Mediris

Kölcsönhatás

4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ajánlatos, hogy a fluorouracil adása csak olyan megfelelően képzett szakorvos által, illetve szoros felügyelete mellett történjék, aki jártas a nagyhatású antimetabolitok alkalmazásában.

A kezelés alatt gyakran ellenőrizni kell a vérképet.

Abba kell hagyni a kezelést, ha a toxikus hatás alábbi tünetei közül bármelyik jelentkezik:
- leukopenia
- thrombopenia
- stomatitis, oesophagitis
- csillapíthatatlan (antiemetikumokra nem reagáló) hányás
- hasmenés
- a gyomor-bél régió kifekélyesedése, vérzése
- egyéb vérzések
- toxikus idegrendszeri zavarok
- toxikus szívzavarok.

Felére kell csökkenteni az adagot azon betegek esetében, akik 30 napon belül nagyobb műtéten estek át.

A fluorouracilt óvatosan kell alkalmazni a károsodott máj-, ill. veseműködésű betegek esetében.

Rendkívül óvatosan kell kezelni azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében nagydózisú medencei besugárzás vagy alkilező szerekkel végzett kezelés szerepel, valamint azokat, akiknek kiterjedt csontvelői áttétei vannak.

Kardiotoxicitás
A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatban kardiotoxicitást, többek között miokardiális infarktust, anginát, aritmiát, szívizomgyulladást, kardiogén sokkot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és elektrokardiográfiai változásokat (beleértve a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit) figyeltek meg. Ezek a mellékhatások gyakoribbak azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak bólus injekció helyett. Korábbi szívkoszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes szívet érintő mellékhatások esetén. A kezelés ideje alatt mellkasi fájdalmat tapasztaló vagy szívbetegségben szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni. Az 5-fluorouracillal történő kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést. Súlyos kardiotoxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani.

Encephalopathia
Forgalomba hozatal utáni források az 5-fluorouracill-kezeléssel összefüggő encephalopathiás esetekről (többek között hyperammonaemiás encephalopathiáról, leukoencephalopathiáról, posterior reverzibilis encephalopathia szindrómáról [PRES]) számoltak be. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, zavartság, dezorientáció, kóma vagy ataxia. Ha a betegnél ezen tünetek bármelyike jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni, és a szérum ammóniaszintjét azonnal meg kell vizsgálni. A szérum emelkedett ammóniaszintje esetén ammóniacsökkentő kezelést kell elkezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő.
Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hyperammonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata.

Tumorlízis-szindróma
Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. vesekárosodás, hyperurikaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány
A DPD aktivitás határozza meg az 5-fluorouracil lebontásának sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.
A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány
A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01-0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Fluorouracil TEVA ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány
Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése
A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Fluorouracil TEVA-val történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése
A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.
A négy fő variáns - a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 - a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.
Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.
Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, hogy a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése
A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a vér ? 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintjét a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ? 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

5-fluorouracil, terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM)
Az 5-fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatásosság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg × h/l között van.

A brivudin nem adható egyidejűleg fluorouracillal. Gyógyszerkölcsönhatást követő fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudin alkalmazásának befejezése és a fluorouracil-terápia megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó fluorouracil dózis beadását követően lehet elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Abban az esetben, ha fluorouracillal kezelt betegnél véletlenül brivudint alkalmaztak, hatékony intézkedéseket kell tenni a fluorouracil-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Mindent meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidráció megelőzése érdekében.

Segédanyag(ok)

Nátrium
Ez a gyógyszer 41,12 mg nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, 82,23 mg-ot 10 ml-es és 164,46 mg-ot 20 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%, 4%, illetve 8%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

* A fluorouracil és az allopurinol egyidejű alkalmazása a mellékhatások jellegének megváltozásához vezet.
* A cimetidin, a metronidazol és az interferon megemelheti a fluorouracil plazmaszintjét. Ez növelheti a fluorouracil toxikus hatását.
* A folinsav nagy adagjainak egyidejű alkalmazása a fluorouracil fokozott citotoxikus hatását eredményezi.
* A fluorouracil és a sugárterápia egyidejű alkalmazása növelheti az együttes hatást. Szükség lehet az adag módosítására.
* Mivel a fluorouracil-kezelés elnyomja a normális védekező mechanizmusokat, ezért a beteg csökkent mértékben reagálhat a védőoltásokra. Az élő vírust tartalmazó oltóanyaggal való egyidejű alkalmazás elősegítheti a vakcina vírusának elszaporodását és/vagy csökkentheti az oltóanyag hatására meginduló ellenanyag-termelést a betegben.
* A véralvadásgátlók, így a warfarin egyidejű alkalmazása növelheti a véralvadásgátló hatást. A véralvadásgátló adagjának a protrombinidő gyakori meghatározásán alapuló módosítása javasolt.
* A tiazid vízhajtók fokozhatják a daganatellenes gyógyszerek csontvelőre gyakorolt elnyomó hatását.
* Kimutatták, hogy a fluorouracil és levamizol egyidejű adásával végzett kezelés során szignifikánsan gyakoribbak voltak a toxikus májhatások, mint az egyedül levamizollal végzett kezeléskor vagy kezelés nélkül.
* Kimutatták, hogy ciklofoszfamid, metotrexát és fluorouracil kombinációjának hozzáadása a tamoxifénhez az emlőrák miatt kezelt, posztmenopauzában lévő nők esetében megnövelte a trombotikus-embóliás események kockázatát.
* A vinorelbin együttadása a fluorouracillal felerősítheti a fluorouracil nyálkahártyákra gyakorolt toxikus hatását.
* A vírusellenes szorivudin és a fluorouracil előgyógyszerei között klinikailag jelentős kölcsönhatás lép fel, ami abból adódik, hogy a szorivudin, illetve a hasonló kémiai szerkezetű vegyületek gátolják a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzimet. Óvatosságra van szükség, ha a fluorouracilt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a dihidropirimidin-dehidrogenáz működését.
* Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoropirimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között. Ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció a fluoropirimidin toxicitásának növekedése miatt fatális kimenetelű is lehet. Ezért a brivudint tilos egyidejűleg fluorouracillal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a fluorouracil-terápia megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó fluorouracil dózis beadását követően el lehet kezdeni.

Laboratóriumi vizsgálatok:
* Az 5-hidroxiindol-ecetsav fokozhatja a kiválasztást a vizelettel.
* A szérum bilirubin szintjének emelkedése következhet be.

Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetében a fluorouracil hatásossága és biztonságos alkalmazása nem bizonyított.

6.2 Inkompatibilitások

Felhasználás előtt a törzsoldat 0,9%-os NaCl vagy 5%-os glükóz oldattal szükség szerint hígítható.