmazni ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeken. Veseműködésre gyakorolt hatások Akut húgysavas nephropathia kialakulásának megelőzésére a szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell, biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt és a diuresist. A szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Allopurinol adására és a vizelet alkalizálására lehet szükség, illetve raszburikáz alkalmazása is szóba jöhet. Hyponatraemia A hyponatraemia vagy az antidiuretikus hormon szekréciójának zavara esetén a vinblasztin-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, csökkenteni kell a folyadékbevitelt és szükség esetén diuretikumot kell alkalmazni. Terhesség Fogamzóképes nőknek a teherbe esést ajánlott elkerülni. Megfelelő nem-hormonális fogamzásgátlás alkalmazása javasolt a kezelés alatt. A kezelés ideje alatt és befejezése után további 6 hónapon keresztül mind a férfi-, mind a nőbetegeknek nem-hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Fényérzékenység Vinblasztin-kezelés során kerülni kell az intenzív napsugárzást. Az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések Az injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a tű biztosan a vénában van-e. Az extravasatio fájdalmas lokális reakciót, és necrosist okoz, ezért ilyen esetben azonnal fel kell függeszteni a beadást, és az injekció maradék részét egy másik vénába kell beadni. A sérült területen bőr alá adott hialuronidáz injekcióval enyhíthető a kellemetlen érzés. Ügyelni kell arra, nehogy a vinblasztin a szembe kerüljön. A készítmény szembe kerülése után a szemet azonnal nagy mennyiségű vízzel ki kell öblíteni, a súlyos corneairritatio és -ulceratio elkerülése végett. Nem szűnő szemirritáció esetén a betegeknek szemész szakorvoshoz kell fordulniuk! A véletlenül bőrre került oldatot bő vízzel le kell mosni, majd a területet folyékony szappannal kell bekenni és alaposan leöblíteni. A vinblasztin intrathecalis adása fatális neurotoxicitást eredményez! A beavatkozást túlélők kezeléséről publikált közlemények szerint rendkívül kisszámú betegen az életveszélyes bénulást és a későbbi halált sikerült elhárítani, ugyanakkor a rendkívül súlyos neurológiai szövődmények később, csak részben szűntek meg. Ha a vinblasztint véletlenül intrathecalisan alkalmazzák, a következő, azonnal elkezdendő kezelés javasolt: 1. A liquor cerebrospinalist - a biztonságosan lebocsátható, legnagyobb mennyiségben kell lecsapolni. 2. A subarachnoidealis teret át kell öblítetni Ringer-laktát oldattal (agyi oldalkamrába vezetett katéteren keresztül adott, folyamatos, 150 ml/óra sebességű infúzióval). A folyadékot a lumbálpunkció helyén kell lebocsátani, ameddig friss plazma rendelkezésre nem áll. 3. Friss fagyasztott plazma (FFP) 25 ml-ét kell hígítani 1 liter Ringer-laktát oldattal, majd azt be kell adni az agykamrai katéteren keresztül, 75 ml/óra sebességgel. A folyadékot ezúttal is a lumbálpunkció helyén kell lebocsájtani. Az infúzió sebességének beállításával 150 mg/dl fehérjekoncentrációt kell fenntartani a liquorban. A 3. lépés megismétlendő, újabb egyliternyi, hígított, friss fagyasztott plazmával. 4. Intravénásan 10 g glutaminsavat kell adni 24 óra alatt,, majd naponta 3×500 mg-ot szájon át egy hónapon keresztül, vagy a neurológiai működészavar stabilizálódásáig kell folytatni. A glutaminsav szerepe ebben a kezelésben nem tisztázott; az is lehetséges, hogy a glutaminsav nem nélkülözhetetlen. 5. Folinsav adagolása intravénásan 100 mg bólusban, majd infúzióban, 25 mg/óra sebességgel 24 órán keresztül, illetve ezt követően 6 óránként ismételt, 25 mg-os bólusokban, egy héten keresztül történik. 6. A piridoxin adása 8 óránként 50 mg-os dózisban, 30 perces intravénás infúzióban történik. Az említett szerek jelentősége a neurotoxicitás mérséklésében nem egyértelmű. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs adat a készítmény gépjárművezetéshez szükséges képességekre kifejtett hatásáról. A mellékhatásokat (esetleges neurológiai mellékhatások) szem előtt tartva azonban, számolni kell azzal a lehetőséggel, hogy ez a gyógyszer befolyásolhatja a gépjárművezetői alkalmasságot (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A vinblasztin túladagolása a mellékhatások súlyosbodását eredményezi (lásd 4.8 pont). Kifejezettebbé válhat a csontvelő-szuppresszió, legfőképpen a leukopenia. Kezelés A vinblasztinnak nincs antidotuma. A kezelést fel kell függeszteni. A túladagolás kezelése tüneti és szupportív. Túladagolás esetén a beteg gondos monitorozása szükséges. Túladagolás esetén a következő kezelés ajánlott: * A SIADH (inadekvát ADH-elválasztás szindróma) hatásainak megelőzése a folyadékbevitel megszorításával, továbbá a Henle-kacsra és a disztális tubulusra ható diuretikum adásával. * Görcsgátló adása. * Folyékony étrend adása a lehetséges ileus miatt. * Cardiovascularis monitorozás. * Hematológiai paraméterek értékelése naponta. * Állatkísérletek alapján, a folsav védő hatású lehet; a következő séma szerint alkalmazható: 100 mg iv. 3 óránként, 48 órán keresztül, majd 6 óránként a következő 48 órában. A hemodialízis nem hatásos a gyógyszer eltávolítására. A farmakokinetikai jellemzők alapján várható, hogy a vérszint legalább 72 óráig emelkedett marad. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Citotoxikus szerek A thrombosis a daganatos betegségekben fokozott kockázatot jelent, emiatt gyakran alkalmaznak véralvadásgátló kezelést. Egy adott beteg esetében is jelentősen ingadozik a vér alvadékonysága, illetve az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápiás szerek között interakciók lehetségesek. Ezért, ha a kezelés során orális véralvadásgátló kezelés mellett döntenek, úgy növelni kell az INR (International Normalised Ratio) ellenőrzésének gyakoriságát. A citokróm P450 izoenzimek és a P-glikoprotein gátlószerei A vinka-alkaloidok a P-glikoprotein (Multidrug Resistance /MDR/ mechanizmus) és a citokróm P450 3A4 izoemzim (CYP3A4) szubsztrátjai (mely utóbbin metabolizálódnak). Ezért a P-glikoprotein illetve a CYP3A4 gátlószereinek (pl. ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, ciklosporin, nifedipin és nefazodon) egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a vinblasztin plaszmaszintje. Itrakonazol és vinblasztin egyidejű adása korai és/vagy fokozott súlyosságú neuromuszkuláris mellékhatásokkal jár - minden bizonnyal a vinblasztin metabolizmusának gátlásával összefüggésben. Fenitoin és foszfenitoin A fenitoinnal történő egyidejű adása óvatosságot igényel a fenitoin vérszintjének csökkenése és a fokozódó görcskészség miatt. Amennyiben a fenitoin alkalmazása elkerülhetetlen, a gyógyszeradagot a vérszint-meghatározás alapján kell módosítani. Nem ismert, hogy a vinblasztin milyen mértékben járul hozzá ehhez a kölcsönhatáshoz, ami feltehetően a fenitoin csökkent felszívódásának, továbbá fokozott metablizmusának és eliminációjának az eredménye. Aszparagináz/izoniazid és egyéb neurotoxikus gyógyszerek A súlyos és elhúzódó perifériás neuropathia lehetőségét szem előtt kell tartani, ha neurotoxikus gyógyszereket (pl. izoniazidot, L-aszparaginázt, ciklosporin A-t) alkalmaznak a vinblasztinnal kezelt betegekben. Ezeknél a betegeknél az ismert neurotoxikus hatású gyógyszereket körültekintően, folyamatos neurológiai ellenőrzés mellett szabad alkalmazni. Élő vírust tartalmazó oltóanyagok Immunszuppresszív kemoterápiában részesülő betegeket nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinával immunizálni, mert szisztémás, esetleg fatális megbetegedés alakulhat ki. Ez a kockázat fokozott az alapbetegségük miatt eleve immunhiányos állapotban lévő betegek esetében. Lehetőség szerint inaktivált vakcinát kell használni. A vakcináció ellenjavallt a vinblasztin-kezelés alatt. Digitoxin A digitoxint és vinblasztint is tartalmazó kemoterápiás protokollok egyidejű per os vagy intravénás alkalmazásakor csökkenhet a digitoxin vérszintje és emiatt a hatékonysága is. Ezért ilyen kombinációk alkalmazásakor körültekintés illetve a digitoxin adagjának módosítására lehet szükség. Mitomicin C A vinblasztin és a mitomicin C kombinálásakor súlyos, olykor irreverzibilis pulmonális toxicitást észleltek, legfőképpen már fennálló szövetkárosodás esetén. A mitomicinnel kombinációban adott vinblasztin heveny légzési elégtelenség és pulmonális infiltrátumok kialakulásához vezethet. Vinblasztin, mitomicin és progeszteron kombinációval kezelt betegeknél a tüdő interstitialis fibrosisával kísért respiratiós distress szindróma esetekről számoltak be. Doxorubicin A késztímény doxorubicinnel és prednizolonnal történő együttadása kerülendő a csontvelő-szuppresszió fokozott rizikója miatt. Interferon-alfa-n1 Súlyos myelodepressiót írtak le nagydózisú interferon-alfa-n1-gyel történő egyidejű adása esetén is. A vinblasztin potencírozhatja az interferon neurotoxicitását. Probenicid A vinblasztin megemelheti a húgysavszintet. A köszvényellenes szerek (probenicid, szulfinpirazon) dózisának módosítására lehet szükség. Allopurinol alkalmazása kivédheti a vinblasztin okozta hyperuricaemia kialakulását. Ciszplatin Ciszplatin egyidejű alkalmazásakor a vinblasztin magasabb plazmakoncentrációjáról számoltak be. A vinblasztin potencírozhatja a ciszplatin neurotoxicitását. Bleomicin Vinblasztin és bleomicin kombinált alkalmazásakor Raynaud-jelenségről és gangraenáról, vinblasztin, bleomicin és ciszplatin kombinációjával végzett kezelés után pedig további szív-érrendszeri szövődményekről (pl. szívizom infarktusról, agyi vaszkuláris katasztrófáról) számoltak be. Eritromicin Az eritromicin fokozhatja a vinblasztin toxicitását. Metotrexát A vinblasztin elősegítheti a metotrexát bejutását a sejtekbe. A vinblasztin és az alkilező szerek, valamint a metotrexát között a sejtciklus során fellépő kölcsönhatások az összegezett citotoxikus hatás fokozódását eredményezhetik. Egyéb citosztatikumok és immunszuppresszív gyógyszerek A vinblasztin és egyéb citosztatikumok, illetve immunszuppresszív gyógyszerek között farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások léphetnek fel, a terápiás és a toxikus hatás felerősödésével. 6.2 Inkompatibilitások A Vinblastin Richter 2 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban oldható, maximum 250 ml térfogatig. Egyéb készítménnyel nem keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Vinblasztin alkalmazása során fellépő mellékhatások összefüggésben állnak az alkalmazott dózissal. A mellékhatások nagyobb része 24 óránál tovább nem áll fenn. A vinblasztin legfontosabb, toxikus mellékhatásai a központi idegrendszerrel kapcsolatosak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások: neurotoxicitás és alopecia; a legkellemetlenebbek a neuromuszkuláris eredetűek. A következőkben felsorolt mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriákba csoportosítottuk: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: A leukopenia a leggyakoribb és egyben dózislimitáló mellékhatás. Gyakori: Anaemia, thrombocytopenia, myelosuppressio. Nem ismert: Haemolyticus anaemia. Endokrin betegségek és tünetek Ritka: SIADH (inadekvát ADH-elválasztás szindróma) kialakulásáról mind a javasolt, mind az azt meghaladó dózisok alkalmazásakor beszámoltak (lásd még 4.9 pont). Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Depresszió. Nem ismert: Pszichosis. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fonákérzések, a mély ínreflexek kiesése. Ritka: Süketség, perifériás neuritis, fejfájás, görcsrohamok, szédülés. Bleomicin, ciszplatin, és vinblasztin kombinációs kemoterápiában részesülő betegeknél esetenként agyi vaszkuláris katasztrófáról (CVA) számoltak be. Nem ismert: Neurogén (arc-, állkapocs-) fájdalom, perifériás neuropathia, hangszálbénulás. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert: A szaruhártyára került oldat súlyos hámeróziókat, blepharospasmust, szemhéj- és preauricularis nyirokcsomó-duzzanatot idézett elő. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: Ototoxicitás, VIII. agyideg- (vestibuláris és hallás-) károsodás. Tünetei többek között: részleges vagy teljes hallásvesztés (ami átmeneti vagy maradandó lehet) egyensúlyzavar (pl. szédülés, nystagmus, forgó szédülés). Nem ismert: Fülcsengés. Szívbetegségek és szível kapcsolatos tünetek Ritka: Sinus tachycardia, angina pectoris, AV-blokk, arrhythmia. Nem ismert: Bleomicin, ciszplatin és vinblasztin kombinált kemoterápiával kezelt betegeken esetenként myocardialis infarctusról számoltak be. Érbetegségek és tünetek Nem ismert: Esetenként hypertoniát és súlyos hypotoniát figyeltek meg. Raynaud-jelenséget észleltek heretumor miatt bleomicin, ciszplatin és vinblasztin kombinált kemoterápiában részesülő betegeken. Légzőrendszeri, mellkasi, és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Pharyngitis. Vinka-alkaloidok adása után heveny légszomjról (hörgőgörcsről) számoltak be. Egyidejűleg vagy korábban mitomicin C-vel kezelt betegeken hörgi zörejek, beszűrődéses elváltozások és légzésfunkció zavarok jelentkezhetnek néhány órával a vinblasztin alkalmazása után, a kombináció pulmonális toxicitása miatt. Mind a két gyógyszer adását azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hányás Gyakori: Székrekedés (lásd 4.4 pont), ileus, vérzés krónikus peptikus fekélyből, haemorrhagiás enterocolitis, végbélvérzés, étvágytalanság, hasmenés. Nem ismert: Stomatitis, gyomorfájdalom, hasi fájdalom, érzékeny fültőmirigyek. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem ismert: Májfibrózis. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Alopecia (ez általában nem teljes és számos esetben a fenntartó kezelés során újraindul a hajnövekedés). Hólyagképződés a szájüregben és a bőrön. Nem ismert : Dermatitis, fotoszenzitivitás. A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: Izomsorvadás. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vizeletretenció, thromboticus microangiopathia veseelégtelenséggel, hyperuricaemia, húgysav-nephropathia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: Csökkent fogamzóképesség, aspermia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: Fájdalom a daganat helyén, rossz közérzet. Nem ismert: Gyengeség, láz. Intravénás alkalmazás során a Vinblastin Richter oldat extravasatiója a subcutisba cellulitist, szövetelhalást, és thrombophlebitist, továbbá fájdalmat okozhat az injekció helyén (legfőképpen kisebb erekbe történő befecskendezés után). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, vinka-alkaloidok és analógok ATC kód: L01C A01 A vinblasztin növényi eredetű alkaloid (Catharanthus roseus), a vinka-alkaloidok közé tartozik. Reverzibilisen gátolja a mitózist a metafázis szakaszában, a tubulinhoz kötődve a polimerizáció megakadályozásával és a már kialakult mikrotubulusok depolimerizációjának előidézésével zavarokat okoz a mikrotubulusok működésében. Ez megzavarja a mikrotubuláris hálózat normális, az interfázishoz és a mitózishoz szükséges újjászerveződését. A mitózis leállításán kívül úgy tűnik, hogy a vinka-alkaloidok citotoxikus hatást fejtenek ki a nem proliferáló G1- és S-fázisban lévő sejtekre. Tumorsejtekben szelektíven gátolja a DNS repair-mechanizmust, és a DNS-dependens RNS-polimeráz gátlásán keresztül gátolja az RNS-szintézist. In vivo számos tumorban fejt ki jelentős antineopláziás hatást. Különösen hatékonynak bizonyult Ehrlich ascites-tumorban (tumor-állatmodell). Állatkísérletekben a vinblasztin antineoplasztikus hatását a következő tumormodellekben vizsgálták: Egér: NK/Ly ascites, Ehrlich szolid tumor, Crocker ascites és Crocker szolid tumor Patkány: Guerin sc. Carcinoma, Walker carcinosarcoma, Yoshida sarcoma Preklinikai vizsgálatok A vinblasztin károsítja, vagy gátolja a mitózist. Nagy dózisban a vinblasztin citoplazma-vakuolizációt okoz. A vinblasztin lassítja a glutaminsav és az arginin sejtfalba történő beépülését. Mikroszkópos vizsgálatok (elektronmikroszkóp) degeneratív változásokat mutattak a mitokondriumban és a sejtmagban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A vinblasztin eloszlási térfogata nagy, akár a 27,3 l/kg-ot is elérheti. Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az izotóppal jelzett vinblasztin radioaktivitása 2 órával befecskendezés után a tüdőben, a májban és a lépben, valamint a vesében éri el a legnagyobb koncentrációt. A vinblasztin döntő többsége (> 99%) szérumfehérjékhez kötődik. A vinblasztin aktív deacetil-vinblasztinná metabolizálódik. Gyors intravénás befecskendezés után a vinblasztin szérumkoncentrációja három fázisban csökken (és jelentős intra-, ill. inter-individuális ingadozást mutat): * az alfa-fázisban rendkívül gyorsan és meredeken csökken a koncentráció (felezési idő: 4 perc), * a középső, béta-fázis meglehetősen rövid (felezési idő: 1,6 óra), * a végső, gamma-fázis sokkal hosszabb (felezési idő: 25 óra - tartomány: 17-31 óra). Mivel az elimináció legfontosabb útja az epébe történő kiválasztás lehet, annak zavara esetén fokozódhat a gyógyszer toxicitása.. A szisztémás clearance 0,74 l/kg/óra. A vinblasztin kevéssé jut át a vér-agy gáton és az intravénás alkalmazás után nem jelenik meg terápiás koncentrációban a liquorban. A farmakokinetikai tulajdonságokat folytonos intravénás infúzió adása esetén is vizsgálták. Szérum clearance klinikai dózisban emberben és akut LD50 iv. adagok egerekben: Vinblasztin Szérum clearance (l/kg/óra) 0,740 Heti klinikai dózis (mg/m2) 8,0 LD50 (mg/kg) 10,0 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológiai vizsgálatokban a következő LD50-értékeket találták: egereken 5,6 mg/ttkg ip., 15mg/ttkg iv., patkányokon 2,2 mg/ttkg ip., 3,0 mg/ttkg iv., nyulakon 1,5 mg/ttkg iv.. A hematológiai mellékhatások közül a leukopenia a legjelentősebb, magas dózisoknál a neutrophil leukocytaszám nagymértékben csökkent. Közepesen súlyos anaemia és thrombocytopaenia is megfigyelhető volt. Az LD50 és LD99 közötti dózisok súlyos paralysist (húgyhólyag, hátsó végtag) okoztak, diarrhoea, lépatrófia, súlyveszteség is jelentkezett. A tünetek súlyossága és gyakorisága a 7-8. napon tetőzött. A vinblasztin jelentős szövetkárosító hatást okozott, ez különösen a glomerulusok, és a vékonybél epithel sejtjein és a hepatocytákon mutatkozott. A vinblasztin toxikus és terápiás dózisa rendkívül közel áll egymáshoz, a toxikus tünetek fólsav adásával kismértékben mérsékelhetők. A preklinikai vizsgálatok genotoxicitást, teratogenitást és egyéb reproduktív toxicitást mutattak (lásd 4.6 pont). A Rollanson és munkatársai által végzett állatkísérletek a vinblasztin szövetkárosító hatásával kapcsolatban 10 mg vinblasztin beadását követően 6-8 órával végzett boncolások során a glomerularis epithel sejtek, a hepatocyták és a vékonybél epithelialis sejtjeinek komoly elváltozásaira derült fény. Ezek a megfigyelések bizonyítják, hogy a Catharanthus roseus toxikus alkaloidjai érinthetik mindegyik fent említett szövetet és szervrendszert rágcsálókban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Port tartalmazó injekciós üveg: 10 mg liofilizátum fehér, lepattintható védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt barna peremes injekciós üvegbe töltve. Oldószerampulla: 5 ml oldat átlátszó, színtelen, törőpontos OPC ampullába töltve. 1 db port tartalmazó injekciós üveg + 1 db oldószerampulla, ill. 1 db port tartalmazó injekciós üveg + 1 db oldószerampulla műanyag tálcában, 10 műanyag tálca dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag tiszta, részecskéket nem tartalmazó oldatok használhatók. Sérült csomagolású terméket nem szabad felhasználni! A port tartalmazó injekciós üveg tartalmát a mellékelt oldószerrel kell feloldani, majd a frissen elkészített oldatot szükség szerint 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal hígítva iv. injekcióban, vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid iv. infúzióval egyidejűleg az infúziós szerelék csövén át kell beadni 1 perc alatt. Az oldat mennyisége ne haladja meg a 100, illetve 250 ml-t, a beadás ideje pedig a 30-60 percet, ezekben az esetekben ugyanis megnő a véna irritációjának és az extravasatiónak a lehetősége. A vinblasztin nem fecskendezhető olyan végtagi vénába, amelynek a vérkeringése károsodott, mert az növeli a thrombosis veszélyét (pl.varicositas, phlebitis, invazív neoplasma). A készítmény kezelése A citotoxikus gyógyszerkészítmények elkészítésére vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. A citotoxikus készítmények injektálható oldatainak elkészítését kizárólag olyan, erre a feladatra képzett szakszemélyzet végezheti, akik ismerik a felhasznált gyógyszert, és olyan körülmények között végzik a munkájukat, amelyek biztosítják a környezet és főként az ilyen gyógyszerek kezelését végző személyek védelmét. Az előkészítéshez kifejezetten erre a célra elkülönített terület szükséges. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni. A személyzet számára megfelelő védőfelszerelést, nevezetesen hosszú ujjú köpenyt, védőmaszkot, sapkát, védőszemüveget, steril, egyszer-használatos kesztyűt, a munkaterületet lefedő védőborítást és a hulladékanyagok összegyűjtésére alkalmas zsákokat kell biztosítani. Citotoxikus hatású készítményekkel várandós dolgozók nem kerülhetnek érintkezésbe. Ha a készítmény szembe kerül, ennek súlyos irritáció lehet a következménye. Ilyen esetekben a szemet azonnal, alaposan ki kell öblíteni. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, forduljon orvoshoz. Ha a készítmény a bőrre kerül, az érintett területet vízzel alaposan le kell mosni. A beteg székletét és hányadékát megfelelő óvatossággal kell kezelni. Megsemmisítés Minden, az előkészítéshez, beadáshoz használt vagy a vinblasztinnal bármilyen módon érintkezésbe került eszközt meg kell semmisíteni a kórház citotoxikus szerekre vonatkozó előírásainak, illetve a veszélyes hulladék megsemmisítésére vonatkozó hatályos jogszabályoknak megfelelően. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Elkészítés után: Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni vagy tovább kell hígítani. Hígítás után: A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal történő hígítás után az oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-3299/02 (1 db port tartalmazó injekciós üveg + 1 db oldószerampulla) OGYI-T-3299/03 (1 db port tartalmazó injekciós üveg és 1 db oldószerampulla műanyag tálcában, 10 műanyag tálca dobozban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1985. február 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003. december 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. március 31. 4 OGYÉI/64461/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vinblasztin terhes nőkön történő alkalmazásáról nincs elég adat. A farmakológiai hatás alapján a terhesség alatti alkalmazás során potenciálisan ártalmas hatások várhatóak. A preklinikai vizsgálatok genotoxicitást, teratogenitást és egyéb reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A vinblasztin kizárólag akkor alkalmazható a terhesség során, ha ez egyértelműen szükséges. Ha a vinblasztin-kezelés nélkülözhetetlen a terhesség során, vagy a vinblasztin-terápia közben alakul ki terhesség, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermeket fenyegető kockázatról, illetve gondosan ellenőrizni kell az állapotát. Megfontolandó a genetikai tanácsadás lehetősége. Szoptatás Nem ismert, hogy a vinblasztin kiválasztódik-e az anyatejbe. A vinblasztin ellenjavallt a szoptatás ideje alatt. A vinblasztin-kezelés idejére mindenképpen abba kell hagyni a szoptatást. Fogamzásgátlás A vinblasztin kezelés során és annak befejezése után 6 hónapon keresztül mind a férfi-, mind a nőbetegeknek hatásos fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmazniuk. Termékenység A vinblasztin a férfiak termékenyítő, illetve a nők fogamzóképességét egyaránt károsíthatja. Számos készítményhez hasonlóan nincs információ a vinblasztin spermiogenezisre kifejtett hatásairól. Emberben aspermiát írtak le. Állatkísérletek szerint az ivarsejtek osztódása metafázisban leáll és a sejtek degeneratív elváltozásokat mutatnak (lásd 5.3 pont). Vinblasztin-kezelés után mind férfiakon, mind nőkön reverzibilis vagy irreverzibilis terméketlenség léphet fel. Néhány egyéb gyógyszerrel kombinációban adott vinblasztinnal kezelt nőbetegen amenorrhoea lépett fel. A havi vérzések gyakran helyreálltak. A férfiaknak a vinblasztin-kezelés előtt célszerű tájékozódniuk a hímivarsejt-konzerválásának lehetőségeiről. | 
