Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Egyéb betegségben szenvedő betegek
Májkárosodás
A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőkben.
A Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.
Régebb óta fennálló májkárosodásban (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.
A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1-vírussal fertőzötteknél, és posztexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.
A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.
Vesekárosodás
Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.
Hemofília
Proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.
Pancreatitis
Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.
Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).
Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
PR-távolság megnyúlása
A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Gyógyszerkölcsönhatások
A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).
Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A Kaletra kombinációja:
- nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd
4.5 pont);
- nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
- nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);
- nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont); - nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont); - nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).
A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését a Kaletra és a rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).
PDE5-inhibitorok
Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletra-val történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).
A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).
A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon, egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).
Egyéb
A belsőleges oldatot szedő betegeket, különösen a vesekárosodottakat, illetve a propilénglikol metabolizálására csökkent képességűeket (pl. ázsiai származású betegek) megfigyelés alatt kell tartani a propilénglikol-toxicitással potenciálisan kapcsolatos mellékhatások (pl. görcsrohamok, stupor, tachycardia, hiperozmolaritás, tejsav-acidózis, vesetoxicitás, haemolysis) vonatkozásában (lásd 4.3 pont).
A Kaletra nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-t. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.
A fent említett propilénglikolon kívül a belsőleges oldat etanolt (42% v/v) is tartalmaz, amely ártalmas lehet májkárosodásban, alkoholizmusban, epilepsziában, agykárosodásban vagy más agykárosodásban szenvedők, valamint terhes nők és gyermekek esetén. Az etanol megváltoztathatja vagy fokozhatja más gyógyszerek hatásait. A Kaletra belsőleges oldat adagonként max. 0,8 g fruktózt is tartalmaz. Amennyiben az adagolási útmutató szerint alkalmazzák, veleszületett fruktóz intolerancia esetén óvatosan adható. A belsőleges oldat adagonként maximum 0,3 g glicerint tartalmaz. Csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat fejfájást és gastrointestinális zavarokat. Az oldatban levő polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj és a kálium csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat gastrointestinális zavarokat. Az alacsony káliumtartalmú diétán levő betegeket figyelmeztetni kell erre.
A toxicitás fokozott kockázata a Kaletra belsőleges oldat alkohol és propilénglikol tartalma miatt Az egészségügyi dolgozóknak tudatában kell lenniük, hogy a Kaletra belsőleges oldat nagymértékben koncentrált, 42,2% alkoholt (v/v) és 15,3% propilénglikolt (w/v) tartalmaz. A Kaletra belsőleges oldat 1 ml-enként 356,3 mg alkoholt és 152,7 mg propilénglikolt tartalmaz.
Fokozott figyelmet kell szentelni a Kaletra adagjának pontos kiszámolásakor, a recept értelmezésekor, az információ és az adagolásra vonatkozó utasítások átadásakor, hogy a gyógyszerelési hibák és a túladagolás kockázatát minimalizálják. Ez különösen fontos csecsemők és kisgyermekek esetében.
A csecsemőknek adott valamennyi gyógyszer teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezen segédanyagok toxicitását. A csecsemőket szorosan meg kell figyelni a Kaletra belsőleges oldat alkalmazásával kapcsolatos toxicitás miatt: hyperosmolaritas tejsavas acidózissal vagy anélkül, vesetoxicitás, a központi idegrendszer depressziója (köztük stupor, kóma, apnoe), görcsrohamok, hypotonia, szívritmuszavar és EKG változások, hemolízis. Életveszélyes kardiotoxikus (köztük harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk, bradycardia és cardiomyopathia), laktát acidózis, akut veseelégtelenség, központi idegrendszeri depresszió eseteiről és halálos kimenetelű légúti szövődményekről számoltak be posztmarketing tapasztalatok alapján, főleg koraszülötteknél, akik Kaletra belsőleges oldatot kaptak (lásd 4.3 és 4.9 pont).
Gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatból kapott eredmények alapján (a megfigyelt expozíció a felnőttekhez képest hozzávetőlegesen 35%-kal kisebb AUC12- és 75%-kal kisebb Cmin-értéket mutatott), a 14 napos és 3 hónapos kor közötti fiatal gyermekeknél az expozíció az optimálistól elmaradhat, ami a nem megfelelő virológiai szupresszió és a rezisztencia megjelnésének potenciális veszélyét hordozza (lásd 5.2 pont).
Mivel a Kaletra belsőleges oldat alkoholt tartalmaz, poliuretán etetőcsővel való használata a lehetséges inkompatibilitás miatt nem ajánlott.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Kaletra-val való kezelés során (lásd 4.8 pont).
A Kaletra belsőleges oldat 42% v/v alkoholt tartalmaz.
4.9 Túladagolás
Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.
Léteznek beszámolók a Kaletra belsőleges oldat túladagolásáról (köztük halálos kimenetelről is). A következő nemkívánatos eseményekről számoltak be koraszülötteknél nem szándékos túladagolással összefüggésben: harmadfokú AV-blokk, cardiomyopathia, laktátacidózis és akut veseelégtelenség.
Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.
Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.
Azonban dialízissel eltávolítható az alkohol és a propilénglikol is a Kaletra belsőleges oldat túladagolása esetén.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiásés a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).
A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.
Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.
Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.
Interakciós táblázat
A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a "^", a csökkenést a "ˇ", míg azt, hogy nincs változás, a "-" jelzi, a "QD" a naponta egyszer, a "BID" a naponta kétszer és a "TID" a naponta háromszor).
Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Antiretrovirális szerek
Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
Sztavudin, Lamivudin
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Abakavir, Zidovudin
Abakavir, Zidovudin:
A lopinavir/ritonavir fokozott glükuronidációja következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
A csökkent abakavir- és zidovudin-koncentrációk klinikai jelentősége nem ismert.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Tenofovir-dizoproxilfumarát (DF), 300 mg
QD
(245 mg tenofovirdizoproxillal egyenértékű)
Tenofovir:
AUC: ^ 32%
Cmax: -
Cmin: ^ 51%
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
A magasabb
tenofovir-koncentrációk potenciálhatják a tenofovirral járó nemkívánatos eseményeket, köztük a vesebetegségeket.
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)
Efavirenz, 600 mg QD
Lopinavir:
AUC: ˇ 20%
Cmax: ˇ 13%
Cmin: ˇ 42%
Efavirenzzel történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni.
Efavirenz, 600 mg QD
(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID)
Lopinavir: -
(az önmagában adott naponta kétszer 400/100 mg-hoz viszonyítva)
Nevirapin, 200 mg BID
Lopinavir:
AUC: ˇ 27%
Cmax: ˇ 19%
Cmin: ˇ 51%
Nevirapinnel történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni.
Etravirin
(Lopinavir/ritonavir tabletta 400/100 mg
BID)
Etravirin:
AUC: ˇ 35%
Cmin: ˇ 45%
Cmax: ˇ 30%
Lopinavir:
AUC: -
Cmin: ˇ 20% Cmax: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Rilpivirin
(Lopinavir/ritonavir
kapszula 400/100 mg
BID)
Rilpivirin:
AUC: ^ 52%
Cmin: ^ 74%
Cmax: ^ 29%
Lopinavir:
AUC: -
Cmin: ˇ 11%
Cmax: -
(a CYP3A enzimek gátlása)
A Kaletra és a rilpivirin együttes adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de dózismódosítás nem szükséges.
HIV CCR 5 antagonista
Maravirok
Maravirok:
AUC: ^ 295%
Cmax: ^ 97%
a lopinavir/ritonavir által okozott
CYP3A-gátlás miatt
A maravirok dózisát naponta kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni naponta kétszer 400/100 mg Kaletra egyidejű adása esetén.
Integráz inhibitor
Raltegravir
Raltegravir:
AUC: -
Cmax: -
C12: ˇ 30%
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Egyéb HIV proteáz inhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás
A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.
Fozamprevanir/ ritonavir (700/100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID) vagy
Fozamprevanir (1400 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg BID)
Fozamprevanir:
Az amprenavir koncentrációk jelentősen csökkennek.
Proteáz inhibitorokat már kapott betegeknél a megemelt
fozamprevanir (1400 mg BID) és Kaletra (533/133 mg BID) dózisok együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek szintjének növekedését eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte a virológiai hatásosságot, ha a fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Indinavir, 600 mg BID
Indinavir:
AUC: -
Cmin: ^ 3,5-szeres
Cmax: ˇ
(az önmagában adott naponta háromszor 800 mg indinavirhoz
viszonyítva) Lopinavir: -
(korábbi összehasonlításokhoz viszonyítva)
A hatásosság és a biztonságosság tekintetében ennek a kombinációnak a megfelelő dózisait nem állapították meg.
Szakinavir
1000 mg BID
Szakinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)
Lopinavir:
AUC: ˇ 55%
Cmin: ˇ 70%
Cmax: ˇ 47%
Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása nem javasolt.
Savcsökkentő szerek
Omeprazol (40 mg QD)
Omeprazol: -
Lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Ranitidin (egyszeri 150 mg-os adag)
Ranitidin: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Alfa1-adrenoreceptor gátlók
Alfuzozin
Alfuzozin:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az alfuzozin koncentrációja várhatóan megnő.
A Kaletra és az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel megnő az alfuzozin adásával összefüggő toxicitás, beleértve a hypotensiot.
Analgetikumok
Fentanil
Fentanil:
a mellékhatások fokozott kockázata (légzésdepresszió, szedáció) a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozott nagyobb plazma-koncentrációk miatt.
A mellékhatások (különösen a légzésdepresszió, de a szedáció is) gondos monitorozása javasolt, ha a fentanil és a Kaletra egyidejű alkalmazására kerül sor.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Antianginás szerek
Ranolazin
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő.
A Kaletra és ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Antiarrhythmiás szerek
Amiodaron, dronedaron
Amiodaron, dronedaron: a lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátló
hatása miatt a plazmakoncentrációk növekedhetnek.
A Kaletra és amiodaron vagy dronedaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázata fokozódhat.
Digoxin
Digoxin:
A lopinavir/ritonavir P-glikoprotein gátlása következtében a plazmakoncentrációk növekedhetnek. Ahogy a P-gp-indukció kialakul, az emelkedett digoxin-szint idővel csökkenhet.
A Kaletra és digoxin egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a digoxin-koncentrációk terápiás gyógyszerszint-monitorozása javasolt. Rendkívüli óvatosság szükséges, ha a Kaletra-t digoxint szedő betegeknek rendelik, mivel a ritonavir P-gp-re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxin-szintet. A már Kaletra-t szedő betegeknél a digoxin elkezdése a digoxin-koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebb emelkedését eredményezi.
Bepridil, szisztémás lidokain és kinidin
Bepridil, szisztémás lidokain, kinidin
A lopinavir/ritonavir kombinációval történő egyidejű alkalmazáskor a koncentrációk nőhetnek.
Elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a terápiás gyógyszer-koncentrációk monitorozása javasolt.
Antibiotikumok
Klaritromicin
Klaritromicin:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a klaritromicin-AUC közepes mértékű emelkedése várható.
A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min) mérlegelni kell a klaritromicin adagjának csökkentését (lásd 4.4 pont). Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Kaletra-val együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Daganatellenes szerek és kinázgátlók
Abemaciklib
A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet.
Az abemaciklib és a Kaletra együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell.
Apalutamid
Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a lopinavir/ritonavir expozíciója.
A lopinavir/ritonavir
CYP3A-gátló hatása miatt az apalutamid szérumkoncentrációja emelkedhet.
A Kaletra csökkent expozíciója miatt megszűnhet a virológiai válasz.
Ezenkívül az apalutamid és a Kaletra egyidejű alkalmazása a magasabb apalutamidszintek miatt súlyos mellékhatásokhoz - például görcsrohamokhoz - vezethet. A Kaletra apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Afatinib
(naponta kétszer 200 mg ritonavir)
Afatinib: AUC: ^ Cmax: ^
A növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ.
A lopinavir/ritonavir
BCRP- (emlő carcinoma rezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt.
A Kaletra afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó
ajánlást lásd az afatinib Alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
Ceritinib
A lopinavir/ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A Kaletra ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó
ajánlást lásd a ceritinib Alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin
A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a fokozottabb mellékhatások kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4gátlása által okozott nagyobb szérumkoncentrációk miatt.
E daganatellenes szerek toleranciára irányuló gondos monitorozása ajánlott.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Enkorafenib
A lopinavir/ritonavir
CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet.
A Kaletra-val történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások
- például megnyúlt
QT-intervallum - kockázatát is. Az enkorafenib és a Kaletra együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében.
Fosztamatinib
Növekedik a fosztamatinib R406 metabolitjának expozíciója.
A fosztamatinib és a Kaletra egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket - például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést - okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról.
Ibrutinib
A lopinavir/ritonavir
CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra-t feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát
140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Neratinib
A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet.
A neratinib és a Kaletra együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont).
Venetoklax
A lopinavir/ritonavir
CYP3A-gátló hatása miatt.
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása).
Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosan monitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket.
Antikoagulánsok
Warfarin
Warfarin:
A lopinavir/ritonavir kombinációval történő együttes alkalmazáskor a
CYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
Az INR (nemzetközi normalizált arány) ellenőrzése javasolt.
Rivaroxabán
(naponta kétszer 600 mg ritonavir)
Rivaroxabán:
AUC: ^ 153%
Cmax: ^ 55%
A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A- és P-gp-gátlás miatt.
A rivaroxabán és a Kaletra együttes adása megemelheti a rivaroxabán szintjét, ami fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Kaletrakezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Dabigatrán etexilát,
Edoxabán
Dabigatrán etexilát, Edoxabán:
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir P-gp-gátló hatása miatt.
Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dóziscsökkentése, amikor a Kaletra-t olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt.
Vorapaxár
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A vorapaxár és a Kaletra együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a vorapaxár Alkalmazási előírása).
Antikonvulzív szerek
Fenitoin
Fenitoin:
A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk a
lopinavir/ritonavir okozta
CYP2C9- és CYP2C19-indukció következtében közepes mértékben csökkentek.
Lopinavir:
A fenitoin okozta
CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkennek.
A fenitoin Kaletra-val történő együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni.
A Kaletra-val történő együttes alkalmazás esetén a fenitoinszintet monitorozni kell.
Fenitoinnal történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.
Karbamazepin és fenobarbitál
Karbamazepin:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.
Lopinavir:
A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál okozta
CYP3A-indukció következtében csökkenhetnek.
A Kaletra karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges.
A karbamazepin- és a fenobarbitál-szinteket a
Kaletra-val történő együttes adás esetén monitorozni kell.
Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Lamotrigin és valproát
Lamotrigin:
AUC: ˇ 50%
Cmax: ˇ 46% Cmin: ˇ 56%
A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt.
Valproát: ˇ
A betegeket szorosan ellenőrizni kell a csökkent valproinsav hatás miatt, ha a Kaletra-t együttesen alkalmazzák valproinsavval vagy valproáttal.
Kaletra-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Kaletra megkezdésekor, illetve csökkentése a Kaletra abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a Kaletra-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása.
Kaletra-t szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek alkalmazni: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása.
Antidepresszánsok és anxiolitikumok
Trazodon, egyszeri adag
(Ritonavir, 200 mg BID)
Trazodon:
AUC: ^ 2,4-szeres
A trazodon és a ritonavir egyidejű adását követően nemkívánatos eseményként hányingert, szédülést, hypotoniát és ájulást észleltek.
Nem ismert, hogy a Kaletra a trazodon-expozíció hasonló emelkedését okozza-e. A kombinációt óvatosan kell alkalmazni, és mérlegelni kell alacsonyabb trazodon dózis alkalmazását.
Gombaellenes szerek
Ketokonazol és itrakonazol
Ketokonazol, itrakonazol: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.
A ketokonazol és itrakonazol magas dózisai (> 200 mg/nap) nem ajánlottak.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Vorikonazol
Vorikonazol:
A koncentrációk csökkenhetnek.
A vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg BID), ahogy azt a Kaletra is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását.
Köszvény elleni szerek
Kolchicin - egyszeri adag
(Ritonavir 200 mg BID)
Kolchicin:
AUC: ^ 3-szoros
Cmax: ^ 1,8-szeres
A ritonavir okozta P-gp- és/vagy CYP3A4-gátlás miatt.
A Kaletra és a kolchicin együttes alkalmazása ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májműködésű betegeknél a kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a Kaletra-kezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin Alkalmazási előírását.
Antihisztaminok
Asztemizol terfenadin
A szérumkoncentráció
növekedhet a lopinavir/ritonavir
CYP3A-gátló hatása miatt
A Kaletra és az asztemizol és terfenadin együttes adása ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Fertőzés elleni szerek
Fuzidinsav
Fuzidinsav:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja megnőhet.
A Kaletra és a fuzidinsav együttes adása ellenjavallt bőrgyógyászati indikációkban a fuzidinsav alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események fokozott kockázata, különösen a rhabdomyolysis miatt (lásd 4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt az izomeredetű nemkívánatos eseményekre irányuló szoros klinikai monitorozás (lásd 4.4 pont).
Mycobacterium-ellenes szerek
Bedakvilin
(egyszeri dózis)
(Lopinavir/ritonavir
400 /100 mg BID, többszöri dózis)
Bedakvilin:
AUC: ^ 22 %
Cmax: -
A bedakvilin
plazma-expozíciójára gyakorolt erőteljes hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.
CYP3A4 gátlás valószínűleg a lopinavir/ritonavir alkalmazás következménye.
A bedakvilin okozta nemkívánatos események kockázata miatt a bedakvilin és a Kaletra kombinált adását kerülni kell. Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a Kaletra-t körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
Delamanid (100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir
400 /100 mg BID)
Delamanid:
AUC: ^ 22%
DM-6705 (delamanid aktív metabolit):
AUC: ^ 30%
A DM-6705 expozícióra gyakorolt erőteljesebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.
A DM-6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így amennyiben a delamanid és a Kaletra együttes adása szükséges,
nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírása).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Rifabutin, 150 mg QD
Rifabutin (az anyavegyület és az aktív 25-O-dezacetil metabolit):
AUC: ^ 5,7-szeres
Cmax: ^ 3,5-szeres
A Kaletra és a rifabutin egyidejű alkalmazása esetén a rifubatin javasolt dózisa hetente háromszor
150 mg, maghatározott napokon
(pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal kapcsolatos mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb ellenőrzése. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer 150 mg-ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szemelőtt kell tartani, hogy a heti kétszer
150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin koncentrációt, ami rifamicinrezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Kaletra esetén dózis módosítására nincs szükség.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Rifampicin
Lopinavir:
A rifampicin okozta
CYP3A-indukció következtében a lopinavir-koncentrációk nagymértékű csökkenését lehet észlelni.
A Kaletra és a rifampicin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel a lopinavir-koncentrációk csökkenése következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir
terápiás hatása. A rifampicin CYP 3A4-induktor hatásának kompenzálása érdekében a
Kaletra adagjának naponta kétszer
400 mg/400 mg-ra (vagyis
Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása megengedett. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT-emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a Kaletra naponta kétszer
400 mg/400 mg-ra emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú ellenőrzése mellett lehet alkalmazni. A Kaletra adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehet megemelni (lásd 4.4 pont).
Antipszichotikumok
Lurazidon
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja.
Lurazidonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Pimozid
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a pimozid koncentrációja.
A Kaletra és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény fokozhatja a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.3 pont).
Kvetiapin
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja.
A Kaletra és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Benzodiazepinek
Midazolám
Per os midazolám: AUC: ^ 13-szoros
Parenterális midazolám: AUC: ^ 4-szeres a lopinavir/ritonavir okozta
CYP3A-gátlás következtében.
A Kaletra-t tilos per os midazolámmal együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont), míg a Kaletra és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Ha a Kaletra-t parenterális midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását, különösen akkor, ha több mint egy midazolám adagot adnak.
Béta2-receptoragonista (hosszú hatású)
Szalmeterol
Szalmeterol:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja várhatóan megnő.
A két szer kombinációja a szalmeterol adásával összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események fokozott kockázatával járhat, így pl. QT-megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Kaletra-val nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Kalciumcsatorna-blokkolók
Felodipin, nifedipin és nikardipin
Felodipin, nifedipin, nikardipin:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek.
Ezeknek a gyógyszereknek a Kaletra-val történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt.
Kortikoszteroidok
Dexametazon
Lopinavir:
A dexametazon okozta
CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
Ezeknek a gyógyszereknek a Kaletra-val történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Inhalációs, injektálható vagy intranazális flutikazon-propionát, budezonid, triamcinolon
Flutikazon propionát, 50 ?g intranazálisan naponta négyszer:
Plazmakoncentrációk ^
Kortizol-szint ˇ 86%
Erőteljesebb hatások várhatók, ha a flutikazon-propionátot inhalálják. Szisztémás kortikoszteroid hatásokról, köztük Cushing-szindrómáról és mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazott
flutikazon-propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Kaletra és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások ellenőrzése mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja a
CYP3A4-nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabb időn keresztül kell végezni.
Foszfodiészteráz-(PDE5) inhibitorok
Avanafil
(600 mg ritonavir BID)
Avanafil:
AUC: ? 13-szoros a CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt
A Kaletra és az avanafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Tadalafil
Tadalafil:
AUC: ^ 2-szeres
A lopinavir/ritonavirokozta
CYP3A4-gátlás következtében.
A pulmonalis artériás hypertonia kezelésében:
A Kaletra és a szildenafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Szildenafil
Szildenafil:
AUC: ^ 11-szeres
A lopinavir/ritonavirokozta
CYP3A-gátlás következtében.
A Kaletra és a tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Erectilis dysfunctióban: ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd 4.4 pont).
Ha a Kaletra-val egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot.
Vardenafil
Vardenafil:
AUC: ^ 49-szeres
A lopinavir/ritonavir okozta
CYP3A-gátlás következtében.
A vardenafil és a Kaletra együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Ergot-alkaloidok
Dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt.
A Kaletra és az ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel akut ergot-toxicitáshoz vezethet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát is (lásd 4.3 pont).
Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok
Ciszaprid
A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt.
A Kaletra és a ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény növelheti a súlyos ritmuszavar kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
HCV-re direkt ható antivirális szerek
Elbasvir/grazoprevir (50/200 QD)
Elbasvir:
AUC: ^ 2,71-szoros
Cmax: ^ 1,87-szoros C24: ^ 3,58-szoros
Grazoprevir:
AUC: ^ 11,86-szoros
Cmax: ^ 6,31-szoros
C24: ^ 20,70-szoros
(több mechanizmus kombinációja, beleértve a CYP3A-gátlást).
A Kaletra és az elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Glecaprevir/ pibrentaszvir
A szérumkoncentráció
emelkedhet a lopinavir/ritonavir P-glikoprotein-, BCRP- és
OATP1B-gátló hatása miatt.
A glecaprevir/pibrentaszvir és a Kaletra együttes alkalmazása nem ajánlott a megnövekedett glecaprevir expozícióval összefüggő GPT-szint emelkedés nagyobb kockázata miatt.
Ombitaszvir/ paritaprevir/ritonavir + daszabuvir
(25/150/100 mg QD + 400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Ombitaszvir: -
Paritaprevir:
AUC: ^ 2,17-szoros
Cmax: ^ 2,04-szoros
Ctrough: ^ 2,36-szoros
(CYP3A/efflux transzporterek gátlása)
Daszabuvir: - Lopinavir: -
Egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Napi 800/200 mg
lopinavir/ritonavir kombinációt együtt adtak ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval, daszabuvirral vagy anélkül. Az antivirális szerekre és a lopinavirre gyakorolt hatás hasonló volt a lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID adásakor megfigyelthez (lásd 4.3 pont).
Ombitaszvir/ paritaprevir/ ritonavir
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID
Ombitaszvir: -
Paritaprevir:
AUC: ^ 6,10- szoros
Cmax: ^ 4,76- szoros
Ctrough: ^ 12,33- szoros
(CY
