Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenerg receptorblokkolók, ATC kód: C02C A06

Az urapidil a szisztolés és diasztolés vérnyomás együttes csökkentését a perifériás érellenállás csökkenésével éri el anélkül, hogy reflex tachycardia következne be.

Csökkent perctérfogat esetén az urapidil az elő- és utóterhelés csökkentésével, konstans frekvencia mellett, a perctérfogat növekedését éri el, ami a szívmunka gazdaságosabbá válásához vezet.

Hatásmechanizmus:
Az urapidil centrális és perifériás támadásponttal rendelkezik.
Perifériásan elsősorban a posztszinaptikus alfa-1-receptorokat blokkolja, és ezáltal gátolja a katekolaminok vazokonstriktív hatását.
Centrálisan az urapidil módosítja a keringés-centrum aktivitását, ezáltal kivédi vagy csökkenti a szimpatikus tónus reflexes fokozódását.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az urapidil per os alkalmazás után 80-90%-ban szívódik fel a gyomor-bélrendszerből.
A retard kapszula abszolút biohasznosulása az iv. standardhoz képest kb. 72% (63-80%).
A retard kapszula relatív biohasznosulása a per os alkalmazott oldathoz képest kb. 92% (83-103%).

Eloszlás
Plazmafehérjékhez kötődése in vitro kb. 80%, ez a relatíven alacsony fehérjekötődés a magyarázata, hogy az urapidilnek ezidáig miért nem ismertek interakciói a plazmafehérjéhez erősen kötődő gyógyszerekkel. A megoszlási térfogat 0,77 l/kg.
A retard technológia következtében a plazmakoncentráció maximumát kb. 4-6 óra múlva éri el, az eliminációs felezési idő kb. 4,7 (3,3-7,6) óra.
A hatóanyag átjut a vér-agy gáton és a placentán.

Biotranszformáció
Az urapidil metabolizációja elsősorban a májban történik. A fő metabolit a fenil-gyök 4-es helyén hidroxilált urapidil, aminek említésre méltó vérnyomáscsökkentő hatása nincs. Az O-demetilált urapidil kb. ugyanolyan biológiai aktivitással rendelkezik, mint maga az urapidil, azonban ez csak kis mennyiségben keletkezik.

Elimináció
Embernél az urapidil és metabolitjai legfeljebb 50-70%-ban a vesén át eliminálódnak, ebből az alkalmazott adag kb. 15%-a a farmakológialag aktív urapidil. A maradék, főként az antihipertenzív hatással nem rendelkező p-hidroxilált urapidil, pedig a széklettel ürül ki.

Különleges betegcsoportok
Előrehaladott máj- és/vagy veseelégtelenségben, valamint időskorban az urapidil megoszlási térfogata és clearance-e csökken, az eliminációs felezési idő megnyúlik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás
Állatokkal végzett ismételt dózisú intravénás toxicitási vizsgálatok nem mutattak halálozást a legnagyobb dózis alkalmazásáig (300 mg/kg). A szedáció, a csökkent motoros aktivitás, a dyspnea, a megnövekedett pulzusszám, a vérnyomás csökkenése és az izmok hypertoniája néhány órán belül reverzibilisek voltak.

Krónikus, szubkrónikus toxicitás
Az állatokon végzett krónikus ismételt dózisú orális toxicitási vizsgálatok 250 mg/kg dózis alkalmazásáig kimutattak szedációt, az estikus ciklus meghosszabbodását, hiperszalvációt és remegést nagy dózisoknál.

A nem klinikai adatok nem mutattak ki speciális veszélyt az emberre a hagyományos biztonsági farmakológiai, ismételt dózisú toxicitás, genotoxicitás, karcinogén hatás és toxicitás reprodukció és fejlődési vizsálatok alapján.

Mutagenitás és tumorkeltő hatás
Az urapidil baktériumokon (AMES-teszt, host-mediated assay), és emberi lymphocytákon végzett vizsgálatokban valamint egér csontvelő-metaphasis-teszten nem bizonyult mutagénnek. Patkány májsejten végzett DNS-reparációs tesztben negatívnak bizonyult.

Egéren és patkányon végzett, 18 és 24 hónapos carcinogenitás vizsgálatok alapján, nincs semmi jele annak, hogy az urapidil embernél karcinogén hatással rendelkezne. Speciális vizsgálatokban egéren és patkányon, az urapidil a prolaktinszintet növelte. Rágcsálókon a megnövekedett prolaktinszint az emlőszövet növekedésének stimulálásához vezet. A hatásmechanizmusra vonatkozó ismeretanyag birtokában ezek a hatások embernél, a terápiás adagokban, nem várhatók és ezt a klinikai vizsgálatok során sem tapasztalták.

Reproduktív toxicitás
Az urapidil nem teratogén, és nem befolyásolja a szoptató patkányokat vagy az utódokat a szoptatási időszak alatt és később, az elválasztás után. Az urapidilnek van bizonyos potenciálja arra, hogy csökkentse a férfi és női termékenységet, valamint indukálja az embrionális és magzati halálozást olyan orális dózisoknál, amelyek elegendő mértékben meghaladják a maximális humán dózist, amely a klinikai alkalmazásnál kevéssé releváns. Nőstény patkányoknál és egereknél végzett reprodukciós és krónikus toxicitási vizsgálatokban az oestrus ciklus meghosszabbodását figyelték meg, de az emberekre gyakorolt jelentősége nem ismert.