Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard filmtabletta. Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű retard filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20,0 mg nifedipint tartalmaz retard filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 31,6 mg laktóz-monohidrát retard filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Magnézium-sztearát, Povidon K 25, Mikrokristályos cellulóz, Burgonyakeményítő, Laktóz-monohidrát. Filmbevonat: Makrogol 35 000, Kinolinsárga (E104) lakk, Talkum, Makrogol 6000, Titán-dioxid (E171), Hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Krónikus stabil angina pectoris * Esszenciális hypertonia Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást egyedileg, a betegség súlyosságának és a beteg válaszreakciójának megfelelően kell meghatározni. A klinikai képtől függő megfelelő dózist fokozatosan kell elérni, kis kezdő dózisokkal indulva. Súlyos cerebrovascularis betegségekben szenvedők alacsonyabb dózissal (kisebb hatóanyag-tartalmú készítménnyel) kezelendők. CYP 3A4-inhibitorokkal vagy -induktorokkal való egyidejű alkalmazása esetén a nifedipin adagjának módosítására vagy a nifedipin elhagyására lehet szükség (lásd 4.5 pont). Ajánlott adagja felnőtteknek: 1. Krónikus stabil angina pectoris: Ajánlott adagja naponta 2×20 mg (2×1 filmtabletta). Amennyiben magasabb adagok szükségesek, a napi dózist fokozatosan lehet emelni, maximum 2×40 mg-ra (2×2 filmtabletta). A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot (4 filmtabletta). 2. Esszenciális hypertonia Ajánlott dózisa 2×20 mg (2×1 filmtabletta) naponta. Amennyiben magasabb adagok szükségesek, a napi dózist fokozatosan lehet emelni, 2×40 mg-ig (2×2 filmtabletta). A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot (4 filmtabletta). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A nifedipin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A nifedipin hypertoniában történő alkalmazására vonatkozó jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatók. Idősek (65 évesnél idősebb betegek) A farmakokinetikai adatok alapján a 65 évnél idősebb betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodás Májműködési zavarban gondos monitorozásra, súlyos esetekben pedig az adag csökkentésére lehet szükség. Veseelégtelenség A farmakokinetikai adatok alapján a veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Az alkalmazás módja A Corinfar-t általában étkezés után kell bevenni. Szétrágás nélkül, egészben, folyadékkal kell lenyelni. Azonos időben fogyasztott étel késlelteti, de nem csökkenti a hatóanyag felszívódását. A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Az egyes adagok bevétele közötti időtartam minimum 4 óra legyen. A javasolt bevételi időköz 12 óra (reggel és este). A kezelés időtartamát a kezelőorvos határozza meg. Az esetleg fellépő "rebound jelenség" miatt a kezelést - különösen magas dózisok vagy tartós kezelés esetén - lassú dóziscsökkentéssel kell befejezni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Cardiogen shock. * Rifampicinnel kezelt betegek. A nifedipint nem szabad rifampicinnel egyidejűleg alkalmazni, mivel a hatékony nifedipin plazmaszintet az enzimindukció következtében nem lehet elérni (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Óvatosan adható kifejezetten alacsony vérnyomás (súlyos hypotonia: 90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás), továbbá a tüneteket okozó szívelégtelenség és súlyos aortastenosis esetében nagyon körültekintően kell eljárni A nifedipin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve abban a klinikai esetben, ha a nő kifejezetten nifedipin-kezelésre szorul. A nifedipin kizárólag azon súlyos hypertoniában szenvedő terhes nőbetegeknél alkalmazható, akik nem reagáltak a szokásos terápiára (lásd 4.6 pont). A vérnyomást gondosan kell monitorozni, abban az esetben is, ha a nifedipint iv. magnézium-szulfáttal adják együtt, mert ilyen esetben a vérnyomás extrém csökkenésére lehet számítani, amely egyaránt veszélyeztetheti az anyát és a magzatot. A nifedipin alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt, mert átjut az anyatejbe és a kis mennyiségű nifedipin orális felszívódásának hatása nem ismert (lásd 4.6 pont). Májműködési zavarban gondos monitorozásra, súlyos esetekben pedig az adag csökkentésére lehet szükség (lásd 5.2 pont). A nifedipin-kezelés megkezdését követő 1-4 órán belül a betegek csekély részénél ischaemiás fájdalomról számoltak be. Noha "steal"-effektust nem igazoltak, az ilyen hatást észlelő betegeknél a nifedipin adását be kell fejezni. A nifedipin a citokróm P450 3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódik. Azok a gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy gátolják, vagy serkentik ennek az enzimrendszernek a működését, befolyásolhatják a first-pass metabolizmust, vagy a nifedipin clearance-ét (lásd 4.5 pont). A citokróm P450 3A4 enzimrendszer gyenge vagy közepesen erős inhibitorai megemelhetik a nifedipin plazmakoncentrációját. Ezek a gyógyszerek pl.: - makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin), - HIV-proteáz-inhibitorok (pl. ritonavir), - azol-típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), - nefazodon és fluoxetin antidepresszánsok, - kinuprisztin/dalfoprisztin, - valproinsav, - cimetidin. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása esetén a vérnyomást monitorozni kell, és ha szükséges, a nifedipin dózisának csökkentését mérlegelni kell. A különleges betegcsoportokat érintő további információkkal kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. Ez a gyógyszer 31,6 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz retard filmtablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gyógyszerre adott reakciók, amelyek erőssége egyénenként eltérőek, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ronthatják. Ez elsősorban a terápia kezdetekor, a dózismódosítás esetén és alkohol fogyasztásakor jellemző. 4.9 Túladagolás Tünetek Súlyos nifedipin-intoxikáció esetén az alábbi tüneteket észlelték: kómáig mélyülő tudatzavar, vérnyomásesés, tachycardiás, bradycardiás szívritmuszavarok, hyperglykaemia, metabolikus acidózis, hypoxia, cardiogen shock tüdőödémával. A túladagolás kezelése Ami a kezelést illeti, a hatóanyag eliminációja és a stabil cardiovascularis állapot helyreállítása élvez prioritást. Per os bevétel esetén alapos gyomormosás javallott, szükség esetén a vékonybél irrigációjával kombinációban. Az eliminációnak, amennyire csak lehet, teljesnek kell lennie, beleértve a vékonybelet is, különösen a lassú hatóanyag-leadású nifedipin-tartalmú gyógyszerformákkal, mint a nifedipin retard készítményekkel történő intoxikáció esetében, hogy elkerülhető legyen a hatóanyag egyébként biztosan bekövetkező, későbbi felszívódása. A hemodialízisnek nincs értelme, mert a nifedipin nem dializálható, azonban plazmaferezis javasolható (magas plazmafehérje-kötődés, viszonylag alacsony eloszlási volumen). A bradycardiás szívritmuszavarok tünetileg béta-szimpatomimetikumokkal kezelhetők, életet veszélyeztető bradycardiás szívritmuszavarok jelentkezésekor pedig ideiglenes pacemaker használata javasolható. A cardiogen shock és az artériás vazodilatáció következtében kialakult hypotonia kalciummal kezelhető (10-20 ml 10%-os kalcium-glükonát oldat lassan, iv. adagolva, és szükség esetén megismételve). Ennek eredményeképpen a szérum kalcium normálérték felső határát vagy annál kissé magasabb értéket érhet el. Amennyiben a hatás nem megfelelő, a kezelés EKG-monitorozás mellett folytatható. Ha a kalcium hatására a vérnyomás nem emelkedik kellő mértékben, vazokonstriktor hatású szimpatomimetikumokat, például dopamint vagy noradrenalint kell adni. Ezeknek a gyógyszereknek az adagját a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni. A szív túlterhelésének elkerülése érdekében kiegészítő folyadék- vagy volumenpótlást csak óvatosan szabad végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nifedipint befolyásoló gyógyszerek A nifedipin metabolizációja a bélnyálkahártyában és a májban található citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül történik. Az ezen enzimrendszert gátló vagy serkentő szerek megváltoztathatják a nifedipinnek a first-pass (per os adagolás esetében) vagy clearance értékét is (lásd 4.4 pont). Figyelembe kell venni a gyógyszerkölcsönhatások mértékét és időtartamát, ha a nifedipint a következő gyógyszerekkel együtt adják: Rifampicin A rifampicin jelentősen serkenti a citokróm P450 3A4 rendszert. Rifampicinnel való együttadás esetében a nifedipin biológiai hasznosulása határozottan csökken, ezáltal hatásossága gyengül. A nifedipin rifampicinnel való kombinálása ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A citokróm P450 3A4 alábbi gyenge vagy közepes gátlóinak együttadása esetén a vérnyomás monitorozása szükséges, és amennyiben szükséges, meg kell fontolni a nifedipin dózisának csökkentését. Makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin) Nem végeztek interakciós vizsgálatot a nifedipin és a makrolid antibiotikumok között. Bizonyos makrolid antibiotikumokról ismert, hogy gátolják más gyógyszerek metabolizmusát a citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül. Ezért nem zárható ki a plazma nifedipin koncentrációjának emelkedése az együttes gyógyszeralkalmazás során (lásd 4.4 pont). Az azitromicinre, bár strukturálisan a makrolid antibiotikumok osztályába sorolható, a CYP3A4-gátlás nem vonatkozik. HIV-proteáz-inhibitorok (pl. ritonavir) Nifedipin és bizonyos HIV-proteáz inhibitorok kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekről ismert, hogy gátolják a citokróm P450 3A4 rendszert. Emellett kimutatták, hogy a gyógyszercsoport in vitro gátolja a nifedipin citokróm P450 3A4 enzimrendszer által mediált lebomlását is. Ezért nifedipinnel együtt alkalmazva nem zárható ki, hogy a nifedipin plazmakoncentrációja jelentősen megnövekszik a lelassult first-pass mechanizmus következtében, és nem zárható ki az elimináció lelassulása sem (lásd 4.4 pont). Azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol) Nifedipin és bizonyos azol-típusú antimikotikumok kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekről ismert, hogy a citokróm P450 3A4 rendszert gátolják. Nifedipinnel való per os együttadás során a csökkent first-pass metabolizmus miatt a nifedipin szisztémás biohasznosulásában történő jelentős emelkedés nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Fluoxetin Nifedipin és fluoxetin kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. A fluoxetinről ismert, hogy in vitro gátolja a nifedipin citokróm P450 3A4 rendszer által mediált metabolizmusát. Nifedipinnel való per os együttadás során nem zárható ki a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedése (lásd 4.4 pont). Nefazodon Nifedipin és nefazodon kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. A nefazodonról ismert, hogy gátolja más gyógyszerek citokróm P450 3A4 enzim rendszeren történő lebomlását. Ezért nem zárható, hogy a nifedipin plazmakoncentrációja megemelkedik, ha a két gyógyszert együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Kinuprisztin/Dalfoprisztin Nifedipin és kinuprisztin/dalfoprisztin együttes alkalmazása a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.4 pont). Valproinsav Nifedipin és valproinsav lehetséges kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Mivel a valproinsav a hasonló szerkezetű kalciumcsatorna-blokkoló nimodipin plazmakoncentrációját enzimgátlással növeli, a nifedipin plazmakoncentrációjának növekedése, és ezáltal a hatásosságának fokozódása nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Cimetidin Mivel a cimetidin a citokróm P450 3A rendszert gátolja, ezzel a nifedipin plazmakoncentrációját növeli, és a vérnyomáscsökkentő hatást fokozhatja (lásd 4.4 pont). További vizsgálatok Ciszaprid Ciszaprid és nifedipin együttes adása a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. A citokróm P450 3A4 rendszert indukáló antiepileptikumok, pl. fenitoin, karbamazepin, és fenobarbitál A fenitoin serkenti a citokróm P450 3A4 rendszert. Fenitoinnal való egyidejű adagolás esetén a nifedipin biohasznosulása mérséklődik, ezáltal hatásossága csökken. A két gyógyszer együttadása esetén a nifedipinre adott klinikai választ monitorozni kell, és szükség esetén megfontolandó a nifedipin dózisának megemelése. Amennyiben a két gyógyszer együttadása miatt a nifedipin adagjának emelésére kerül sor, a fenitoin-kezelés leállítását követően a nifedipin adag csökkentésének lehetőségét meg kell fontolni. Nifedipin és karbamazepin vagy fenobarbitál lehetséges kölcsönhatásával foglalkozó klinikai vizsgálatot még nem végeztek. Mivel a karbamazepin a hasonló szerkezetű kalciumcsatorna-blokkoló nimodipin plazmakoncentrációját enzimindukcióval csökkenti, a nifedipin plazmakoncentrációjának csökkenése, és ezáltal hatásosságának mérséklődése nem zárható ki. Nifedipin hatása egyéb gyógyszerekre Vérnyomáscsökkentők A nifedipin fokozhatja az együttadott egyéb antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását, pl.: - diuretikumok, - béta-blokkolók, - ACE-gátlók, - angiotenzin-1 (AT1)-antagonisták, - egyéb kalcium-antagonisták, - alfa-adrenerg gátlószerek, - PDE5-gátlók, - alfa-metildopa. Nifedipin és béta-blokkolók együttadásakor a beteget gondosan monitorozni kell, mivel izolált esetekben megtörténhet, hogy a szívelégtelenség súlyosbodik. Nitrát-készítmények Nitrát-készítményekkel való egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomásra és a szívritmusra gyakorolt hatás fokozódik. Digoxin Nifedipin és digoxin együttes adása a digoxin csökkent clearance-éhez vezethet, ami növeli a digoxin plazmakoncentrációját. Ezért elővigyázatosságból a digoxin-túladagolás veszélye miatt a beteget ellenőrizni kell, és ha szükséges, a digoxin plazmakoncentráció-értékének figyelembe vételével a glikozid dózisát csökkenteni kell. Kinidin Nifedipin és kinidin együttadása esetében a plazmában a kinidinszint csökken, míg a nifedipin-adagolás megszüntetését követően a kinidin plazmakoncentrációjának határozott növekedése volt megfigyelhető egyedi esetekben. Ezért amikor a nifedipint kiegészítésként adják vagy adagolását megszüntetik, a kinidin plazmakoncentrációját ellenőrizni kell, és szükség esetén a kinidin dózis ismételt beállítása javasolt. Néhány szerző a nifedipin emelkedett plazmakoncentrációját írta le a két gyógyszer együttes adagolásakor, míg mások a nifedipin farmakokinetikájában nem figyeltek meg változást. Ezért, amennyiben meglévő nifedipin terápia mellé kinidint adnak, a vérnyomást körültekintően monitorozni kell. Szükség esetén a nifedipin dózisát csökkenteni kell. Takrolimusz Ismert, hogy a takrolimusz metabolizációja a citokróm P450 3A4 rendszeren keresztül történik. Nemrég publikált adatok szerint nifedipinnel való együttes adagolás esetében a takrolimusz dózisa egyedi esetekben csökkenthető. A két gyógyszer együttes adásakor a takrolimusz plazmakoncentrációját ellenőrizni kell, és szükség esetén a takrolimusz dózisának csökkentése megfontolandó. Vinkrisztin A nifedipin csökkenti a vinkrisztin kiválasztását, így a vinkrisztin mellékhatásai fokozódhatnak. A vinkrisztin adagjának csökkentését kell megfontolni. Cefalosporinok A cefalosporinok (pl. cefixim) és a nifedipin együttes adása során a cefalosporinok biológiai hasznosíthatósága a vizsgált egyénekben 70%-kal emelkedett. Gyógyszer-étel kölcsönhatások Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 rendszert. A nifedipin és a grépfrútlé együttes adása ezért a nifedipin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a nifedipin elnyújtott hatásához vezet, a csökkent first-pass metabolizmus, illetve a csökkent clearance-érték miatt. Következésképp a vérnyomáscsökkentő hatás erősödhet. A grépfrútlé rendszeres fogyasztása után ez a hatás 3 napig tarthat az utolsó adag grépfrútlé elfogyasztása után. Grépfrút/grépfrútlé fogyasztása ezért kerülendő nifedipin szedésének ideje alatt (lásd 4.2 pont). Nincs gyógyszerkinetikai kölcsönhatás az alábbiakkal: Ajmalin Nifedipin és ajmalin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Acetilszalicilsav 100 mg acetilszalicilsav a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. A nifedipin együttadása nem változtatja meg az acetilszalicilsav vérlemezke-aggregációra és a vérzés idejére kifejtett hatását. Benazepril Nifedipin és benazepril együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Debrizokin Nifedipin és debrizokin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Doxazozin Nifedipin és doxazozin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Talinolol Nifedipin és talinolol együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Irbezartán Nifedipin és irbezartán együttadása az irbezartán farmakokinetikájára nincs hatással. Kandezartán-cilexetil Nifedipin és kandezartán-cilexetil együttadása egyik szer farmakokinetikájára sincs hatással. Orlisztát Nifedipin és orlisztát együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Omeprazol Nifedipin és omeprazol együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Pantoprazol Nifedipin és pantoprazol együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Ranitidin Nifedipin és ranitidin együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Roziglitazon Nifedipin és roziglitazon együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Triamteren-hidroklorotiazid Nifedipin és triamteren hidroklorotiazid együttadása a nifedipin farmakokinetikájára nincs hatással. Egyéb kölcsönhatások A nifedipin a vizelet vanil-mandulasav spektrofotometriás értékeinek növekedését okozhatja. A nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiával (HPLC) végzett mérést azonban nem befolyásolja. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nifedipinnel elvégzett placebo-kontrollos vizsgálatok során észlelt nemkívánatos gyógyszerreakciókat az alábbi táblázatban soroltuk fel a CIOMS III gyakorisági kategóriáknak megfelelő bontásban (klinikai vizsgálati adatbázis: nifedipin n = 2661; placebo n = 1486; státusz: 2006. február 22.; valamint az ACTION vizsgálat: nifedipin n = 3825; placebo n = 3840). A gyakori mellékhatásokat 3% alatti gyakorisággal figyelték meg, az ödéma (9,9%) és a fejfájás (3,9%) kivételével. A nifedipint tartalmazó gyógyszerekkel jelentett mellékhatások gyakoriságát az alábbi táblázat foglalja össze. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Azok a mellékhatások, amelyeket csak a forgalomba hozatalt követően jelentettek, valamint amelyek esetén a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a "nem ismert" kategória alatt szerepelnek. Szervrendszer (MedDRA) Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis, Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció, Allergiás ödéma/ angioedema (beleértve a larynxoedemát*) Pruritus, Urticaria, Bőrkiütés Anaphylaxiás/ anaphylactoid reakció Pszichiátriai kórképek Szorongásos reakciók, Alvászavarok Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Vertigo, Migrén, Szédülés, Tremor Par-/ Dysaesthesia Hypaesthesia, Somnolentia Szembetegsé-gek és szemészeti tünetek Látászavarok Szemfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia, Palpitatio Mellkasi fájdalom (angina pectoris) Érbetegségek és tünetek Ödéma (beleértve a perifériás ödémát), Vazodilatáció Hypotonia, Ájulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés, Orrdugulás Dyspnoe, Tüdőödéma** Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Székrekedés Gastrointesti-nalis és hasi fájdalom, Hányinger, Emésztési zavar, Hasi puffadás, Szájszárazság Gingiva hyperplasia, Hányás, Gastrooeso-phagalis sphincter- elégtelenség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májenzim-szintek tranziens megemelkedése Sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema, Toxicus epidermalis necrolysis, Fényérzékenység okozta allergiás reakció, Tapintható purpura A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök, Ízületi duzzanat Arthralgia, Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Polyuria, Dysuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Merevedési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Rossz közérzet Nem specifikus fájdalom, Hidegrázás * életveszélyes következménye lehet. ** eseteket jelentettek terhességben történő tokolitikus alkalmazással összefüggésben (lásd 4.6 pont). Malignus hypertoniában és hypovolaemiában szenvedő dializált betegeknél előfordulhat a vérnyomás határozott esése, ami a vazodilatáció következménye. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, főként érhatásokkal ATC kód: C08C A05 Hatásmechanizmus A nifedipin 1,4-dihidropiridin-típusú kalcium-antagonista. A kalcium-antagonisták a kalciumionok lassú kalciumcsatornán keresztüli, sejtbe történő transzmembrán beáramlását csökkentik. A nifedipin elsősorban a szívizmon, a szívkoszorúér simaizomsejtjein és a perifériás rezisztenciaereken fejti ki hatását. Ennek eredményeképpen az intracelluláris kalciumkoncentráció csökken, és így gátlás alá kerül a sejten belüli jelátadás. Farmakodinámiás hatások A szívben a nifedipin a szívkoszorúereket, elsősorban a nagy rugalmas ereket tágítja, még a részben beszűkült területek szabad falszegmensében is. Ezen kívül a nifedipin a szívkoszorúerekben a vascularis simaizomtónus csökkentésével megelőzi az érgörcsöt. A végeredmény a szűkület utáni fokozott keringés és fokozott oxigénellátás. A nifedipin ezzel párhuzamosan a perifériás rezisztencia mérséklésével (utóterhelés) az oxigénigényt is csökkenti. A nifedipin hosszú távú alkalmazásával a szívkoszorúerek további atheroscleroticus laesiók kialakulása előzhető meg. A nifedipin az arteriolák simaizomtónusának csökkentésével a megnövekedett perifériás rezisztenciát, és következésképp a vérnyomást is mérsékli. A nifedipin-terápia megkezdésekor átmeneti reflexes növekedés fordulhat elő a szívfrekvenciában és így a perctérfogatban is. Ez a növekedés a vazodilatáció kompenzálására viszont nem elegendő. A nifedipin a nátrium- és vízkiválasztódást rövid és hosszú távú alkalmazás esetén egyaránt fokozza. A nifedipin vérnyomáscsökkentő hatása legkifejezettebben magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegek esetében nyilvánul meg. Egy 6321, legalább egy további rizikófaktorral rendelkező, hypertoniás beteget felölelő nemzetközi, randomizált, kettős-vak, prospektív vizsgálatban 3-4,8 évig követve, a nifedipin legalább annyira csökkentette a cardiovascularis és cerebrovascularis eseményeket, mint a szokványos vízhajtókkal kombinált kezelés. A multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak ACTION vizsgálatban, melynek során 7665, a legmegfelelőbb standard kezelésben részesülő stabil angina pectorisban szenvedő beteget követtek 5 éven át, és a nifedipin, illetve a placebo klinikai eredményeinek hatását vizsgálták. Az elsődleges hatásossági végpont (bármilyen okból történő összes halálozások száma, akut myocardialis infarctus, refrakter angina, újonnan kimutatott szívelégtelenség, tartós károsodást okozó stroke és perifériás revascularisatio) nem különbözött a nifedipin- (n = 3825) és a placebo-csoportban (n = 3840), (P = 0,54). Egy előre meghatározott alcsoport-analízis alkalmával, amelybe 3997 olyan anginás beteget vontak be, akik a kiinduláskor magas vérnyomásban szenvedtek, a nifedipin alkalmazása szignifikánsan biztonságosnak bizonyult, hiszen az elsődleges hatásossági végpont (bármilyen okból történő összes halálozások száma, akut myocardialis infarctus és tartós károsodást okozó stroke) mindkét kezelési csoportban hasonlóan alakult (P = 0,86). A nifedipin a három előre meghatározott másodlagos végpont közül kettőre pozitív hatással volt. Az összes halálozások száma, a főbb cardiovascularis események, a revascularisatio és a szívkoszorúér-angiographiás (CAG) beavatkozások száma 11%-kal csökkent (P = 0,0012), melynek hátterében főként a szívkoszorúér-angiographiás beavatkozások iránti igény kifejezett csökkenése állt. 150-nel kevesebb szívkoszorúér-angiographia történt első eseményként a nifedipin-csoportban, a placebóhoz viszonyítva. Az összes érrendszeri eseményt tekintve 9%-os csökkenés volt megfigyelhető (P = 0,027), melynek fő oka a percutan szívkoszorúér-beavatkozások és a bypass műtétek számának csökkenése volt. Összességében 89-cel kevesebb beavatkozásra volt szükség első eseményként a nifedipin-csoportban, a placebóhoz viszonyítva. A harmadik másodlagos végpont a "főbb cardiovascularis események" tekintetében nem volt különbség a két csoport között (P = 0,26). Gyermekek és serdülők A nifedipin és más antihipertenzív szerek (különböző készítmények és dózisok) összehasonlításáról korlátozott információ áll rendelkezésre mind az akut hypertonia, mind a hosszan fennálló hypertonia vonatkozásában. A nifedipin antihipertenzív hatása bizonyított, de a dózisra vonatkozó ajánlások, a hosszú távú biztonságosság és a cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatás nem megalapozott. Hiányoznak a gyermekgyógyászati gyógyszerformák. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A nifedipin a tápcsatorna teljes hosszában felszívódik, egy szájon át alkalmazott adag döntő többsége a jejunumban szívódik fel. A nifedipin felszívódási sebességében és mértékében azonban jelentős egyéni különbségek vannak. Per os alkalmazva üres gyomorban a nifedipin gyorsan, és csaknem teljesen felszívódik. A májban lezajló "first-pass" effektus miatt a per os beadott nifedipin biológiai hasznosulása 50-70%. Nifedipin oldat esetén a maximális plazma-/szérumkoncentráció kb. 15 perc alatt alakul ki, míg egyéb, késleltetett hatású formuláknál 15-75 perc után. Eloszlás A nifedipin megoszlási térfogata 1,32 l/ttkg. A nifedipin fehérjekötődése igen magas, 92-98%. A nifedipin biohasznosulása máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alacsonyabb fehérjekötődés miatt magasabb. A nifedipin bejut az anyatejbe. Biotranszformáció A nifedipin kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül. A májban lezajló first-pass effektus miatt a per os beadott nifedipin biológiai hasznosulása 50-70%. A metabolitoknak nincs farmakológiai aktivitása. Nifedipin oldat esetén a maximális plazma-/szérumkoncentráció kb. 15-75 perc után alakul ki a késleltetett hatású formuláknál. Azoknál a betegeknél, akiknél a máj véráramlása csökkent, a metabolizmus sebessége is alacsonyabb. Elimináció A nifedipin mintegy 70-80%-a választódik ki a vizeletbe, metabolitok formájában. Ennek többsége az alkalmazást követő 24 órában kiválasztásra kerül. A székletbe kiválasztódó maradék szintén metabolizált. Az adag mindössze kb. 0,1%-a választódik ki a vizeletbe változatlan formában. Az eliminációs felezési idő 10 óra. Az eliminációs felezési idő lényegesen hosszabb a májkárosodásban szenvedő betegeknél, míg a vesekárosodásnak nincs rá hatása. A szokásos adagban, hosszú időn át adott gyógyszer esetében felhalmozódásról nem számoltak be. Csökkent májműködés esetén az eliminációs felezési idő határozottan megemelkedik, és a teljes clearance csökken. Az adag csökkentése szükséges lehet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás: Az akut toxicitást különböző állatfajoknál vizsgálták. Az egyedi eredményeket a következő táblázat mutatja: LD50(mg/ttkg) Per os alkalmazás Intravénás alkalmazás egér 494 (421-572) * 4,2 (3,8-4,6) * patkány 1022 (950-1087) * 15,5 (13,7-17,5) * nyúl 250-500 2-3 macska ?100 0,5-8 kutya > 250 2-3 * 95% konfidencia szint Szubakut és szubkrónikus toxicitás A szert 13, illetve 4 héten keresztül patkányoknak (50 mg/ttkg) és kutyáknak (100 mg/ttkg) naponta per os adagolták, amit az állatok toxikus hatás nélkül toleráltak. Parenterális (iv.) adagolást követően a szert kutyák 0,1 mg/ttkg/nap dózisig 6 napon át tolerálták kár elszenvedése nélkül. Patkányok 3 héten át napi 2,5 mg/ttkg iv. dózis adagolását károsodás nélkül tolerálták. Krónikus toxicitás Kutyák 1 éven keresztül 100 mg/ttkg/nap per os adagolt mennyiséget toxikus hatás nélkül toleráltak. Patkányoknál toxikus hatások léptek fel 5-7 mg/ttkg feletti táplálékkoncentráció esetén. Karcinogenitás 2 éven át patkányokban végzett hosszú távú vizsgálat nifedipin esetében karcinogén hatást nem bizonyított. Mutagenitás A mutagén hatások megállapítására egerekben Ames tesztet, domináns-letális tesztet és mikronukleusz tesztet végeztek. A nifedipin mutagén hatása nem volt bizonyítható. Reprodukciós toxicitás A nifedipinről kimutatták, hogy teratogén elváltozásokat okoz patkányoknál, egereknél és nyulaknál, beleértve az ujjakkal kapcsolatos eltéréseket, a végtagok deformációját, farkastorok, sternalis hasadék és bordamalformációk kialakulását. Az ujjakkal kapcsolatos eltéréseket és a végtagok deformációját valószínűleg az uterus elégtelen keringése okozta, de ezeket olyan állatoknál is megfigyelték, amelyeket kizárólag az organogenezis időszakát követően kezeltek nifedipinnel. A nifedipin adását különböző embriotoxikus, placentotoxikus és fötotoxikus hatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a fejlődésben visszamaradt magzatokat (patkányok, egerek, nyulak esetében), kis placentaméretet és alulfejlett chorionbolyhokat (majmoknál), embrionális vagy fötális elhalást (patkányok, egerek, nyulak esetében), túlhordást/csökkent neonatális túlélést (patkányoknál; más fajoknál nem értékelték). A tapasztalt teratogén, embriotoxikus és fötotoxikus hatásokat okozó dózisok többszörösen meghaladták az ajánlott maximális humán dózist és az anyaállatra is toxikusnak bizonyultak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db retard filmtabletta piros, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy 50 db retard filmtabletta fehér, mozgáscsillapítóval kombinált LDPE kupakkal lezárt barna üvegben és dobozban vagy 100 db retard filmtabletta fehér, LDPE kupakkal lezárt barna üvegben és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9138/07-09 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. július 24. A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma 2009. november 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. február 20. 13 OGYÉI/63173/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nifedipin a terhesség ideje alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya klinikai állapota nifedipin-kezelést tesz szükségessé. A nifedipin kizárólag azon súlyos hypertoniában szenvedő anyák számára adható, akik nem válaszolnak a standard kezelésre (lásd 4.4 pont). Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A rendelkezésre álló információ nem elegendő a magzatra vagy az újszülöttre kifejtett mellékhatás kizárásához. Állatkísérletes vizsgálatok során a nifedipin embriotoxikus, fötotoxikus és teratogén hatását igazolták (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok alapján specifikus prenatalis kockázatot nem állapítottak meg. Habár a perinatalis asphyxia, a császármetszéssel komplikált szülés, a koraszülés és a méhen belüli fejlődési retardáció gyakoribb előfordulásáról számoltak be. Nem tisztázott, hogy ezek a jelentések az esszenciális hypertonia, ennek kezelése vagy egy specifikus gyógyszerhatás következtében fordulnak elő. Akut tüdőödémát figyeltek meg a kalciumcsatorna-blokkolók (mint pl. a nifedipin) tokolitikus szerként történő alkalmazása során terhesség alatt (lásd 4.8 pont), különös tekintettel a többes (iker- vagy többes) terhességekben, intravénás alkalmazás során és/vagy béta2-agonistákkal történő együttes alkalmazás során. Szoptatás A nifedipin kiválasztódik az anyatejbe. Az anyatej nifedipin koncentrációja csaknem megegyezik az anya szérumkoncentrációjával. Azonnali hatóanyag-leadású készítmények esetén, a gyermek nifedipin-expozíciójának csökkentése érdekében, javasolt a szoptatást vagy a tejleadást 3-4 órával a gyógyszer bevételét követően elvégezni (lásd 4.4 pont). Termékenység In vitro fertilizációk egyedülálló eseteiben a kalcium-antagonisták, mint például a nifedipin a spermatozoa feji részében kialakuló reverzíbilis biokémiai elváltozásokkal társultak, ami a spermiumfunkció károsodását eredményezheti. Azoknál a férfiaknál, akiknél az in vitro fertilizációval történő gyermeknemzés ismételten sikertelen, és ahol más magyarázat nem található, lehetséges okként gondolni kell a kalcium-antagonistákra, például a nifedipinre. | 
