Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Kékeszöld színű, hosszúkás alakú, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "GX LL1" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóViiV Healthcare B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg abakavirt (szulfát formájában), 150 mg lamivudint és 300 mg zidovudint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 2,7 mg nátriumot tartalmaz 300 mg/150 mg/300 mg-os tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz, A típusú karboximetil-keményítő-nátrium, magnézium-sztearát. Tabletta bevonat: Opadry Green 03B11434: hipromellóz, titán-dioxid, makrogol, indigókármin-alumínium-lakk, sárga vas-oxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Trizivir az emberi immunhiány-vírus (HIV) fertőzés kezelésére javallott felnőtteknek (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ez a fix kombináció a három hatóanyag (abakavir, lamivudin és zidovudin) hasonló adagolásban, de külön készítményekben történő alkalmazását helyettesíti. A kezelést ajánlott abakavirt, lamivudint és zidovudint külön-külön tartalmazó készítményekkel kezdeni az első 6-8 hétben (lásd 4.4 pont). A fix kombináció választásakor nem csupán a pontos adagolási rend betarthatóságának a lehetőségét, hanem elsősorban a három nukleozid-analóggal történő kezelés várható előnyét és kockázatát kell figyelembe venni. A Trizivir előnyét elsősorban a nem előrehaladott betegségben szenvedő, antiretrovirális kezelésben még nem vagy nem régóta részesült betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok eredményei támasztják alá. Azon betegek esetén, akiknek a vírusterhelése magas (> 100 000 kópia/ml), a szükséges kezelés megállapítása különleges mérlegelést kíván (lásd 5.1 pont). Összességében ezzel a tripla nukleozid terápiás adagolási renddel a virológiai szupresszió rosszabb lehet mint az, amit más, több hatóanyagos terápiás rendekkel, nevezetesen emelt adagú proteázgátlókkal, illetve non-nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal érnek el. Ezért a Trizivir alkalmazása csak speciális körülmények (pl. egyidejű tuberculosis) fennállása esetén mérlegelendő. Az abakavir-terápia megkezdése előtt valamennyi HIV-fertőzött betegen HLA-B*5701 allél hordozás szűrést kell végezni, rasszbeli hovatartozástól függetlenül (lásd 4.4 pont). Az abakavir nem alkalmazható olyan betegeknél, akikről ismert, hogy HLA-B*5701 allél hordozók. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell előírnia. A Trizivir ajánlott adagja felnőtteknek (18 éves kortól) naponta kétszer egy tabletta. A Trizivir étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ha a Trizivir egyik hatóanyagával történő kezelés leállítása javallott, vagy adagjának csökkentése szükséges, az abakavirt, lamivudint és zidovudint külön-külön tartalmazó készítmények rendelkezésre állnak. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Míg a renális diszfunkcióban szenvedő betegekben az abakavir dózisát nem szükséges módosítani, a lamivudin és a zidovudin koncentrációja a csökkent clearance miatt megemelkedik vesekárosodott betegekben (lásd 4.4 pont). Emiatt dózismódosítás válhat szükségessé, ezért súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el a 30 ml/percértéket abakavirt, lamivudint és zidovudint külön-külön tartalmazó készítmények alkalmazása ajánlott. Ilyenkor az említett gyógyszerkészítmények alkalmazási előírását kell figyelembe venni. Végstádiumú vesebetegségben nem adható Trizivir (lásd 4.3 és 5.2 pont). Májkárosodás Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, azért a Trizivir alkalmazása nem ajánlott, ha nem feltétlenül indokolt. Ha enyhe májkárosodásban szenvedő betegek kapnak abakavirt, szoros megfigyelés szükséges, beleértve az abakavir plazmaszintjének monitorozását, amennyiben ez megoldható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan. Ebben a korcsoportban különös gondossággal ajánlott eljárni a korral összefüggő változások miatt, mint például a vesefunkció beszűkülése és a hematológiai paraméterek megváltozása. Gyermekek és serdülők A Trizivir biztonságosságát és hatásosságát serdülőkorúak és gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Adagmódosítás hematológiai nemkívánatos reakciók esetén Szükségessé válhat a zidovudin adagjának módosítása, ha a hemoglobinszint 9 g/dl vagy 5,59 mmol/l alá esik, vagy ha a neutrophil granulocyták száma 1,0 x 109/l alá csökken (lásd 4.3 és 4.4 pont). Mivel a Trizivir-nél nem lehetséges dózismódosítás, az abakavir, a lamivudin és a zidovudin külön készítményeit kell alkalmazni. Ilyenkor az említett gyógyszerkészítmények alkalmazási előírását kell figyelembe venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Lásd 4.4 és 4.8 pont. Végstádiumban lévő vesebetegségben szenvedő betegek. Zidovudin hatóanyaga miatt a Trizivir abnormálisan alacsony neutrophilszámú (< 0,75 x 109/l), vagy abnormálisan alacsony hemoglobinszintű (< 7,5 g/dl vagy 4,65 mmol/l) betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ez a fejezet az abakavirra, a lamivudinra és a zidovudinra vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket tartalmazza. A Trizivir-re vonatkozó további óvintézkedések vagy figyelmeztetések nincsenek. Túlérzékenységi reakciók (lásd még 4.8 pont) Az abakavir a túlérzékenységi reakciók kockázatával jár (lásd 4.8 pont), amelyek jellemzői a láz és/vagy a bőrkiütés egyéb olyan tünetekkel, amelyek több szerv érintettségét jelzik. Az abakavir alkalmazása során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, amelyek némelyike életveszélyes, ritkán pedig halálos kimenetelű volt, ha nem kezelték megfelelően. Az abakavir okozta túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata magas az igazoltan HLA-B*5701 allél-pozitív betegeknél. Azonban jelentettek abakavir okozta túlérzékenységi reakciókat alacsonyabb gyakorisággal olyan betegeknél is, akik nem hordozzák ezt az allélt. Ezért az alábbi intézkedéseket be kell tartani: • A HLA-B*5701 státuszt a kezelés megkezdése előtt mindig dokumentálni kell. • Trizivir-kezelést sohasem szabad kezdeményezni pozitív HLA-B*5701 státuszú betegeknél és olyan negatív HLA-B*5701 státuszúaknál, akiknél abakavir-tartalmú kezelési rend (pl. Kivexa, Ziagen, Triumeq) korábbi alkalmazása során abakavir okozta túlérzékenységi reakciót gyanítottak. • Túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a Trizivir alkalmazását haladéktalanul abba kell hagyni, még a HLA-B*5701 allél hiányában is. A Trizivir-kezelés leállításának késlekedése a túlérzékenységi reakció kialakulását követően életveszélyes reakcióhoz vezethet. • A Trizivir-kezelés túlérzékenységi reakció gyanúja miatti leállítása után Trizivir-rel vagy más abakavir-tartalmú gyógyszerrel (pl. Kivexa, Ziagen, Triumeq) történő kezelést tilos újra kezdeni. • Az abakavir-tartalmú kezelés abakavir túlérzékenységi reakció gyanúját követően történő újraindítása a tünetek órákon belüli hirtelen visszatérését eredményezheti. Ez a recidíva rendszerint súlyosabb, mint az első megjelenés volt, és életet veszélyeztető hypotonia, valamint halálozás is bekövetkezhet. • Az abakavir-kezelés újrakezdésének elkerülése érdekében azokat a betegeket, akiknél túlérzékenységi reakció gyanúja állt fenn, utasítani kell arra, hogy semmisítsék meg a megmaradt Trizivir tablettáikat. Az abakavir túlérzékenységi reakció klinikai leírása Az abakavir okozta túlérzékenységi reakció jellemzőit jól jellemezték a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során. A tünetek rendszerint az abakavir-kezelés megkezdésétől számított első hat hét során jelennek meg (a kialakulásig terjedő átlagos időtartam 11 nap), azonban ezek a reakciók a kezelés során bármikor kialakulhatnak. Majdnem mindegyik abakavir túlérzékenységi reakció lázzal és/vagy bőrkiütéssel társul. Az abakavir túlérzékenységi reakció részeként megfigyelt egyéb jelek és tünetek részletes leírása a 4.8 pontban szerepel ("Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" rész), beleértve a légúti és a gastrointestinalis tüneteket is. Fontos tudni, hogy az ilyen tünetek a túlérzékenységi reakció tévesen, légzőszervi betegségként (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy gastroenteritisként történő diagnosztizálásához vezethetnek. A túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával rosszabbodhatnak, és életveszélyessé is válhatnak. Ezek a tünetek általában megoldódnak az abakavir kezelés leállításával. Ritka esetekben azoknál a betegeknél is kialakultak néhány órán belül életveszélyes reakciók az abakavir-kezelés újraindításakor, akik korábban nem túlérzékenységi reakció miatt hagyták abba az abakavir alkalmazását (lásd 4.8 pont, "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" rész). A kezelés újraindítását ilyen betegek esetében olyan intézményben kell végezni, ahol azonnali orvosi segítség áll rendelkezésre. Tejsavas acidosis Zidovudin adása során leírtak tejsavas acidosist, amelyhez általában hepatomegalia és hepatikus steatosis társult. A korai tünetek (szimptómás hyperlactataemia) közé tartoznak a jóindulatú emésztőszervi tünetek (hányinger, hányás és hasi fájdalom), a nem-specifikus rossz közérzet, az étvágycsökkenés, a testtömegvesztés, a légzőszervi tünetek (gyors és/vagy mély légzés), vagy idegrendszeri tünetek (beleértve a motoros gyengeséget). A tejsavas acidosis magas halálozással jár, és társulhat pancreatitisszel, májelégtelenséggel vagy veseelégtelenséggel. A tejsavas acidosis általában néhány vagy több havi kezelés után jelentkezett. A zidovudin adását le kell állítani szimptómás hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidosis, progresszív hepatomegalia vagy az aminotranszferázszintek gyors emelkedése észlelésekor. Zidovudin csak körültekintéssel adható olyan betegeknek (különösen elhízott nőknek), akiknél hepatomegalia, hepatitis vagy a májbetegség és hepatikus steatosis más ismert kockázata áll fenn (beleértve egyes gyógyszereket és az alkoholt). Különösen veszélyeztetettek azok a betegek, akik hepatitis C-vel is fertőzöttek, és alfa-interferon vagy ribavirin kezelést kapnak. A fokozottan veszélyeztetett a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Lipoatrophia A zidovudin-kezelés összefüggést mutat szubkután zsírréteg csökkenésével, amelyet a mitokondriális toxicitással hoztak kapcsolatba. A lipoatrophia incidenciája és súlyossága a kumulatív expozícióval áll összefüggésben. Ez a zsírvesztés, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon, nem feltétlenül reverzibilis a zidovudint nem tartalmazó kezelésekre történő átváltást követően. A zidovudinnal és a zidovudint tartalmazó gyógyszerekkel (Combivir és Trizivir) történő kezelés során a betegeknél folyamatosan értékelni kell a lipoatrophiára utaló jeleket. A terápiában alternatív kezelésre kell átállni, ha felmerül a lipoatrophia kialakulásának gyanúja. Testtömeg és anyagcsere- paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Hematológiai mellékhatások Anaemia, neutropenia és leukopenia (utóbbi általában a neutropenia következményeként) alakulhat ki zidovudint kapó betegekben. Ezek gyakrabban fordultak elő a nagyobb zidovudin adagokat (1200-1500 mg/nap) kapó betegek esetén, valamint azokban, akikben a kezelést megelőzően csontvelő elégtelenség állt fenn, különösen előrehaladott HIV-betegség mellett. A Trizivir-t szedő betegeknél éppen ezért a hematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.3 pont). Ezek a hematológiai hatások általában a kezelés negyedik-hatodik hete előtt nem figyelhetők meg. Az előrehaladott tünetes HIV-betegségben szenvedő betegek esetében a vérvizsgálatot általában a kezelés első három hónapjában legalább kéthetenként, utána legalább havonta egyszer ajánlatos elvégezni. Korai HIV-betegségben szenvedőkben ritkán fordulnak elő hematológiai mellékhatások. A beteg általános állapotától függően a vérvizsgálat ritkábban, például háromhavonta is végezhető. A zidovudin dózisának módosítására lehet szükség akkor, ha a Trizivir-kezelés során súlyos anaemia vagy myelosuppressio jelentkezik, vagy olyan betegeknél, akiknél korábban már csontvelő elégtelenség állt fenn, például a hemoglobinszint < 9 g/dl (5,59 mmol/l) vagy a neutrophilszám < 1,0 x 109/l (lásd 4.2 pont). Mivel a Trizivir-nél nem lehetséges dózismódosítás, az abakavir, a lamivudin és a zidovudin külön készítményeit kell alkalmazni. Ilyenkor az említett gyógyszerkészítmények alkalmazási előírását kell figyelembe venni. Pancreatitis Abakavirral, lamivudinnal és zidovudinnal kezelt betegekben pancreatitis ritkán fordult elő. Az azonban nem világos, hogy az ilyen esetek az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelés, vagy a HIV fertőzés következményei voltak. A Trizivir-kezelést azonnal le kell állítani, ha klinikai jelek, tünetek vagy laboratóriumi eltérések pancreatitisre utalnak. Májbetegség Ha a lamivudint egyidejűleg alkalmazzák HIV és hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kezelésére, a lamivudin HBV-ben történő alkalmazásáról további információ a Zeffix alkalmazási előírásában található. A Trizivir biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták olyan betegek esetében, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége is volt. A Trizivir alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. Ha a Trizivir kezelést leállítják hepatitis B-vel is fertőzött betegeknél, ajánlatos mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja (lásd a Zeffix alkalmazási előírását). Azoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellensségek a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért állapotukat a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Hepatitis B vagy C vírus társfertőzésben szenvedő betegek Anaemia kialakulásának fokozott veszélye miatt ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javallott (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Mivel jelenleg még nincs elegendő tapasztalat, a Trizivir használata gyermekeknél vagy serdülőknél nem ajánlott. A túlérzékenységi reakciók azonosítása ebben a betegcsoportban különösen nehéz. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Osteonecrosis annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Trizivir, illetve bármely más jelenlegi antiretrovirális terápia nem szünteti meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben még kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-hez kapcsolódó betegségek kezelésében gyakorlott orvosoknak kell gondos klinikai megfigyelés alatt tartani. Cardiovascularis események Habár az abakavirral végzett klinikai és megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok ellentmondásos eredményeket mutatnak, több vizsgálat is arra utal, hogy az abakavirral kezelt betegeknél megnő a cardiovascularis események (különösen a myocardialis infarctus) kockázata. Ezért Trizivir rendelésekor törekedni kell minden befolyásolható rizikófaktor (pl. dohányzás, magas vérnyomás, hyperlipidaemia) minimalizálására. Ezen túlmenően, a magas cardiovascularis kockázatú betegek esetében az abakavirt tartalmazó kezelési rend helyett fontolóra kell venni más kezelési lehetőségeket is. Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél Azoknál a Trizivir-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6-3,3-szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e ? 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek, olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Trizivir-t és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin-dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak. Azoknál a Trizivir-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában foglaltak szerint, ami a Trizivir-rel nem érhető el. A Trizivir alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagokat külön-külön kell alkalmazni. Gyógyszerkölcsönhatások Nincs elegendő adat a Trizivir hatásosságáról és biztoságosságáról non-nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal (NNRTI-k) vagy proteázgátlókkal (PI-k) történő együttadása esetén (lásd 5.1 pont). A Trizivir nem szedhető együtt semmilyen más lamivudin-tartalmú gyógyszerrel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerrel. Sztavudin és zidovudin egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A gépjárművezetésre vagy gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor azonban figyelembe kell venni a beteg egészségi állapotát és a Trizivir lehetséges mellékhatásait. 4.9 Túladagolás A Trizivir túladagolásával kapcsolatban kevés a tapasztalat áll rendelkezésre. A felsorolt mellékhatásokon kívül nem mutattak ki specifikus tüneteket az bakavir, a zidovudin vagy a lamivudin akut túladagolását követően. Ha túladagolás történik, a beteget meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e a toxicitás tünetei (lásd 4.8 pont), és szükség esetén a standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Mivel a lamivudin dializálható, a túladagolás kezelése során folyamatos hemodialízist lehet alkalmazni, bár erre vonatkozóan még nem végeztek vizsgálatokat. A hemo- és a peritoneális dialízis a zidovudin eliminációját csak korlátozott mértékben, a glukuronid metabolit eliminációját pedig jelentősen befolyásolja. Nem ismeretes, hogy az abakavir eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Trizivir abakavirt, lamivudint és zidovudint tartalmaz, ezért minden, ezekre a hatóanyagokra külön-külön leírt kölcsönhatás a Trizivir alkalmazásakor is előfordulhat. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az abakavir, lamivudin és a zidovudin között nincs klinikailag jelentős interakció. Az abakavirt az UDP glükoronil-transzferáz (UGT) enzimek és az alkohol-dehidrogenáz metabolizálja. Az UGT induktorok vagy inhibitorok vagy alkohol-dehidrogenáz révén eliminálódó vegyületek együttes alkalmazása módosíthatja az abakavir expozícióját. A zidovudint elsősorban az UGT enzimek metabolizálják. Az UGT enzimek induktorainak vagy inhibitorainak együttes alkalmazása módosíthatja a zidovudin expozícióját A lamivudin vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az organikus kation transzportereken (OCT) keresztül zajlik. A lamivudin OCT inhibitorokkal történő együttes alkalmazása megnövelheti a lamivudin expozícióját. Az abakavir, a lamivudin és a zidovudin metabolizmusában nincs jelentős szerepe a citokróm P450 enzimeknek (pl. a CYP 3A4, a CYP 2C9 vagy a CYP 2D6), és nem is indukálják ezt az enzimrendszert. A lamivudin és a zidovudin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. Az abakavir csak korlátozott mértékben gátolja a CYP 3A4 által közvetített metabolizmust, és in vitro vizsgálatok alapján nem gátolja a CYP 2C9, illetve a CYP 2D6 enzimek aktivitását. In vitro vizsgálatok az abakavir citokróm P450 1A1 (CYP1A1) enzimre kifejtett gátló képességét mutatták. Ezért csekély a kölcsönhatások lehetősége proteázgátlókkal, nem nukleozidokkal és más, a főbb P450 enzimek által metabolizált gyógyszerekkel. Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. Az alábbi felsorolás nem tekinthető teljesnek, de jól jellemzi a vizsgált gyógyszercsoportokat. Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás A változás geometriai átlaga (%) (Lehetséges mechanizmus) Együttadásra vonatkozó ajánlás ANTIRETROVIRALIS GYÓGYSZEREK Didanozin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Adagmódosítás nem szükséges. Didanozin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Didanozin/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Sztavudin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Kombináció nem ajánlott. Sztavudin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Sztavudin/zidovudin A sztavudin és a zidovudin közötti HIV elleni aktivitás in vitro antagonizmusa mindkét gyógyszer hatásosságának csökkenését eredményezheti. FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK Atovakon/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, klinikai jelentősége nem ismert. Atovakon/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Atovakon/zidovudin (750 mg naponta kétszer étellel/200 mg naponta háromszor) Zidovudin AUC ^33% Atovakon AUC - Klaritromicin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Trizivir-t és a klaritromicint legalább 2 óra eltéréssel kell adni Klaritromicin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klaritromicin/zidovudin (500 mg naponta kétszer/100 mg 4 óránként) Zidovudin AUC ˇ12% Trimetoprim/szulfametoxazol (ko-trimoxazol)/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem szükséges a Trizivir adagját módosítani, kivéve, ha a betegnek vesekárosodása van (lásd 4.2 pont). Ha a ko-trimoxazollal történő egyidejű alkalmazás indokolt, akkor a betegeket klinikai megfigyelés alatt kell tartani. A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) és a toxoplasmosis kezelésében a nagy trimetoprim/szulfametoxazol adagokat nem vizsgálták és ezeket kerülni kell. Trimethoprim/szulfametoxazol (ko-trimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg naponta egyszer 5 napig/300 mg egyszeri adag) Lamivudin: AUC ^40% Trimetoprim: AUC - Szulfametoxazol: AUC - (Organikus kation transzporter gátlás) Trimetoprim/szulfametoxazol (ko-trimoxazol)/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás A változás geometriai átlaga (%) (Lehetséges mechanizmus) Együttadásra vonatkozó ajánlás GOMBAELLENES GYÓGYSZEREK Flukonazol/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, klinikai jelentősége nem ismert. A zidovudin toxicitás jeleire figyelni kell (lásd 4.8 pont). Flukonazol/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Flukonazol/zidovudin (400 mg naponta egyszer/200 mg naponta háromszor) Zidovudin AUC ^74% (UGT gátlás) ANTIMIKOBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK Rifampicin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT indukció révén kissé csökkenhet az abakavir plazmakoncentrációja. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Rifampicin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Rifampicin/zidovudin (600 mg naponta egyszer/200 mg naponta háromszor) Zidovudin AUC ˇ48% (UGT indukció) ANTIKONVULZÍV GYÓGYSZEREK Fenobarbitál/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT indukció révén kissé csökkenhet az abakavir plazmakoncentrációja. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Fenobarbitál/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Fenobarbitál/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT indukció révén kissé csökkenhet az zivovudin plazmakoncentrációja. Fenitoin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT indukció révén kissé csökkenhet az abakavir plazmakoncentrációja. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. A fenitoin koncentrációkat figyelni kell. Fenitoin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Fenitoin/zidovudin Fenitoin AUC ^ˇ Valproinsav/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, klinikai jelentősége nem ismert. A Valproinsav/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás A változás geometriai átlaga (%) (Lehetséges mechanizmus) Együttadásra vonatkozó ajánlás Valproinsav/zidovudin (250 mg vagy 500 mg naponta háromszor/100 mg naponta háromszor) Zidovudin AUC ^80% (UGT gátlás) zidovudin toxicitás jeleire figyelni kell (lásd 4.8 pont). ANTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H2 RECEPTOR ANTAGONISTÁK) Ranitidin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Adagmódosítás nem szükséges. Ranitidin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikilag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. A ranitidint csak részben eliminálja a renális organikus kation rendszer. Ranitidin/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Cimetidin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Adagmódosítás nem szükséges. Cimetidin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikilag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. A cimetidint csak részben eliminálja a renális organikus kation rendszer. Cimetidin/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. CITOTOXIKUMOK Kladribin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását. A lamivudin és a kladribin egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). OPIOIDOK Metadon/abakavir (40-90 mg naponta egyszer 14 napig/600 mg egyszeri adag, majd 600 mg naponta kétszer 14 napig) Abakavir: AUC - Cmax ˇ35% Metadon: CL/F ^22% Mivel csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, klinikai jelentősége nem ismert. A zidovudin toxicitás jeleire figyelni kell (lásd 4.8 pont). Metadon/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás A változás geometriai átlaga (%) (Lehetséges mechanizmus) Együttadásra vonatkozó ajánlás Metadon/zidovudin (30-90 mg naponta egyszer/200 mg 4 óránként) Zidovudin AUC ^43% Metadon AUC - A betegek többségénél nem valószínű, hogy a metadon adgját módosítani kell. Esetenként szükség lehet a metadon adagjának ismételt beállítására. RETINOIDOK Retinoid vegyületek (pl. izotretinoin)/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Interakció lehetséges, mert van közös eliminációs út az alkohol-dehidrogenáz révén. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Retinoid vegyületek (pl. izotretinoin)/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Retinoid vegyületek (pl. izotretinoin)/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. URICOSURIÁS SZEREK Probenecid/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, klinikai jelentősége nem ismert. A zidovudin toxicitás jeleire figyelni kell (lásd 4.8 pont). Probenecid/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Probenecid/zidovudin (500 mg naponta négyszer/2 mg/kg naponta háromszor) Zidovudin AUC ^106% (UGT gátlás) EGYÉB GYÓGYSZEREK Etanol/abakavir (0,7 g/kg egyszeri adag/600 mg egyszeri adag) Abakavir: AUC ^41% Etanol: AUC - (Gátolja az alkohol-dehidrogenázt ) Adagmódosítás nem szükséges. Etanol/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Etanol/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Szorbit oldat (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin 300 mg lamivudin belsőleges oldat egyszeri adag Lamivudin: AUC ˇ 14%, 32%, 36% Cmax ˇ 28%, 52%, 55% Amikor csak lehetséges, elkerülendő a Combivir hosszabb időtartamú egyidejű alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy monoszacharid cukoralkoholt tartalmazó gyógyszerekkel (pl. xilit, mannit, laktit, maltit). Amennyiben a hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HIV-1 vírusterhelés gyakoribb monitorozása. Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás A változás geometriai átlaga (%) (Lehetséges mechanizmus) Együttadásra vonatkozó ajánlás Riociguat/abakavir Riociguat ^ In vitro az abakavir gátolja a CYP1A1-et. A korábban egészséges vizsgálati alanyoknál észlelt riociguat AUC(0-?) értékekhez képest a riociguat egyszeri adagjának (0,5 mg) abakavir/dolutegravir/lamivudin kombinációt (600 mg/50 mg/300 mg naponta egyszer) szedő HIV-betegeknek történő egyidejű beadása hozzávetőleg háromszor magasabb riociguat AUC(0-?) értéket eredményezett. Szükség lehet a riociguat adagjának csökkentésére. Figyelembe kell venni a riociguat alkalmazási előírásában szereplő dózisajánlásokat. Rövidítések: ^ = növekedés; ˇ = csökkenés; - = nincs jelentős változás; AUC = koncentráció vs idő görbe alatti terület; Cmax = a megfigyelt legnagyobb koncentráció; CL/F = látszólagos orális clearance. Az anaemia ribavirinnek tulajdonítható exacerbációját jelentették, amikor a zidovudin a HIV kezelési rezsim részét képezte, bár a hatás pontos mechanizmusa még tisztázásra vár. Az anaemia kialakulásának fokozott veszélye miatt a ribavirin és a zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Fontolóra kell venni a zidovudin helyettesítését a már beállított kombinált antiretrovirális kezelésben. Különösen fontos ez abban az esetben, ha a beteg kórtörténetében zidovudin indukálta anaemia szerepel. A potenciálisan vesetoxikus vagy myelosuppressiv gyógyszerekkel (például szisztémás pentamidin, dapszon, pirimetamin, ko-trimoxazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkrisztin, vinblasztin és doxorubicin) való együttadás, különösen akut kezelés esetén, szintén fokozhatja a zidovudin mellékhatások kialakulásának a kockázatát (lásd 4.8 pont). Ha a Trizivir-t és ezek közül a gyógyszerek közül bármelyiket egyidejűleg kell alkalmazni, a veseműködést és a hematológiai paramétereket különösen gondosan kell ellenőrizni, és szükség esetén egyik vagy másik gyógyszer adagját csökkenteni kell. A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy jelentősen növekedne a zidovudin mellékhatások előfordulásának kockázata ko-trimoxazollal (lásd fentebb a lamivudin és a ko-trimoxazol közötti kölcsönhatásra vonatkozó információt), pentamidin aeroszollal, pirimetaminnal és aciklovirral profilaktikus dózisokban történő együttadáskor. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A HIV-betegség kezelése során az abakavir, a lamivudin és a zidovudin külön-külön vagy kombinációban történő alkalmazása során egyaránt előfordultak nemkívánatos reakciók. Mivel a Trizivir abakavirt, lamivudint és zidovudint tartalmaz, ezért az ezen vegyületeknél leírt nemkívánatos reakciók előfordulhatnak a Trizivir esetében is. Az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban jelentett mellékhatások táblázatos felsorolása Az abakavirral, lamivudinnal és zidovudinnal tapasztalt nemkívánatos reakciókat az 1. táblázat tartalmazza. Ezek szervrendszerenként, szervenként és abszolút gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1//100 - < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 - <1/100), ritka (> 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Ezen tünetek jelentkezésekor óvatosan kell eljárni a túlérzékenységi reakció lehetőségének kizárása érdekében. 1. táblázat: A Trizivir egyes hatóanyagaival tapasztalt nemkívánatos reakciók Abakavir Lamivudin Zidovudin FONTOS: Az abakavir túlérzékenységgel kapcsolatos információkat lásd lejjebb az Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása - Abakavirral szembeni túlérzékenység részben. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: neutropenia, anaemia (mindkettő esetenként súlyos), thrombocytopenia Nagyon ritka: tiszta vörösvértest aplasia Gyakori: anaemia, neutropenia és leukopenia Nem gyakori: thrombocytopenia és pancytopenia csontvelő hypoplasiával Ritka: tiszta vörösvértest aplasia Nagyon ritka: aplastikus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: anorexia Nagyon ritka: tejsavas acidosis Ritka: anorexia, tejsavas acidosis hypoxaemia nélkül. Nagyon ritka: tejsavas acidosis Pszichiátriai kórképek Ritka: szorongás, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Gyakori: fejfájás, álmatlanság Nagyon ritka: perifériás neuropathia (paraesthesia) Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés Ritka: álmatlanság, paraesthesia, aluszékonyság, a mentális képességek elvesztése, convulsiók Abakavir Lamivudin Zidovudin Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: cardiomyopathia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: köhögés, orrtünetek Nem gyakori: dyspnoe Ritka: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hányás, hasmenés Ritka: pancreatitis Gyakori: hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés Ritka: a szérum amilázszint emelkedése, pancreatitis Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: hányás, hasi fájdalom és hasmenés Nem gyakori: flatulentia Ritka: a szájnyálkahártya pigmentációja, ízérzési zavarok, dyspepsia, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetei Nem gyakori: a májenzimek (GOT, GTP) szintjének átmeneti emelkedése Ritka: hepatitis Gyakori: a májenzimek és a bilirubin szintjének emelkedése a vérben Ritka: májbetegségek, mint súlyos hepatomegalia steatosissal A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori: kiütés (szisztémás tünetek nélkül) Nagyon ritka: erythema multiforme, Stevens-Johnsonszindróma és toxikus epidermális necrolysis Gyakori: kiütés, alopecia Nem gyakori: kiütés és pruritus Ritka: a köröm és a bőr pigmentációja, urticaria, izzadás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: arthralgia, izomrendellenességek Ritka: rhabdomyolysis Gyakori: myalgia Nem gyakori: myopathia Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: gyakori vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Abakavir Lamivudin Zidovudin Gyakori: láz, letargia, fáradtság Gyakori: fáradtság, rossz közérzet, láz Gyakori: rossz közérzet Nem gyakori: láz, általános fájdalom és asthenia Ritka: hidegrázás, mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek Az alábbi táblázatban felsorolt reakciók közül számos (hányinger, hányás, hasmenés, láz, levertség, bőrkiütés) gyakran előfordul abakavirra túlérzékeny betegeknél. Ezért azokat a betegeket, akiknél ezen tünetek bármelyike jelentkezik, gondosan meg kell figyelni a túlérzékenységi reakció szempontjából (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán erythema multiformet, Stevens-Johnson-szindrómát vagy toxicus epidermalis necrolysist jelentettek olyan esetekben, amikor az abakavir túlérzékenység nem volt kizárható. Ilyenkor az abakavir-tartalmú gyógyszer adását véglegesen le kell állítani. Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Abakavirral szembeni túlérzékenység A túlérzékenységi reakció okozta jelek és tünetek az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Ezeket a klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatalt követő felmérések során észlelték. Azok a tünetek, amelyek a túlérzékenységi reakciókat jelző betegek legalább 10%-ánál jelentkeztek, félkövér betűkkel kerültek szedésre. Majdnem minden betegnek, akinél kialakulnak a túlérzékenységi reakciók, láza és/vagy bőrkiütése van (általában maculo-papularis vagy urticaria) a tünetegyüttes részeként, bár a reakciók előfordultak kiütés és láz nélkül is. További főbb tünetek közé tartoznak a gastrointestinalis, légzőszervi vagy általános tünetek, mint a levertség és a rossz közérzet. Bőr Bőrkiütés (általában maculo-papularis vagy urticaria). Emésztőrendszer Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, a szájnyálkahártya kifekélyesedése. Légzőrendszer Dyspnoe, köhögés, torokfájás, felnőttkori respiratiós distress szindróma, légzési elégtelenség. Egyéb Láz, levertség, rossz közérzet, oedema, lymphadenopathia, hypotensio, conjunctivitis, anaphylaxia. Neurológiai/Pszichiátriai Fejfájás, paraesthesia. Hematológiai Lymphopenia. Máj/hasnyálmirigy Májfunkciós értékek emelkedése, hepatitis, májelégtelenség. Vázizom- és csontrendszeri Myalgia, ritkán myolysis, arthralgia, kreatin-foszfokinázszint emelkedés. Urológia Kreatininszint emelkedése, veseelégtelenség. A túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával rosszabbodnak, és életveszélyessé is válhatnak, illetve néhány esetben halálhoz vezettek. Az abakavir-kezelés abakavir okozta túlérzékenységi reakciót követő újraindítása a tünetek gyors, órákon belüli visszatérésével jár. A túlérzékenységi reakció recidívája rendszerint súlyosabb, mint az első megjelenés volt, és életet veszélyeztető hypotonia, valamint halálozás is bekövetkezhet. Az abakavir-kezelés újraindítása után hasonló reakciók ritkán előfordultak olyan betegeknél is, akiknél a túlérzékenységnek csak egy fő tünete (lásd feljebb) jelentkezett az abakavir leállítása előtt, és nagyon ritkán olyan betegeknél is kialakultak, akiknél a kezelést úgy indították újra, hogy korábban nem voltak túlérzékenységi tüneteik (vagyis előzetesen abakavir-toleránsnak tekintett betegeknél). A zidovudinnal kapcsolatos hematológiai nemkívánatos reakciók Anaemia, neutropenia és leukopenia gyakrabban fordultak elő a nagyobb zidovudin adagokat (1200-1500 mg/nap) kapó betegekben, valamint előrehaladott HIV-betegség esetén különösen azoknál, akiknél a kezelést megelőzően csontvelő elégtelenség állt fenn és a CD4 sejtszámuk 100/mm3 alatt volt. Ilyenkor szükségessé válhat az adag csökkentése vagy a terápia leállítása (lásd 4.4 pont). Az anaemia transzfúziót tehet szükségessé. A neutropenia azokban a betegekben is gyakrabban fordult elő, akiknek a zidovudin kezelés megkezdésekor alacsony volt a neutrophilsejtszáma, a hemoglobin szintje és szérum B12-szintje. Tejsavas acidosis A zidovudin alkalmazása során leírtak tejsavas acidózist, amely esetenként fatális kimenetelű volt, és amelyhez általában súlyos hepatomegalia és májsteatosis társult (lásd 4.4 pont). Lipoatrophia A zidovudin-kezelés összefüggést mutat a szubkután zsírréteg csökkenésével, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon. A Trizivir-t kapó betegeket gyakran meg kell vizsgálni és rá kell kérdezni a lipoatrophia jeleire vonatkozóan. Kialakulásának észlelésekor a Trizivir-kezelés nem folytatható tovább (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport Szisztémás vírusellenes szerek. Vírusellenes szerek HIV-fertőzések kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR04. Hatásmechanizmus Az abakavir, a lamivudin és a zidovudin mind NRTI-k, a HIV-1 és a HIV-2 hatékony és szelektív inhibitorai. Mindhárom gyógyszert intracelluláris kinázok sora metabolizálja a megfelelő 5'-trifoszfáttá (TP). A lamivudin-TP, a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája) és a zidovudin-TP a HIV reverz-transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírusDNS láncába történő beépülésével fejtik ki, lezárva ezáltal a DNS láncot. Az abakavir-, a lamivudin- és a zidovudin-trifoszfátok lényegesen kisebb affinitást mutatnak a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és nevirapin). Nem észleltek antagonista hatást in vitro a zidovudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: didanozin és alfainterferon). Az abakavir sejtkultúrában kifejtett antivirális aktivitását nem antagonizálta, amikor a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) didanozinnal, emtricitabinnal, sztavudinnal vagy tenofovirral, a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) nevirapinnal vagy a proteázinhibitor (PI) amprenavirral kombinálták. In vitro rezisztencia A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztencia kialakulásakor egy M184I, vagy még gyakrabban egy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. Abakavir-rezisztens HIV-1 izolátumokat szelektáltak in vitro, és ezek az RT kodon-régiók specifikus genotípus változásaival (M184V, K65R, L74V és Y115F kodonok) hozhatók kapcsolatba. Az abakavirral szembeni vírus-rezisztencia viszonylag lassan alakul ki in vitro, és többszörös mutáció szükséges a vad típusú vírussal szembeni EC50-érték klinikailag jelentős emelkedéséhez. In vivo rezisztencia (kezelésben még nem részesült betegek) Az M184I vagy M184V variánsok a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-1 fertőzött betegekben alakulnak ki. A legtöbb olyan betegből nyert izolátumokban, akik a kezelés részeként abakavirt is kaptak egy Combivir-rel (lamivudin és zidovudin fix dózisú kombinációja) végzett pivotális klinikai vizsgálatban, és kezelésük virológiailag sikertelen volt, vagy nem találtak az NRTI-kezeléssel összefüggő változást a kiindulási értékekhez képest (15%), vagy csak M184V vagy M184I szelektálódott ki (78%). Az M184V vagy M184I szelekciója általában gyakori volt (85%), míg az L74V, a K65R és az Y115F esetében nem észleltek szelekciót (lásd a táblázatot). A zidovudin (ZDV) hatására kiszelektálódó timidin-analóg mutációk (TAM-ok) ugyancsak megjelentek (8%). Kezelés Abakavir + Combivir Betegek száma 282 Virológiai sikertelenségek száma 43 On-therapy genotípusok száma 40 (100%) K65R 0 L74V Y115F M184V/I 34 (85%) TAM-ok1 3 (8%) 1 Azon egyének száma, akiknél a TAM-ok száma ? 1. TAM-ok szelektálódhatnak ki, amikor timidin-analógokat társítanak abakavirral. Hat klinikai vizsgálat meta-analízise során az abakavirt zidovudin nélkül tartalmazó kezelési rendek esetén TAM nem szelektálódott ki (0/127), de abakavirt és a timidin-analóg zidovudint tartalmazó kezelések estén észleltek szelekciót (22/86, 26%). Továbbá, az L74V és K65R szelekció csökkent, ha egyidejűleg ZDV-t is adtak (K65R: ZDV nélkül: 13/127, 10%; ZDV-vel: 1/86, 1%; L74V: ZDV nélkül: 51/127, 40%; ZDV-vel: 2/86, 2%). In vivo rezisztencia (kezelésben már részesült betegek) Az M184I vagy M184V variánsok a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-1 fertőzött betegekben alakulnak ki, és nagyfokú lamivudin-rezisztenciát okoznak. Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében az M184V kialakulása ellenére, residualis antiretrovirális aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának áromlása következtében). Ezeknek a felismeréseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és eleve kizárják a megbízható következtetések levonását ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin továbbadásával szemben mindig előnyben kell részesíteni a kezelés megindítását egy megfelelő NRTI-vel. Következésképpen az M184V mutáció megjelenése ellenére a lamivudin adagolásának folytatása csak abban az esetben mérlegelhető, ha más hatékony NRTI nem áll rendelkezésre. Hasonlóképpen, TAM-ok jelenléte ZDV-rezisztencia kialakulásához vezet. Klinikailag jelentős mértékben csökkent abakavir-érzékenységet mutattak ki olyan nem kontrollált vírusreplikációjú betegek klinikai izolátumaiban, akiket korábban más nukleozid-gátlókkal kezeltek, és akik ezekre rezisztensek voltak. Öt klinikai vizsgálat meta-analízise során, amelyekben az abakavirt a kezelés hatékonyságának növelése érdekében adták, 166 egyénből 123-nál (74%) volt M184V/I, 50-nél (30%) T215Y/F, 45-nél (27%) M41L, 30-nál (18%) K70R és 25-nél (15%) D67N. K65R-et nem találtak, és az L74V és az Y115F nem volt gyakori (? 3%). A genotípusra vonatkozó prediktív érték logisztikai regressziós modellezése (a kiindulási HIV-1 RNS [vRNS], CD4+ sejtszám, a korábbi antiretrovirális kezelések száma és időtartama szerint korrigálva) során azt találták, hogy 3 vagy több NRTI-rezisztenciával kapcsolatos mutáció jelenlétéhez csökkent válasz társul a 4. héten (p = 0,015) vagy 4 vagy több mutáció megjelenése átlagosan a 24. héten (p ? 0,012). Ezen túlmenően, a 69 beékelődő komplex vagy a Q151M mutáció, amelyek általában a A62V, V75I, F77L and F116Y mutációkkal kombinációban vannak jelen, nagyfokú abakavir-rezisztenciát okoznak. Kiindulási reverz transzkriptáz mutáció 4. hét (n = 166) n Átlagos változás vRNS (log10 c/mL) A < 400 kópia/mL vRNS százaléka Nincs 15 -0,96 40% Csak M184V 75 -0,74 64% Bármilyen NRTI mutáció 82 -0,72 65% Bármilyen két NRTI-vel kapcsolatos mutáció 22 -0,82 32% Bármilyen három NRTI-vel kapcsolatos mutáció 19 -0,30 5% Négy vagy több NRTI-vel kapcsolatos mutáció 28 -0,07 11% Fenotípusos rezisztencia és keresztrezisztencia Az abakavirral szembeni fenotípusos rezisztencia kialakulásához M184V szükséges, legalább egy másik abakavirral szelektált mutációval együtt, vagy M184V többféle TAM-mal. Az M184V vagy M184I mutációkkal összefüggő fenotípusos keresztrezisztencia más NRTI-kkel szemben korlátozott mértékű. A zidovudin, a didanozin, a sztavudin és a tenofovir megtartja antivirális aktivitását az ilyen HIV-1 variánsokkal szemben. Az M184V jelenléte K65R-rel együtt, növeli az abakavir, a tenofovir, a didanozid és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát, továbbá az M184V jelenléte L74V-vel együtt, növeli az abakavir, a didanozid és a lamivudin közötti a keresztrezisztenciát. Az M184V jelenléte Y115F-fel együtt, növeli az abakavir és a lamivudin közötti a keresztrezisztenciát. Az abakavir megfelelő alkalmazásához útmutatást adhatnak a jelenleg ajánlott rezisztencia-algoritmusok. Keresztrezisztencia az abakavir, a lamivudin vagy a zidovudin és más csoportba tartozó antiretrovirális szerek, pl. PI-k vagy NRTI-k között nem valószínű. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az abakavir, lamivudin és zidovudin kombinációját az indinavir, lamivudin és zidovudin kombinációjával egy antiretrovirális kezelést még nem kapott betegeken (antiretrovirális kezelés naiv betegeken) végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban hasonlították össze. Tekintettel az idő előtti megszakítások magas arányára (a betegek 42%-a hagyta abba a randomizált kezelést a 48. hétre), nem lehet egyértelmű következtetést levonni a két kezelés terápiás egyenértékűségére vonatkozóan a 48. héten. Bár az abakavirt és indinavirt tartalmazó kezelésben részesülő csoportok között hasonló antivirális hatást figyeltek meg azon betegek aránya alapján, akiknél a plazma vírusterhelése a kimutathatósági határ alatt volt (? 400 kópia/ml; az intention to treat [ITT] analízis alapján ez az arány 47% versus 49%, míg az as treated [AT] analízisben 86% versus 94% az abakavir és az indinavir kombinációk esetében, ebben a sorrendben), az indinavir kombináció kedvezőbb eredményeket mutatott, különösen a betegek azon alcsoportjában, akiknél magas volt a vírusterhelés (> 100 000 kópia/ml a vizsgálat kezdetén; ITT analízis alapján 46%versus 55%; AT analízis alapján 84%versus 93% az abakavir, illetve az indinavir esetében, ebben a sorrendben). Az ACTG5095 egy randomizált (1:1:1), kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 1147, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-fertőzött felnőtt bevonásával 3 terápiát hasonlítottak össze: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Átlagosan 32 heti követés után a három nukleoziddal végzett hármas kezelés (ZDV/3TC/ABC) virológiailag kevésbé volt sikeres, mint a két másik kezelési kar, függetlenül a kiindulási vírusterheléstől (< vagy > 100 000 kópia/ml), amennyiben a ZDV/3TC/ABC karon a kezeltek 26%-ánál, a ZDV/3TC/EFV karon 16%-ánál, a 4 gyógyszeres karon pedig 13%-ánál volt virológiailag sikertelen a kezelés (HIV RNS > 200 kópia/ml). A 48. héten azon betegek aránya, akiknél a HIV RNS 50 kópia/ml alatt volt, sorrendben 63%, 80%, ill. 86% volt a ZDV/3TC/ABC, a ZDV/3TC/EFV, ill. a ZDV/3TC/ABC/EFV karon. A vizsgálat Data Safety Monitoring Board-ja ekkor leállította a ZDV/3TC/ABC kart, tekintettel a virológiailag sikertelenül kezeltek nagyobb arányára. A másik két karon vak elrendezésben folytatták a kezelést. 144 hetes átlagos követés után a ZDV/3TC/ABC/EFV karon a kezeltek 25%-ánál és a ZDV/3TC/EFV karon 26%-uknál ítélték virológiailag sikertelennek a kezelést. A két kar között nem volt jelentős különbség az első virológiai kudarcig eltelt idő tekintetében (p = 0,73, log-rank teszt). Ebben a vizsgálatban az ABC hozzáadása a ZDV/3TC/EFV kezeléshez nem növelte jelentősen a hatékonyságot. ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV Virológiai kudarc (HIV RNS > 200 kópia/ml) 32 hét 26% 16% 13% 144 hét - 26 % 25 % Virológiai siker (48 hét HIV RNS < 50 kópia/ml) 63% 80% 86% Egy folyamatban levő, kis betegszámú, nyílt, pilot klinikai vizsgálatban, amelyben antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeket kezeltek az abakavir, lamivudin, zidovudin és efavirenz kombinációval, azon betegek aránya, akikben a 48. héten a plazma vírusterhelése a kimutathatósági határ alá csökkent (< 400 kópia/ml), közel 90% volt, és a betegek 80%-ánál ez az érték < 50 kópia/ml volt 24 hetes kezelést követően. Régóta, többszörös antiretrovirális kombinációkkal kezelt ("heavily" pre-treated), más terápiákkal eredménytelenül kezelt betegek, vagy előrehaladott betegség (CD4 sejtszám < 50 sejt/mm3) esetén a Trizivir alkalmazásáról jelenleg nem állnak rendelkezésünkre adatok. Régóta, többszörös antiretrovirális kombinációkkal kezelt ("heavily" pre-treated) betegeknél ezen hármas nukleozid kombináció alkalmazásának előnye függ az előző kezelésben használt hatóanyagoktól és a kezelés időtartamától, mert ez kiszelektálhatta az abakavirra, vagy lamivudinra vagy zidovudinra keresztrezisztens HIV-1 variánsokat. A Trizivir NRTI-kkel vagy PI-kkel való kombinációjának hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan ezidáig nem áll rendelkezésre elég adat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az abakavir, a lamivudin és a zidovudin orális bevételt követően gyorsan és jól felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A per os abakavir, lamivudin és zidovudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél kb. 83%, 80-85%, illetve 60-70% a fenti sorrendben. Egy HIV-1-fertőzött betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban az abakavir, lamivudin és zidovudin farmakokinetikai paraméterei egyensúlyi állapotban hasonlóak voltak Trizivir tabletta, illetve lamivudint és zidovudint tartalmazó kombinációs tabletta és abakavir tabletta alkalmazása után. Az egészséges önkénteseken végzett Trizivir bioegyenértékűségi vizsgálatban szintén azonos értékeket mértek. Egy bioegyenértékűségi vizsgálatban a Trizivir-t az együtt bevett, 300 mg abakavirt, 150 mg lamivudint és 300 mg zidovudint tartalmazó tablettákkal hasonlították össze. Vizsgálták azt is, hogy a táplálkozás hogyan befolyásolja az felszívódás sebességét és mértékét. Az AUC0-?-, és Cmax-értékek alapján a Trizivir és a külön tablettákban bevett 300 mg abakavir, 150 mg lamivudin és 300 mg zidovudin bioegyenértékűnek bizonyult. A táplálék csökkentette a Trizivir felszívódásának sebességét (a Cmax kismértékben csökkent (átlagosan 18-32%) és a tmax növekedett (kb. 1 óra)), de a felszívódás mértéke (AUC0-?) nem csökkent. A változásoknak nincs klinikai jelentősége, a Trizivir bevételével kapcsolatban táplálkozási megszorítások nem szükségesek. Terápiás adagok esetén (egy Trizivir tabletta naponta kétszer) a betegekben az abakavir, a lamivudin és a zidovudin steady state Cmax középértéke (CV) 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%), ill. 1,56 µg/ml (83%) volt. A megfelelő Cmin-értéket nem tudták megállapítani az abakavir esetében, míg az 0,14 µg/ml (70%) volt a lamivudinra és 0,01 µg/ml (64%) a zidovudinra. Az abakavir, a lamivudin és a zidovudin AUC középértéke (CV) egy 12 órás dózis intervallumban 6,39 µg×óra/ml (31%), 5,73 µg.óra/ml (31%), illetve 1,50 µg×óra/ml (47%) volt. Zidovudin és lamivudin együttadásakor a zidovudin Cmax-értéke mérsékelten emelkedett (28%), teljes expozíciója (AUC) azonban nem változott szignifikánsan. A zidovudin nem befolyásolja a lamivudin farmakokinetikáját. Az abakavir hatással van a zidovudinra (20%-kal csökkentette a Cmax értékét) és a lamivudinra (35%-kal a csökkentette Cmax értékét). Eloszlás Intravénás adagolás után az abakavir, lamivudin és zidovudin átlagos megoszlási térfogata 0,8; 1,3; illetve 1,6 l/kg, a fenti sorrendben. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik, elsősorban az albuminhoz (< 36% szérum albumin in vitro). A zidovudin kötődése plazmafehérjékhez 34%-38%. A plazmafehérje kötődésre vonatkozó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis-közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. Ebből arra lehet következtetni, hogy kicsi a valószínűsége a plazmafehérjékről történő leszorításon alapuló gyógyszerkölcsönhatásoknak. A Trizivir esetében nincs valószínűsége a kötőhelyekről történő leszorításon alapuló gyógyszerkölcsönhatásoknak. Az adatok szerint az abakavir, a lamivudin és a zidovudin penetrál a központi idegrendszerbe és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). A CSF/szérum koncentráció aránya lamivudin, illetve zidovudin esetén 2-4 órával az orális bevételt követően kb. 0,12, illetve 0,5 volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és klinikai jelentősége nem ismert. Abakavirral történt vizsgálatokban a CSF/plazma AUC arány 30 és 44 % között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció-értékek naponta kétszer 600 mg abakavir adása estén 9-szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 µg/ml-es, illetve 0,26 µM-os IC50-értékei. Biotranszformáció A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5-10%) és a csekély plazma proteinkötődés miatt kicsi. Mind a plazmában, mind a vizeletben a zidovudin fő metabolitja a zidovudin 5'-glukuronid, amely az alkalmazott adag vesén át kiürülő részének mintegy 50-80 %-a. A 3'-a | 
