Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak külleme Filmtabletta 150 mg filmtabletta: Világos barackrózsaszín, kapszula alakú, mindkét oldalukon domború felületű, filmbevonatú tabletták, egyik oldalukon mélynyomású "XELODA" jelzéssel, a másikon "150" jelöléssel. Törési felületük fehér színű. 500 mg filmtabletta: Barackrózsaszín, kapszula alakú, mindkét oldalukon domború felületű, filmbevonatú tabletták, egyik oldalukon mélynyomású "XELODA" jelzéssel, a másikon "500" jelöléssel. Törési felületük fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MENNYISÉGI ÉS MINŐSÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg ill. 500 mg capecitabinum filmtablettánként A segédanyagokat lásd 6.1. Segédanyag6.1. Segédanyagok jegyzéke: 150 mg-os filmtabletta: magnézium sztearát, hipromellóz 3 mPas, kroszkarmellóz nátrium, mikrokristályos cellulóz, laktóz Filmbevonat: Opadry Light Peach YS-1-17-255-A: hipromellóz, talkum, titán dioxid (E171), sárga és vörös vasoxid (E172), 500 mg-os filmtabletta: magnézium sztearát, hipromellóz 3 mPas, kroszkarmellóz nátrium, mikrokristályos cellulóz, laktóz Filmbevonat: Opadry Peach YS-1-17-235-A: hipromellóz, talkum, titán dioxid (E171), sárga és vörös vasoxid (E172), 6.2. Inkompatibilitás Nem ismert Javallat4.1. Terápiás javallatok A XELODA a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli monoterápiájára javallt (ld.5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok). A XELODA docetaxellel kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére szolgál eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint. A XELODA javasolt mint monoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére hatástalan taxan és antraciklin tartalmú kemoterápia után, vagy olyan betegeken, akiken az antraciklin terápia tovább nem folytatható. Adagolás4.2. Adagolás és beadás módja A XELODA-t csak olyan szakorvos írhatja fel, akinek gyakorlata van a rákellenes szerek alkalmazásában. Ajánlott adagolás: A szokásos dózis naponta 1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi adagot jelent) 14 napig, ezt 7 napos szünet követi. A XELODA tablettát vízzel kell bevenni, étkezés után 30 percen belül. A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál, vagy ha tolerálhatatlan toxikus hatások jelentkeznek. Docetaxellel kombinálva az ajánlott XELODA dózis 1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hetes szünet, a docetaxel dózis 75 mg/m2 1 órás infúzióban 3 hetente. A docetaxel alkalmazási előirata szerint kell orális kortikoszteroiddal, pl. dexamethasonnal előkezelni a docetaxel adás előtt azokat a betegeket, akik XELODA plusz docetaxel kombinációt kapnak. A XELODA dózisának kiszámítása testfelszín szerint, standard kezdő dózis Dózis szint: 1250 mg/m2 (naponta kétszer) Reggel adandó tabletták száma Este adandó tabletták száma Testfelszín (m2) Egy alkalommal adandó dózis (mg) 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg Ł 1.26 1500 - 3 - 3 1.27 - 1.38 1650 1 3 1 3 1.39 - 1.52 1800 2 3 2 3 1.53 - 1.66 2000 - 4 - 4 1.67 - 1.78 2150 1 4 1 4 1.79 - 1.92 2300 2 4 2 4 1.93 - 2.06 2500 - 5 - 5 2.07 - 2.18 2650 1 5 1 5 ł2.19 2800 2 5 2 5 Számított XELODA adag, a standard kezdő adag 75%-ára csökkentve Dózis szint: 950 mg/m2(naponta kétszer) Reggel adandó tabletták száma Este adandó tablettákszáma Testfelszín (m2) Egy alkalommal adandó dózis (mg) 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg Ł 1.26 1150 1 2 1 2 1.27 - 1.38 1300 2 2 2 2 1.39 - 1.52 1450 3 2 3 2 1.53 - 1.66 1500 - 3 - 3 1.67 - 1.78 1650 1 3 1 3 1.79 - 1.92 1800 2 3 2 3 1.93 - 2.06 1950 3 3 3 3 2.07 - 2.18 2000 - 4 - 4 ł2.19 2150 1 4 1 4 Számított XELODA adag, a standard kezdő adag 50%-ára csökkentve. Dózis szint: 625 mg/m2 (naponta kétszer) Reggel adandó tabletták száma Este adandó tabletták száma Testfelszín (m2) Egy alkalommal adandó dózis (mg) 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg Ł 1.38 800 2 1 2 1 1.39 - 1.52 950 3 1 3 1 1.53 - 1.66 1000 - 2 - 2 1.67 - 1.78 1000 - 2 - 2 1.79 - 1.92 1150 1 2 1 2 1.93 - 2.06 1300 2 2 2 2 2.07 - 2.18 1300 2 2 2 2 ł2.19 1450 3 2 3 2 Adagmódosítás a kezelés folyamán A XELODA adagolás toxikus hatásai kivédhetők a tünetek kezelésével és/vagy dózismódosítással (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével). Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. A toxicitás miatt kihagyott adagokat nem kell pótolni, a betegnek folytatnia kell a tervezett kezelési ciklust. Toxicitás esetén a következő dózismódosítások javasolhatók: XELODA monoterápia. Dóziscsökkentési séma ToxicitásNCIC fokozatok* Egy terápiás ciklus alatt Dózismódosítás a következő ciklusban(a kezdő dózis %-a) 1. Fokozat Változatlan dózis Változatlan dózis 2.Fokozat 1. megjelenéskor Megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér 100% 2. megjelenéskor Megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér 75% 3. megjelenéskor Megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér 50% 4. megjelenéskor A kezelést végleg abbahagyni 3. Fokozat 1. megjelenéskor Megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér 75% 2. megjelenéskor Megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér 50% 3. megjelenéskor A kezelést végleg abbahagyni 4. Fokozat 1.megjelenéskor Végleg abbahagyni, vagy - ha az orvos úgy gondolja, hogy a beteg érdekében folytatni kell a kezelést, - megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér 50% *National Cancer Institute of Canada (NCIC) szokásos toxicitási kritériumait - Common Toxicity Criteria (version 1) - alkalmazták, kivéve a kéz-láb szindrómát Toxicitás miatti dózismódosítás, ha a XELODA és docetaxel kombinációt alkalmazzák: XELODA docetaxellel kombinálva. Dóziscsökkentési séma ToxicitásNCIC fokozatok* 2.fokozat 3.fokozat 4.fokozat 1. megjelenés 2.fokozat a 14 nap Xeloda kezelés alatt:Xeloda kezelést abba-hagyni míg 0-1 fokozatba visszatér. A kezelés folytatható a ciklus alatt u.o. Xeloda dózissal. A kezelési ciklus alatt kihagyott Xeloda dózisokat nem kell pótolni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni ahol lehet.A 2. fokozat fennáll a következő esedékes Xeloda / docetaxel kezeléskor: addig várni, amíg 0-1 fokozatra tér vissza, majd folytatni az eredeti 100%-os Xeloda és docetaxel dózissal. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. 3.fokozat a 14 nap Xeloda kezelés alatt: Xeloda kezelést abbahagyni míg 0-1 fokozatba visszatér. A kezelés folytatható 75% Xeloda dózissal a ciklus alatt. A kezelés alatt ki-hagyott Xeloda dóziso-kat nem kell pótolni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni ahol lehet.A 2. fokozat fennáll a következő esedékes Xeloda / docetaxel kezeléskor: addig várni, amíg 0-1 fokozatra tér vissza. Ha bármikor a ciklus folyamán 3.fokozatú toxicitás lép fel, a 0-1 fokozatra való visszatérés után az eredeti Xeloda dózis 75%-ával és 55mg/m2 docetaxel dózissal kell folytatni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. A kezelést abbahagyni, de ha a beteg érdekét szolgálja, az eredeti dózis 50%-ával folytatni. Ugyanazon toxicitás 2. megjelenése 2.fokozat a 14 nap Xeloda kezelés alatt: Xeloda kezelést megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér.Kezelést folytatni az eredeti Xeloda dózis 75%-ával. A ciklus folyamán kihagyott Xeloda dózisokat nem kell pótolni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. 2.fokozat fennáll a következő esedékes Xeloda/docetaxel kezeléskor: várni, amíg 0-1 fokozatba tér vissza.Ha bármikor a ciklus során másodszor lép fel 2.fokozatú mellékhatás, a 0-1 fokozatra való visszatérés után a további ciklusokban az eredeti Xeloda dózis 75%-át és 55mg/m2 docetaxelt kell adni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. 3-fokozat a 14 nap Xeloda kezelés alatt: Xeloda kezelést megszakítani, míg 0-1 fokozatba visszatér.Kezelést folytatni az eredeti Xeloda dózis 50%-ával. A ciklus folyamán kihagyott Xeloda dózisokat nem kell pótolni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. 3.fokozat fennáll a következő esedékes Xeloda/docetaxel kezeléskor: várni, amíg 0-1 fokozatra tér vissza.Ha bármikor a ciklus során 3.fokozatú mellékhatás lép fel, a 0-1 fokozatra való vissza-térés után a további ciklusokban az eredeti Xeloda dózis 50%-át kell adni, a docetaxelt abba kell hagyni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. Kezelést abbahagyni Ugyanazon toxicitás 3. megjelenése 2.fokozat megjelenése a 14 nap Xeloda kezelés alatt: Xeloda kezelést megszakítani, amíg 0-1 fokozatra tér vissza. A ciklus alatt a kezelés tovább folytatható az eredeti Xeloda dózis 50%-ával. A kezelési ciklus alatt kihagyott dózisokat nem kell pótolni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet.A 2.fokozat fennáll a következő esedékes Xeloda/docetaxel kezeléskor: várni, amíg 0-1 fokozatra tér vissza.Ha bármikor a ciklus során harmadszor lép fel 2.fokozatú mellékhatás, a 0-1 fokozatra való visszatérés után a további ciklusokban az eredeti Xeloda dózis 50%-át kell adni és a docetaxelt abba kell hagyni. Toxicitás profilaxist kell alkalmazni, ahol lehet. A kezelést abba kell hagyni. U.a. toxicitás 4. megjelenése Kezelést abbahagyni *National Cancer Institute of Canada (NCIC) szokásos toxicitási kritériumait - Common Toxicity Criteria (version 1) - alkalmazták, kivéve a kéz-láb szindrómát Specifikus dózismódosítás docetaxel kombináció esetén: A XELODA és/vagy docetaxel dózismódosítást a fenti általános dózismódosítási séma szerint kell elvégezni, ha semmi más nem indokolja a specifikus dózismódosítást. Ha olyan mellékhatások jelentkeznek, melyek az orvos megítélése szerint nem valószínű, hogy veszélyessé, vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízérzés, köröm elváltozások, a kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható, dóziscsökkentés, vagy a kezelés megszakítása nélkül. Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a docetaxel vagy a XELODA kezelést késleltetni kell, mindkét gyógyszer beadását késleltetni kell, amíg mindkét szer újraindításának követelményei teljesülnek. A docetaxellel kapcsolatos további információk a docetaxel alkalmazási előiratában találhatók (ld. TaxotereŇ 4.2. Adagolás és beadás módja) Haematológia: A kezelést csak csak akkor lehet újra kezdeni, ha a neutrofil szám ł1.5x109/l (0-1 fokozat). Azokon a betegeken, akik neutropheniája <0.5x 109/l (4.fokozat) tovább mint 1 hétig fennnáll, vagy lázas neutropeniájuk van (38°C) a docetaxel dózist 75 mg/m2-ről 55 mg/m2-re kell csökkenteni. Ha 4. fokozatú neutropenia vagy lázas neutropenia lép fel 55 mg/m2 docetaxel dózisnál, a docetaxel kezelést abba kell hagyni. Azokat a betegeket, akiknek alap neutrolfil számuk <1.5x 109/l és/vagy a thrombocyta számuk <1.0x 109/l, nem szabad XELODA/docetaxel kombinációval kezelni. Túlérzékenység: Azokon a betekegen, akiken súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (hypotensio, a csökkenés ł20 Hgmm, vagy bronchospasmus, vagy generalizált kiütés/erythema) a kezelést azonnal abba kell hagyni és megfelelő terápiát kell alkalmazni. Ezeken a betegeken nem szabad újra próbálkozni azzal a szerrel, melyről gyanítják hogy az okozta a túlérzékenységi reakciót. Perifériás neuropathia: 2 fokozatú toxicitás első megjelenésekor a docetaxel dózist 55 mg/m2-re kell csökkenteni. Ha 3.fokozatú toxicitás jelentkezik, a docetaxel kezelést abba kell hagyni. Mindkét esetben a XELODA fenti dózismódosítási sémáját kell követni. Folyadék retenció: A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) toxikus hatásokat mint pl. pleura effusio, pericardialis effusio, vagy ascites, melyek lehetséges, hogy a docetaxellel kapcsolatosak, szigorúan ellenőrizni kell. Az ilyen toxikus hatások megjelenésekor a docetaxel kezelést abba kell hagyni, a XELODA kezelést dózismódosítás nélkül folyttani lehet. Májkárosodás: A docetaxel általában nem adható, ha a szérum bilirubin a normál felső érték fölött van. A következő dózismódosításokat kell elvégezni, ha abnormális ASAT, ALAT és/vagy alkalikus foszfatáz szinteket észlelnek: ASAT és/vagy ALAT értékek Alkalikus foszfatáz értékek Docetaxel dózismódosítás Ł1.5 x UNL ÉS Ł5x UNL Nem kell dózist módosítani >1.5xUNL-Ł2.5x UNL ÉS Ł2.5x UNL Nem kell dózist módosítani >2.5x UNL-Ł5x UNL ÉS Ł2.5 x UNL 25%-kal csökkenteni (55mg/m2 alá nem) >1.5x UNL-Ł5x UNL ÉS >2.5x UNL- Ł5x UNL 25%-kal csökkenteni (55mg/m2 alá nem) >5x UNL VAGY >5x UNL (kivéve, ha csont metasztázis van májműködési zavar nélkül) Maximum 2 hétig késleltetni a dózist. Ha nincs helyreállás, a docetaxelt abba kell hagyni. Ha egy adott ciklusban a docetaxel dózist egyszer már csökkentették, a további ciklusokban további dóziscsökkentés nem ajánlott, hacsak nem észlelik a paraméterek rosszabbodását. Ha a megelőző docetaxel dóziscsökkentés után a májfunkció helyreáll, a docetaxel dózis ismét az előző szintre emelhető. Hasmenés: A fenti dózismódosítási sémát kell követni (lásd a 4.4. Speciális figyelmeztetések bekezdést). Dehidráció: A dehidrációt meg kell előzni, vagy fellépéskor korrigálni kell. Anorexiás és astheniás betegek valamint az émelygéssel, hányással és hasmenéssel küszködő betegek gyorsan kiszáradnak. Ha 2.fokozatú (vagy nagyobb mértékű) dehidráció lép fel, a XELODA kezelést azonnal abba kell hagyni és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést mindaddig nem szabad újra kezdeni, amíg a beteg újra nem hidrálódik és a kiváltó okokat meg nem szüntetik vagy kontroll alá nem helyezik. A kialakuló mellékhatásnak megfelelő dózismódosítást kell elvégezni a fenti előírások szerint. Adagolás módosítás speciális populáción: Májkárosodás: Nem állnak rendelkezésre biztonsági és hatékonysági adatok májbetege-ken, így módosított dózisok nem adhatók meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan. Vesekárosodás: A XELODA ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 ml/min alatt [Cockroft és Gault] induláskor). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások jelentkezése mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/min induláskor) gyakoribb mint az össz populációban. Az induláskor már meglévő mérsékelt vesekároso-dásban a dózist ajánlott a kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance 51-80 ml/min induláskor) a kezdő dózist nem kell csökkenteni. A beteget gondosan kell monitorozni és a kezelést azonnal meg kell szakítani ha 2. 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fentiek szerint kell változtatni. Gyermekek (18 éves kor alatt): A XELODA hatékonyságát és biztonságosságát gyermekeken nem vizsgálták. Idős betegek: XELODA monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 év felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken. Ezért 60 évesnél idősebb betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Docetaxellel kombinálva gyakrabban fordultak elő 3.vagy 4.fokozatú és veszélyes, kezelés által kiváltott mellékhatások 60 éves vagy ennél idősebb betegeken (ld. 5.1. Farmakodinamikai jellemzők). Hatvan éves és ennél idősebb betegek XELODA és docetaxel kombinációval történő kezelése esetén a XELODA kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kezdő dózissal kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegen, docetaxellel kombinálva, a XELODA dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m2-re. Figyelmeztetés4.4. Speciális figyelmeztetések bekezdést). Dehidráció: A dehidrációt meg kell előzni, vagy fellépéskor korrigálni kell. Anorexiás és astheniás betegek valamint az émelygéssel, hányással és hasmenéssel küszködő betegek gyorsan kiszáradnak. Ha 2.fokozatú (vagy nagyobb mértékű) dehidráció lép fel, a XELODA kezelést azonnal abba kell hagyni és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést mindaddig nem szabad újra kezdeni, amíg a beteg újra nem hidrálódik és a kiváltó okokat meg nem szüntetik vagy kontroll alá nem helyezik. A kialakuló mellékhatásnak megfelelő dózismódosítást kell elvégezni a fenti előírások szerint. Adagolás módosítás speciális populáción: Májkárosodás: Nem állnak rendelkezésre biztonsági és hatékonysági adatok májbetege-ken, így módosított dózisok nem adhatók meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan. Vesekárosodás: A XELODA ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 ml/min alatt [Cockroft és Gault] induláskor). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások jelentkezése mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/min induláskor) gyakoribb mint az össz populációban. Az induláskor már meglévő mérsékelt vesekároso-dásban a dózist ajánlott a kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance 51-80 ml/min induláskor) a kezdő dózist nem kell csökkenteni. A beteget gondosan kell monitorozni és a kezelést azonnal meg kell szakítani ha 2. 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fentiek szerint kell változtatni. Gyermekek (18 éves kor alatt): A XELODA hatékonyságát és biztonságosságát gyermekeken nem vizsgálták. Idős betegek: XELODA monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 év felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken. Ezért 60 évesnél idősebb betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Docetaxellel kombinálva gyakrabban fordultak elő 3.vagy 4.fokozatú és veszélyes, kezelés által kiváltott mellékhatások 60 éves vagy ennél idősebb betegeken (ld. 5.1. Farmakodinamikai jellemzők). Hatvan éves és ennél idősebb betegek XELODA és docetaxel kombinációval történő kezelése esetén a XELODA kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kezdő dózissal kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegen, docetaxellel kombinálva, a XELODA dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m2-re. 4.3. Ellenjavallatok Fluoropirimidin terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben. Ismert túlérzékenység capecitabinra, fluorouracilra, vagy a tabletta bármelyik összetevőjére. Ismert dihidroprimidin dehidrogenáz (DPD) hiány. Terhesség és szoptatás. Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia. Súlyos májkárosodás. Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance 30 ml/min alatt). Sorivudinnal vagy kémiai analógjaival, pl. brivudinnal történő kezelés. A docetaxel ellenjavallatai vonatkoznak a XELODA plusz docetaxel kombinációra is. 4.4. Speciális figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Dózist limitáló toxikus hatások: hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb syndroma (kéz-láb bőrreakció, palmáris-plantáris erythrodysesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. Diarrhoea: A XELODA hasmenést válthat ki, ezt a betegek 48%-án figyelték meg. A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és folyadék és elektrolit pótlásban kell részesíteni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-ről 6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio; 4. fokozatú diarrhoea: ł10 székelés naponta vagy massszívan véres hasmenés vagy parenterális támogatás szükséges. Ha 2., 3., vagy 4. fokozatú diarrhoea jelenik meg, a XELODA adását azonnal abba kell hagyni, amíg a hasmenés meg nem szűnik, vagy 1. fokozatúra nem csökken. 3.vagy 4. fokozatú hasmenés után a XELODA dózisát csökkenteni kell vagy a kezelést tartósan abba kell hagyni (4.fokozat). Kéz-láb syndroma (egyéb elnevezés: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodysesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema) Az 1. fokozatú kéz-láb syndroma definíciója: zsibbadás, dysesthesia/paresthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája és/vagy diszkomfort érzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét. 2. fokozatú kéz-láb syndroma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása és/vagy diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét. 3. fokozatú kéz-láb syndroma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja, hólyagosodás és súlyos fájdalmak és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb syndroma jelentkezik, a XELODA adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1.fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb syndroma után a továbbiakban csökkentett XELODA adagokat kell adni. Kardiotoxicitás: A fluoropirimidin terápia esetenként kardiotoxikusnak bizonyult, szívizom infarktus, angina, dysrhythmiák, kardiogén shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások is előfordultak. Ezek a mellékhatások gyakoribbak lehetnek olyan betegeken, akiknek már előzőleg coronaria arteria betegségük volt. XELODA-val kezelt betegeken kardiális arrhythmia, angina pectoris, szívizom infarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni. (ld. 4.8. Mellékhatások). Hypo-vagy hypercalcaemia: Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek XELODA kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges. (ld. 4.8. Mellékhatások). Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség. Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (ld. 4.8. Mellékhatások). Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok. Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kezelés során. Kumarin származék antikoagulánsok .Egy gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatban egy dózis warfarint beadva szignifikánsan emelkedett az S-warfarin átlagos AUC (+57%).Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim capecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű Xeloda és kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns reakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist megfelelően módosítani kell. ( lásd 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A XELODA szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat. E hatások az autóvezetést és 4.9. Túladagolás Az akut túladagolás tünetei, az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés és csontvelő depresszió. A kezelés foglalja magába a szokásos terápiás és támogató belgyógyászati kezelést, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza. Kölcsönhatás4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kölcsönhatás más gyógyszerekkel Kumarin származék antikoagulánsok: megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő XELODA és egyidejű kumarin-származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy phenprocoumon együttadása esetén. Az események bekövetkezhetnek a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a XELODA kezelés abbahagyása után egy hónapon belül. Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20mg-os warfarin dózis beadása után a Xeloda kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-t és 91 %-kal az INR értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a capecitabin "down"-regulálja a 2C9 izoenzimet de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin-származék antikoagulánst és Xeloda-t egyidejűleg szedő betegeken a koagulációs paramétereket (PT vagy INR) rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns dózist megfelelően módosítani kell. Phenytoin: A phenytoin plazmakoncentrációja emelkedett XELODA együttadásakor és egyes esetekben phenytoin intoxikáció tünetei jelentkeztek. Ezért a két szert egyszerre szedő betegeken a phenytoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell. Folinsav: A capecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a XELODA és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a XELODA farmakodinamikájára: a XELODA maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló beadási módon adva 3000mg/m2 naponta, míg folinsavval kombináltan csak 2000mg/m2 naponta (30mg orálisan b.i.d.). Sorivudin és analógjai: klinikailag jelentős gyógyszerinterakciót figyeltek meg sorivudin és 5-FU között, ennek oka, hogy a sorivudin gátolja a dihidropirimidin dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A XELODA tehát nem adható együtt sorivudinnal vagy kémiailag rokon analógjaival pl. brivudinnal (ld. 4.3. Ellenjavallatok). Antacidok: az alumíniumhidroxid és magnéziumhidroxid tartalmú antacidok hatását vizsgálták a capecitabin farmakokinetikájára. A capecitabin és egy metabolit (5'-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5'-DFUR, 5FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott. Allopurinol: allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a XELODA együttadása kerülendő. Interakció citokróm P-450-nel: Az 1A2, 2C9 és 3A4 izoenzimekkel lehetséges interakcióra vonatkozóan lásd a kumarin antikoagulánsokkal fennálló interakciót. Interferon alfa: a XELODA maximális tolerálható dózisa 2000mg/m2 volt naponta interferon alfa2a-val kombinálva (3MIU/m2 naponta), míg önmagában adva 3000mg/m2 volt. Étel interakció: Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a gyógyszert. Minthogy az eddigi hatásossági és biztonsági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánatos a XELODA-t étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a capecitabin felszívódásának sebessége (lásd. 5.2. Farmakokinetikai jellemzők). 6.2. Inkompatibilitás Nem ismert Mellékhatás4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások XELODA monoterápia A leggyakrabban említett mellékhatások colorectalis rákban végzett két III. fázisú és egy II.fázisú vizsgálatban (630 beteg) valamint emlőrákos betegeken végzett négy II.fázisú vizsgálatban (319 beteg) a következők voltak: gastrointesinalis zavarok, különösen hasmenés, hányinger, hányás és stomatitis, valamint kéz-láb syndroma. A mellékhatások gyakoriságának csoportosítása: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10000 valamint az izoláltan előforduló esetek). Gastrointestinalis Nagyon gyakori: hasmenés (50%, súlyos 13%), émelygés (43%, súlyos 4%), hányás (28%, súlyos 4%), hasi fájdalom (12%, súlyos 3%) stomatitis (25%, súlyos 4%). Gyakori: székrekedés (8%, súlyos 1.0%), dyspepsia (6%) felső hasi fájdalom (7%, súlyos 1%), szájszárazság (4%), flatulencia (4%) és laza széklet (3%), orális fájdalom (1%). Ritka: a nyálkahártyák gyulladásával / fekélyesedésével kapcsolatos tünetek, mint oesophagitis, gastritis, duodenitis, colitis és gastrointestinalis vérzés. Bőr Nagyon gyakori: Kéz-láb syndroma vagy palmaris-plantaris erythrodysesthesia, (53%, súlyos 16%), dermatitis (10%). Gyakori: alopecia (5%), bőrszárazság (7%), erythemás bőrkiütés (6%,), bőr hiperpigmentáció (3%), pruritus (3%), köröm elváltozások (2%), helyenként hámlás (2%), pigmentációs zavar (1%), bőr fissurák (1%), exfoliativ dermatitis (1%), viszkető kiütés (1%), bőr elszíneződés (1%). Ritka: fotoszenzitivitás, az irradiációs dermatitis visszatérése ("radiation recall syndrome"), onycholysis, törékeny köröm, köröm elszíneződés, köröm dystrophia. Általános mellékhatások Nagyon gyakori: fáradtság (24%, súlyos 3%). Gyakori: pyrexia (9%), gyengeség (6%, súlyos 1.%), asthenia (4%, súlyos 1.%) letargia (3%), végtagfájdalom (4%), rigorok (2%), rossz közérzet (1%). Neurológiai Gyakori: fejfájás (5%), paraesthesia (5%), az ízérzés zavara (4%), szédülés (5%), álmatlanság (4%) hyperesthesia (2%), hypoesthesia (2%). A súlyos hatások előfordulása ezen egyik tünet esetében sem haladta meg a 0.5%-os gyakoriságot. A paresthesiák a legtöbb esetben a kéz-láb-syndroma esetén jelentkeztek. Nem gyakori: encephalopathia, zavartság és cerebelláris tünetek, mint pl. ataxia, dysarthria, egyensúlyzavar és abnormális koordináció. Cardiovascularis Gyakori: alsó végtag ödéma (4%). Nem gyakori: mellkasfájdalom, angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség, szívmegállás, cardiomyopathia, hirtelen halál, tachycardia, pitvari arrhythmiák, beleértve a pitvarfibrillációt és kamrai extrasystolékat is. Hepatobiliáris Nem gyakori: abnormális májfunkciós tesztek, sárgaság Nagyon ritka: májelégtelenség, cholestaticus hepatitis Hematológiai Gyakori: 3.vagy 4.fokozatú laboratóriumi eltérés (NCIC / CTC szerint), hemoglobin csökkenés (3%) és neutropénia (3%) és thrombocytopenia (2%). Nem gyakori: csontvelő depresszió és pancytopenia. Ritka:A csontvelő depresszióval kapcsolatos események, immunrendszer gyengülése és/vagy a nyálkahártyák leválása, mint pl. helyi és fatális szisztémás fertőzések (bakteriális, virális, gombás eredetű) és sepsis. Biokémiai laboratóriumi eltérések Nagyon gyakori: 3.vagy 4.fokozatú (NCIC/CTC szerint) bilirubin emelkedés (17%) Gyakori: 3.vagy 4.fokozatú alkalikus foszfatáz (3%), Nem gyakori: hyperglykaemia Egyéb Nagyon gyakori: anorexia (11%, súlyos 1%), Gyakori: dehidráció(6%, súlyos 3%), dyspnoe (4%, súlyos 2%), fokozott könnyezés (6%), conjunctivitis (3%), étvágycsökkenés (7%), orrvérzés (2%), testsúlycsökkenés (3%), hátfájás (3%), arthralgia (2%), depresszió (2%), myalgia (2%), szemirritáció (2%), köhögés (2%) és vertigo (1%). A súlyos hatások előfordulása ezen egyik tünet esetén sem haladta meg a 0.5%-os gyakoriságot. Nem gyakori: mellkasfájdalom Xeloda monoterápia:a biztonságosság összehasonlítása mellrákos és colorectalis rákos betegeken. Biztonságossági paraméter Mellrák Colorectalis rák (N=319) (N=630) % % Kezeléssel kapcsolatos mellékhatások 91 89 Gyakori (ł10%) mellékhatások Kéz-láb syndroma 53 53 Hasmenés 54 47 Émelygés 54 38 Hányás 36 23 Stomatitis 27 24 Fáradtság 29 21 Hasi fájdalom 12 12 Székrekedés 11 7 Dermatitis 10 10 Láz 10 9 Dehidráció 8 4 Anorexia 10 11 Kezelés-okozta 3 /4.fokozatú mellékhatás 43 39 Kezelés-okozta 4.fokozatú mellékhatás 4 3 Gyakori (ł10%) kezelés-okozta 3 /4 fokozatú mellékhatás Kéz-láb syndroma 14 17 Hasmenés 14 13 Kezelés-okozta haláleset a vizsgálatban 1 1 Klinikailag fontos labor eltérések 3 /4 fokozat Anaemia 5 2 Neutropenia 6 2 Thrombocytopenia 4 1 Emelkedett ALAT 0 1 Emelkedett ASAT 2 1 Emelkedett alkalikus foszfatáz 3 4 Hyperbilirubinaemia 7 23 ________________________________________________________________________ Xeloda és docetaxel kombináció: A következő táblázatban azok a leggyakoribb kezelés-okozta mellékhatások( ł5%) vannak feltüntetve, melyeket egy III-fázisú vizsgálatban észleltek, olyan mellrákos betegeken, akiken az antraciklin terápia hatástalan volt. Ugyancsak közöljük azokat a mellékhatásokat is, melyeket e vizsgálat kontroll csoportjában észleltek a docetaxel standard dózisát alkalmazva.A kombinációs terápiában is azok a ritka és nem gyakori mellékhatások várhatók, melyeket a Xeloda monoterápia cimszó alatt leírtak. Ezeket nem közöljük a következő táblázatban. Mellékhatás Xeloda 1250mg/m2/bid és Docetaxel 100mg/m2/ Docetaxel 75mg/m2/3 hét 3 hét (n=251) (n=255) Szervrendszer/ Összes 3 /4 fokozat Összes 3 /4 fokozat Mellékhatás % % % % Gastrointestinal Stomatitis 67 18 42 5 Hasmenés 64 14 45 5 Émelygés 43 6 35 2 Hányás 33 4 22 1 Székrekedés 14 1 12 - Hasi fájdalom 14 2 9 1 Dyspepsia 12 - 5 <1 Felső hasi fájdalom 9 - 6 1 Szájszárazság 5 - 4 - Bőr és Subcutan Kéz-láb syndroma 63 24 7 1 Alopecia 41 6 42 7 Köröm elváltozás 14 2 15 - Dermatitis 8 - 9 1 Kiütés, erythemás 8 <1 4 1 Köröm elszineződés 6 - 4 <1 Onycholysis 5 1 5 1 Általános Asthenia 23 3 22 5 Láz 21 1 29 <1 Fáradtság 21 4 25 5 Gyengeség 13 1 9 2 Végtagfájdalom 9 <1 8 <1 Letargia 6 - 5 2 Fájdalom 6 - 2 - Neurológiai Ízlelési zavar 15 <1 14 <1 Paraesthesia 11 <1 15 1 Szédülés 9 - 6 <1 Fejfájás 7 <1 8 1 Perifériás neuropathia 5 - 10 1 Metabolizmus Anorexia 12 1 10 1 Csökkent étvágy 10 - 4 - Dehidráció 8 2 5 1 Testsúly csökkenés 6 - 4 - Szem Fokozott könnyezés 12 - 5 - Musculoskeletalis Myalgia 14 2 24 2 Arthralgia 11 1 18 2 Hátfájás 7 1 6 1 Cardiovascularis Alsó végtag ödéma 14 1 12 1 Légzési Torokfájás 11 2 7 <1 Dyspnoe 7 1 9 <1 Köhögés 6 <1 9 - Orrvérzés 5 <1 5 - Fertőzés Orális candidiasis 6 <1 7 <1 Gyakori 3 és 4 fokozatú laboratóriumi eltérések: Mellékhatás Xeloda 1250mg/m2/bid és Docetaxel 100mg/m2/ Docetaxel 75mg/m2/3 hét 3 hét (n=251) (n=255) Laboratóriumi eltérések 3/4 fokozat 3 /4 fokozat (NCIC/CTC szerint) % % Neutropenia 63 72 Anaemia 10 6 Thrombocytopenia 3 3 Hyperbilirubinaemia 9 3 Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI JELLEMZŐK 5.1. Farmakodinamikai tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: citosztatikum (antimetabolit) ATC: L01B C06 INN: capecitabine A capecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely az 5-fluoro-uracil (5-FU) citotoxikus részének orálisan adott prekurzora. A capecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumor szövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, csak jóval kisebb mennyiségben. Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a DNS szintézisbe. Az 5-FU inkorporációja az RNS és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetelen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, a 5-FU timidin hiányt idéz elő, a sejt szabályozatlan növekedése és végül sejthalál következik be. A DNS és RNS hiány hatása a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, ezek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják. Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollált, 3.fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a XELODA elsővonalbeli használatát metasztatikus colorectalis rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek XELODA-val (2510mg/m3/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és leucovorint (Mayo kezelés: 20mg/m2 leucovorin iv majd 425mg/m2 iv 5-FU bolus az 1-5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány az össz-randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25.7% volt a XELODA és 16.7% a Mayo kezelési csoportban; p<0.0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt XELODA esetén és 144 nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt XELODA-val és 391 nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok a XELODA monoterápia és az egyéb első vonalbeli kombinációs kezelések között. Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú, klinikai vizsgálatban a XELODA-t docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus mellrákja volt és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia hatástalannak bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott XELODA kezelést (1250mg/m2 naponta kétszer 2 hétig majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75mg/m2 1 órás iv infúzióban hetente). 256 beteg kapott docetaxel monoterápiát (100mg/m2 1 órás iv. infúzióban hetente). A túlélés jobb volt a Xeloda plusz docetaxel csoportban (p=0.0126).A median túlélés 442 nap volt a Xeloda plusz docetaxel csoportban és 352 nap a docetaxel önmagában csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41.6% (Xeloda + docetaxel) és 29.7% (docetaxel önmagában) volt, p=0.0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a Xeloda plusz docetaxel csoportban (p<0.0001). A progresszióig eltelt median idő 186 nap volt a Xeloda + docetaxel csoportban és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban. Két multicentrikus II fázisú vizsgálat adatai alátámasztják a Xeloda monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiken a taxanok és az antraciklin tartalmú kemoterápia nem volt hatásos, vagy akik számára a további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek Xeloda-val (1250mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd egy hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% ( első vizsgálat) ill.25% ( második vizsgálat) volt.A progresszióig eltelt median idő 93 ill. 98 nap volt.A median túlélés 384 ill. 373 nap volt. A már vesekárosodott XELODA monoterápiában részesült betegeken (colorectalis rák) nyert biztonsági adatok analízise azt mutatta, hogy nőtt a 3. és 4.fokozatú mellékhatások előfordulásának gyakorisága a normális vesefunkciójú betegekhez képest (36% vesekárosodás nélküli betegeken n=268; 41% az enyhén, n=257, és 54% a közepesen, n=59, vesekárosodott betegen). (ld.5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok). A közepesen károsodott vesefunkciójú betegeken gyakrabban volt szükség dóziscsökkentésre (44%), mint a vesekárosodás nélküli és enyhe vesekárosodott betegeken (33% ill. 32%), és a kezelést gyakrabban kellett abbahagyni (21% az első két ciklusban) mint a vesekárosodás nélküli vagy enyhe vesekárosodott betegeken (5% és 8%). A biztonságossági adatok analizise ł60 éves betegeken a Xeloda monoterápia és Xeloda + docetaxel kombinációs terápia után azt mutatta, hogy növekedett a 3 és 4 fokozatú mellékhatások és a veszélyes mellékhatások gyakorisága a <60 éves betegekhez hasonlítva. A Xeloda + docetaxellel kezelt 60 évesnél idősebb betegek korábban hagyták abba a kezelést mellékhatások miatt mint a 60 évesnél fiatalabb betegek. 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok A capecitabin farmakokinetikáját 502 - 3514 mg/m2/nap adagokkal elemezték. A capecitabin, az 5'-deoxi-5-fluorocitidin (5'-DFCR) és az 5'-deoxi-5-fluorouridin (5'-DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30% - 35%-kal magasabb volt a 14. napon. A capecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokineti-kája nem lineáris. Felszívódás: orális beadás után a capecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5'-DFCR és 5'-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a capecitabin felszívódás mértéke, de ez csak kismértékben hat az 5'-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14.napon 1250mg/m2 dózisban adva étkezés után, a capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU és FBAL csúcs plazmakoncent-rációja (Cmax mmol/ml-ben megadva) 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 és 5.46 volt. A csúcs plazma-koncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax órában) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 és 3.34 volt. Az AUC0-Ľ értékek mgˇh/ml-ben megadva 7.15, 7.24, 24.6, 2.03 és 36.3 volt. Fehérjekötődés: In vitro humán plazma vizsgálatokban megállpították, hogy a capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR és 5-FU 54%, 10%, 62%, 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz Metabolizmus: a capecitabint először a máj karboxiláz enzimje 5'-DFCR-ré alakítja, ez 5'-DFUR-rá alakul a citidin deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5'-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban jóval kisebb mennyiségben. A capecitabin szekvenciális enzimatikus 5-FU-vá történő biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekben lokalizálódik. A capecitabin orális adása után colorectalis rákban szenvedő betegeknek az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3.2 volt (0.9 - 0.8). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21.4 volt (3.9 - 59.9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8.9 volt (3.0 - 25.8, n=8). A timidinfoszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidinfoszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtjeiben lokalizálódik. Az 5-FU tovább bomlik a következő inaktív metabolitokká, dihidro-fluorouracil (FUH2), 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) és a-fluoro-b-alanin (FBAL) a dihidropirimidin dehidrogenáz (DPD) által, mely a sebességet limitáló folyamat (rate limiting). A DPD hiány a capecitabin toxicitását fokozhatja (ld. 4.3.Ellenjavallatok és 4.4.Speciális figyelmeztetések és óvintézkedések). Elimináció: a capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2 órában) 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 és 3.23. A capecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek, a beadott capecitabin dózisának 95.5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2.6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-a. A beadott adag kb 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Kombinációs terápia: Az I fázisú vizsgálatokban értékelték a XELODA hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a XELODA-nak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC) és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5'-DFUR farmakokinetikájára. Farmakokinetika speciális populáción Egy populáció-farmakokinetikai analízist végeztek XELODA kezelés után 505 colorectalis rákban szenvedő betegen, akik naponta 1250mg/m2 adagot kaptak. A nem, a kezelés kezdetekor máj-metasztazis léte vagy nemléte, Karnofsky Performance Status, össz bilirubin, szérum albumin, ASAT és ALAT nem befolyásolta szignifikánsan az 5'-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját. Máj-metasztazis miatt májkárosodott betegek: májmetasztazis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a capecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje fokozódhat a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken. Vesekárosodott betegek: enyhe és súlyos vesekárosodott rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin clearance befolyásolta az 5'-DFUR vérszintjét. (Az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin clearance 50%-os csökkenése esetén). Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit. Idősek: Egy populáció-farmakokinetikai analízis alapján, melyben különböző korú ember előfordult (27 - 86 éves), de közülük 234 (46%) volt 65 éves vagy ennél idősebb, a kornak nem volt hatása az 5'-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés változásának köszönhető. 5.3. Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan capecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztő-, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A bőrön a capecitabin toxikus hatása degeneratív / regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és CNS toxicitást a capecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100mk/kg), de ismételt orális adagolás után nem (1379mg/m2/nap). Egy egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a capecitabin nem bizonyult karcinogénnek. A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg capecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után. Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg. A capecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT gén mutáció esszé). Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (5-FU) a capecitabin clastogen volt humán lymphocytákon (in vitro) és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo). Csomagolás6.5. A csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) Leírás: PVC/PE/PVDC/Al bliszterben és faltkartonban Tartalom: 60 dbfilmtabletta (150mg) 120 db filmtabletta (500mg) 6.6. A készítmény felhasználására / kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek speciális követelmények Megjegyzés: XX (két keresztes) Kiadhatóság: Vényre "Sz" jelzéssel kiadható gyógyszer (II.csoport) 6.4. Speciális eltartási feltételek Max. 30°C-on 6.3. Lejárati idő 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Roche Registration Ltd 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL73AY Várandósság,szopt.4.6. Terhesség, szoptatás Nem végeztek vizsgálatokat XELODA-val kezelt terhes nőkön, de feltételezhető, hogy a XELODA károsíthatja a magzatot, ha terhes nőnek adják. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a capecitabin magzatelhalást okozott és teratogén hatású volt. Ezek egyébként a fluoropirimidin származékok ismert hatásai. A capecitabin potenciális humán teratogén anyagnak tekintendő. A XELODA terhességben ellenjavallt. Szülőképes korú nőknek kerülniük kell a teherbeesést a kezelés alatt. Ha a beteg terhes lesz a kezelés során, ismertetni kell a magzatot fenyegető potenciális veszélyt. Nem ismert, hogy a gyógyszer átjut-e a humán anyatejbe. Laktáló egereken a capecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. A szoptatást capecitabin kezelés alatt fel kell függeszteni. | 
