Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Accuzide 10 mg/12,5 mg filmtabletta: rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, valamint egyik oldalán "PD 222" kódjelzéssel ellátva. A tablettákon levő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Accuzide 20 mg/12,5 mg filmtabletta: rózsaszín, háromszögletű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, valamint "PD 220" kódjelzéssel ellátva. A tablettákon levő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Accuzide 10 mg/12,5 mg filmtabletta: 10 mg kinapril (10,832 mg kinapril-hidroklorid formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Accuzide 20 mg/12,5 mg filmtabletta: 20 mg kinapril (21,664 mg kinapril-hidroklorid formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Accuzide 10 mg/12,5 mg filmtabletta: 32,348 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Accuzide 20 mg/12,5 mg filmtabletta: 77,196 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Magnézium-sztearát Povidon K 25 Kroszpovidon Laktóz-monohidrát Nehéz, bázisos magnézium-karbonát Filmbevonat: Candelilla viasz Opadry pink OY-S-6937 [hipromellóz 2910 3 cp, titán-dioxid (E 171), hidroxipropilcellulóz, makrogol 400, hipromellóz 2910 50 cp, vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172)] Javallat4.1. Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése azoknál a betegeknél, akiknek megfelelő a kinapril és egy diuretikum kombinációjával végzett kezelés. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás Adagolás Vízhajtó kezelésben nem részesülő betegeknél - függetlenül attól, hogy korábban részesültek-e kinapril-monoterápiában vagy sem - az Accuzide javasolt kezdő dózisa 10 mg/12,5 mg. A kezdeti kezelést követően a dózis 20 mg/12,5 mg-ra emelhető. 10 mg/12,5 mg és 20 mg/12,5 mg dózisokkal általában hatékony vérnyomás-kontroll érhető el. Vízhajtó kezelésben részesülő betegeknél önmagában a kinapril javasolt monoterápiás kezdő dózisa 5 mg, hogy minimalizáljuk a jelentős vérnyomásesés lehetőségét. Az Accuzide alkalmazása előtt a kívánt vérnyomáscsökkenés elérése érdekében a kinapril dózist ki kell titrálni. Amennyiben a titrálás az egyes komponensekre külön-külön a kombinációs készítmény fix dóziskombinációjához hasonló kinapril/hidroklorotiazid dózisokat eredményez, a két készítmény együttadása az Accuzide megfelelő dózisával helyettesíthető. Megjegyzés: Tekintettel arra, hogy akár jelentős vérnyomásesés is tapasztalható a monoterápiáról az adott Accuzide 10 mg/12,5 mg vagy Accuzide 20 mg/12,5 mg fix kombinációra történő váltás során - különösen olyan betegek körében, akik só-/vízhiányban (pl. hányás/hasmenés, korábbi vizelethajtó kezelések), súlyos magasvérnyomás-betegségben szenvednek - ezen betegek legalább 6 órán át tartó megfigyelést igényelnek. Olyan betegek esetében, akiknél az adott fix kombinációs kezelés javallt, a napi 1 db Accuzide 10 mg/12,5 mg filmtabletta reggeli bevétele ajánlott (ami 10 mg kinaprilnak és 12,5 mg hidroklorotiazidnak felel meg). Amennyiben szükséges, 2-3 hét elteltével a dózis emelhető. Maximális napi adag 2 tabletta Accuzide 10 mg/12,5 mg vagy 1 tabletta Accuzide 20 mg/12,5mg. Az adagolás módosítása beszűkült vesefunkció esetén A dózis beállítása különös figyelmet igényel (az egyes hatóanyagokat külön kell titrálni). Közepesen súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance: 30 - < 60 ml/perc) az Accuzide nem alkalmazható kezdő terápiaként. Közepes fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance: 30 - < 60 ml/perc) 5 mg monoterápiában adott kinaprillal célszerű kezdeni a kezelést, titrálással meghatározva a megfelelő szintet (nem haladhatja meg a 20 mg-os kinaprilszintet). Azoknál a betegeknél, akik további diuretikumot igényelnek, el lehet kezdeni a kinapril/hidroklorotiazid (HCT) titrálását a kívánt szint eléréséig. A kezdő dózis 10 mg/12,5 mg. Az Accuzide szokásos dózisaival a vérnyomáskontroll fenntartható. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél egyidejű vízhajtó kezelés szükségessége esetén a kinaprillal együtt a tiazid diuretikumok helyett a kacsdiuretikumok alkalmazása javasolt. Ezért súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Accuzide-kezelése nem javallt. Alkalmazás idősek esetében: Az Accuzide terápiás hatása - azonos napi dózis alkalmazása esetén - megegyezik idős (65 év feletti) és fiatalabb felnőtt betegeknél, és a mellékhatások gyakorisága sem emelkedik az idősebb páciensek esetében. Gyermekek és serdülők: Biztonságossági és hatásossági vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek, ezért a készítmény alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott. Alkalmazás módja Az Accuzide-ot étkezésektől függetlenül be lehet venni. A napi meghatározott mennyiséget reggel kell egy adagban, egészben, megfelelő mennyiségű folyadékkal bevenni. Az orvos határozza meg a kezelés időtartamát. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, ideértve a korábbi angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátló-kezelés kapcsán tapasztalt angiooedemát is. - hereditaer, idiopathiás angioneuroticus oedema, - angiooedema fokozott kockázata miatt szakubitrillel/valzartánnal való kombináció, - tiazidokkal vagy szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység (ügyelni kell az esetleges keresztreakciókra), - anuria vagy súlyos vesekárosodás (a szérum kreatininszint: > 1,8 mg/dl, vagy a kreatinin-clearance: < 30 ml/perc), - dializált beteg, - kétoldali veseartéria-szűkület (vagy szoliter vese), - vesetranszplantáción átesett beteg, - dinamikus balkamrai kiáramlási obstrukció, hemodinamikailag jelentős aorta- vagy mitrális billentyűszűkület vagy hypertrophiás cardiomyopathia, - dekompenzált szívelégtelenség, - primaer hyperaldosteronismus, - súlyos májkárosodás (prekómás, májkómás), illetve elsődleges májbetegség, - az elektrolit-háztartás klinikailag jelentős egyensúlyzavarának (hyperkalcaemia, hyponatraemia, hypokalaemia) fennállása, - a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont) - Az Accuzide egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Accuzide-kezelést csak az előny/kockázat megfelelő mérlegelése mellett célszerű elkezdeni, folyamatosan ellenőrizve a klinikai- és laborértékeket a következő esetekben: - klinikailag jelentős (napi 1 grammot meghaladó) proteinuria, - károsodott immunrendszer, vagy kollagén-érbetegségek (pl. SLE, scleroderma), - immunszuppressziót okozó gyógyszerek (pl. kortikoszteroidok, citosztatikumok, antimetabolitok), továbbá allopurinol, prokainamid vagy lítium egyidejű adása mellett, - köszvény, - hypovolaemia, - agyérelmeszesedés, - koszorúér-elmeszesedés, - manifeszt vagy látens cukorbetegség, - beszűkült májfunkció. Megjegyzés (lásd még 4.2 pont): Az Accuzide-kezelést megelőzően ellenőrizni kell a vesefunkciót. A kezelés megkezdése előtt rendezni kell a folyadék- és elektrolitháztartás zavarait. Az Accuzide-kezelés során, különösképpen a kezdeti időszakban, a beteg vérnyomását és/vagy laborértékeit fokozottan kell ellenőrizni a következő esetekben: - közepes mértékben beszűkült vesefunkció (szérum kreatinin 1,8 mg/dl értékig vagy a kreatinin-clearance: 30-60 ml/perc között), - súlyos magasvérnyomás-betegség, - 65 év felett. Szívelégtelenségben az Accuzide-kezelés csak olyan betegeknél kezdhető el, akik már részesültek az Accuzide összetételében található hatóanyagoknak megfelelő külön-külön adagolásban. Az Accuzide-ot óvatossággal kell alkalmazni egyes aortastenosisban szenvedő betegeknél. Nem melanóma típusú bőrrák: A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók: Túlérzékenységi reakciók, pl. purpura, fotoszenzitivitás, urticaria, nekrotizáló angiitis, respiratoricus distress, beleértve a pneumonitist és pulmonalis oedemát, anaphylaxiás reakciók fordulhatnak elő függetlenül attól, hogy a beteg kórtörténetében allergia vagy asthma brochiale szerepel-e vagy sem. Hypotonia: A kinapril/HCT tünetekkel járó hypotoniát okozhat, rendszerint nem gyakrabban, mint a hatóanyagok bármelyike monoterápiában alkalmazva. Tünetekkel járó hypotoniát szövődménymentes magas vérnyomásos betegnél ritkán tapasztaltak. Kinaprillal kezelt, magas vérnyomásos betegnél a hypotonia kialakulása valószínűbb, ha a beteg volumenhiányos állapotban van, pl. diuretikum-kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt, vagy súlyos renindependens hypertoniában szenved (lásd a 4.5 pontot). A kinapril/HCT-kezelést óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg egyéb vérnyomáscsökkentő terápiában részesülő betegeknél. A kinapril/HCT kombináció tiazid komponense potencírozhatja egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását, különösen a ganglion-blokkoló vagy a perifériás adrenerg-receptor-gátló gyógyszerekét. A tiazid komponens vérnyomáscsökkentő hatásai posztszimpatektómiás betegek esetében is fokozódhatnak. Ha tünetekkel járó hypotonia alakul ki, a beteget le kell fektetni, és szükség esetén iv. fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hypotonia nem képez ellenjavallatot a további adagolás szempontjából. Mindazonáltal a kinapril vagy bármely egyidejűleg alkalmazott diuretikum alacsonyabb dózisainak az alkalmazását kell mérlegelni, ha ilyen esemény következik be. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ehhez társult veseelégtelenséggel vagy anélkül a hypertonia ACE-gátló-kezelése jelentős mértékű vérnyomásesést okozhat, amely szövődhet oliguriával, azotaemiával, és ritkán akut veseelégtelenséggel, ill. ezen betegeknél halállal. A kinapril/HCT-terápiát szoros orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a kezelés első két hetében, és akkor, amikor dózisnövelésre kerül sor. Szívelégtelenség/szívbetegség: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra hajlamos személyek esetében a vesefunkció változása várható. Súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknél a vesefunkció a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal végzett kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, és ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal szövődhet. Köhögés: Az ACE-gátlók alkalmazása során köhögést jelentettek. Ez a köhögés jellegzetesen nem produktív, tartós és a kezelés elhagyásával szűnik meg. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciáldiagnosztikájában figyelembe kell venni. Vesebetegség: Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az Accuzide alkalmazása ellenjavallt. Vesetranszplantáción átesett betegek ACE-gátlóval történő kezelése előtt a veseartéria-stenosist ki kell zárni. A kinaprilát felezési ideje a kreatinin-clearance csökkenésével hosszabbodik. A 30 - < 60 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek alacsonyabb kezdő adagot igényelnek (lásd a 4.2 pontot). A terápiás válasz alapján a beteg dózisait felfelé kell titrálni, és a vesefunkciót szorosan monitorzoni kell, bár a kezdeti vizsgálatok nem mutatták, hogy a kinapril tovább rontaná a vesefunkciót. Magas vérnyomásos, unilaterális vagy bilaterális veseartéria-stenosisban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban néhány betegnél ACE-gátló-kezelést követően a vér karbamid-nitrogén- és a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ezek az emelkedések az ACE-gátló- és/vagy a vízhajtó kezelés felfüggesztésével majdnem mindig reverzibilisek voltak. Ezeknél a betegeknél a vesefunkciót a kezelés első néhány hetén át monitorozni kell. Néhány magasvérnyomás-betegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akiknél megelőzően vesebetegség nem volt kimutatható, általában átmeneti, enyhe vér karbamid-nitrogén- és szérum kreatininszint-emelkedés (a normálérték felső határának > 1,25 ×-öse) alakult ki, különösen ha diuretikumot is kaptak. A kinaprilt önmagában szedő betegek 2%-ánál észlelték a vér karbamid-nitrogén-szint és a szérum kreatininszint emelkedését, a kinapril/HCT-t kapó betegek esetében pedig 4%-uknál a vér karbamid-nitrogén-szint, valamint 3%-uknál a szérum kreatininszint emelkedését figyeltek meg. Az emelkedett értékek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő megelőzően kimutatott vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A dózis csökkentése és/vagy a diuretikum és/vagy a kinapril felfüggesztése válhat szükségessé. Károsodott májfunkció: A kinapril/HCT-t óvatosan kell alkalmazni károsodott májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mert a tiazid-kezelés a folyadék- és elektrolit-egyensúly csekély változását okozhatja és májeredetű kómát válthatnak ki. A kinapril gyorsan kinapriláttá dezészterifikálódik, (kinapril-diacid, a fő metabolit), ami humán vizsgálatokban és állatkísérletekben egy erős angiotenzin-konvertáló enzimgátló. A kinapril metabolizmusa normális esetben a hepatikus észteráztól függ. A kinaprilátkoncentrációk alkoholos eredetű májcirrózisban szenvedő betegeknél a kinapril károsodott dezészterezése miatt alacsonyabbak. Ritkán az ACE-gátló-kezeléssel összefüggésben cholestaticus sárgasággal kezdődő és fulmináns hepaticus necrosisba progrediáló (néhány esetben halálos) szindrómát figyeltek meg. Azoknak a betegeknek, akiknél az ACE-gátló-kezelés alatt sárgaság vagy egyértelműen emelkedett májenzim-értékek jelentkeznek, abba kell hagyniuk a kinapril/HCT-t és megfelelő orvosi utánkövetésben kell részesülniük. Immunmediált gyógyszerreakciók/anaphylaxiás reakciók: Deszenzibilizáció: ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizáló-kezelése (pl. Hymenoptera méreg ellen) során hosszan tartó, életet veszélyeztető anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ugyanazoknál a betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer gondatlanságból előforduló ismételt alkalmazása esetén újra jelentkeztek. Az Accuzide nem alkalmazható rovartoxinok elleni deszenzibilizálással egyidőben. Tiazid diuretikumokkal kapcsolatban Stevens-Johnson-szindrómát és a szisztémás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását jelentették. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is),ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Angiooedema: Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal kezelt betegeknél angiooedemát figyeltek meg. Ha laryngealis stridor vagy az arcon, a nyelven, vagy a glottison angiooedema alakul ki, a kezelést azonnal fel kell függeszteni és a beteget az elfogadott orvosi eljárásoknak megfelelően kell ellátni és gondos megfigyelés alatt kell tartani a duzzanat megszűnéséig. Olyan esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot rendszerint magától rendeződik. A tünetek enyhítésében az antihisztaminok hasznosak lehetnek. A gégét érintő angiooedema halálos kimenetelű lehet. Ha a nyelvet, a glottist vagy a gégét érintő angiooedema a légutak elzárásával fenyeget, azonnal megfelelő kezelést, pl. subcutan beadott 1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) adrenalint kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében ACE-gátló-kezeléstől független angiooedema szerepel, az ACE-gátló-kezelés során emelkedett lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A kinapril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán alkalmazását nem szabad elkezdeni a kinapril utolsó adagját követő 36 órán belül. Ha a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a kinapril-terápiát nem szabad elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb NEP-inhibitorok (pl. racekadotril) és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért a kinaprillal kezelt betegeknél az előny-kockázat alapos értékelésére van szükség NEP-inhibitorral (pl. racekadotrillal) történő kezelés megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR (mammalian target of rapamycin) -gátlót (pl. temszirolimuszt) vagy dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4)-gátlót (pl. vildagliptint) szednek, fokozódhat az angiooedema kialakulásának kockázata. Óvatosan kell eljárni, amikor mTOR-gátló- vagy DPP-4-gátló-kezelést kezdenek meg olyan betegnél, aki már egy ACE-gátlót szed. Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedema előfordulását jelentették ACE-gátlókkal kezelt betegeknél. Ezek a betegek hasi fájdalomról számoltak be (hányingerrel vagy hányással vagy anélkül); egyes esetekben a kórtörténetben nem szerepel angiooedema az arcon, és a C1-észteráz-szintek is normálisak voltak. Az angiooedemát hasi CT-t vagy ultrahang-vizsgálatot magában foglaló eljárásokkal vagy sebészi beavatkozás során és az ACE-gátló-kezelés felfüggesztését követően megszűnő tünetek alapján diagnosztizálták. ACE-gátlót szedő betegnél jelentkező hasi fájdalom differenciáldiagnózisa során az intestinalis angiooedemára is gondolni kell. Etnikai különbségek: Az ACE-gátló-kezelésben részesülő feketebőrű betegek körében, a nem-feketebőrű betegekhez képest, az angiooedema nagyobb incidenciáját találták. Megjegyzendő, hogy kontrollos klinikai vizsgálatokban az ACE-gátlóknak kisebb hatásuk van a feketebőrű betegek vérnyomására, mint a nem-feketebőrűekére. A fekete- és nem-feketebőrű betegek körében az angiooedema incidenciáját kinapril-kezelés során két nagy, nyílt elrendezésű, a kinapril hypertonia kezelésében nyújtott hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatban követték. Az egyik vizsgálatban, amelyben 1656 feketebőrű és 10 583 nem-feketebőrű beteget értékeltek, az angiooedema incidenciája - függetlenül attól, hogy összefüggésbe volt-e hozható a kinapril-kezeléssel vagy sem - a feketebőrűek esetében 0,3%, míg a nem-feketék körében 0,39% volt. A másik vizsgálatban (1443 feketebőrű és 9300 nem-feketebőrű beteg) az angiooedema incidenciája a feketebőrű betegek körében 0,55%, míg a nem-feketék között 0,17% volt. Hemodialízis és alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis: High-flux poliakrilnitril (AN69) membránok alkalmazásával végzett hemodialízis során a betegeknél nagyon valószínű anaphylactoid reakciók jelentkezése, ha ACE-gátlókkal kezelik őket. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell vagy alternatív antihipertenzív gyógyszerek alkalmazásával vagy a hemodialízis során alternatív membránok használatával. Hasonló reakciókat figyeltek meg dextranszulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során. Ezért ACE-gátlókkal kezelt betegeknél ezt a módszert nem szabad alkalmazni. Szérum elektrolitzavarok: A kinapril/HCT-t szedő betegeknél figyelni kell a tiazidok által okozott folyadék- és elektrolitzavarok klinikai jeleire. Ezeknél a betegeknél időközönként meg kell határozni a szérum elektrolitszinteket (különösen a nátrium- és káliumszintet). Mivel a kinapril csökkenti az aldoszterontermelést, hidroklorotiaziddal kombinációban minimálisra csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia lehetőségét. A kinapril és a hidroklorotiazid ellentétes hatásai a szérum káliumszintre sok beteg esetében hozzávetőlegesen kiegyensúlyozzák egymást, így nem tapasztalható a kettő eredőjeként létrejövő hatás a szérum káliumszintre. Más betegek esetében egyik vagy a másik hatás lehet a domináns. A lehetséges elektrolit-egyensúlyzavarok kimutatása érdekében a terápia kezdetén, majd azt követően megfelelő időközönként rendszeres szérum elektrolitszint-meghatározásokat kell végezni. A tiazid-kezelés következtében kialakuló kloridhiányos állapotok rendszerint enyhék és csak rendkívüli körülmények (pl. májbetegség vagy vesebetegség) esetén igényelnek specifikus kezelést. Dilúciós hyponatraemia fordulhat elő ödémás betegek esetében, meleg időjárás esetén. A megfelelő kezelés vízmegszorításból áll inkább, mint sópótlásból, kivéve azon ritka eseteket, amikor a hyponatraemia életveszélyes. Tényleges sóhiány esetén a választandó kezelést a megfelelő pótlás jelenti. A kalcium-kiválasztódást a tiazidok csökkentik. Néhány, tartós tiazid-kezelés alatt álló beteg esetében a mellékpajzsmirigyben patológiás elváltozásokat észleltek hypercalcaemiával és hypophosphataemiával. A hyperparathyreosis súlyosabb szövődményeit (vesekövesség, csontreszorpció és peptikus fekélyek) nem figyelték meg. A tiazidok alkalmazását fel kell függeszteni a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt. A tiazidok fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztódását, amelynek következtében hypomagnesiaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont). Egyéb metabolikus zavarok: a tiazid vizelethajtók emelik a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintet. Ezek a hatások rendszerint csekélyek, de arra hajlamos betegeken köszvényes rohamot vagy tünetekkel járó cukorbetegséget válthatnak ki. Hypokalaemia: Ennek megfelelően, a tiazid diuretikumokkal történő kezelést összefüggésbe hozták hypokalaemiával, hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal. E rendellenességek néha a következő tünetekben nyilvánultak meg: szájszárazság, szomjúság, gyengeség, lethargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomfáradtság, hypotonia, oliguria, tachycardia, hányinger, confusio, görcsrohamok és hányás. A hypokalaemia érzékennyé teheti a szívet, illetve fokozhatja a szív válaszreakcióját a digitálisz toxikus hatásaival szemben. A hypokalaemia kockázata a legnagyobb a májcirrózisos, a gyors diuresist mutató, a nem megfelelő orális elektrolitbevitelű, valamint az egyidejűleg kortikoszteroidokat illetve adrenokortikotróp hormont (ACTH-t) kapó betegek esetében, illetve egyéb olyan gyógyszerek esetében, melyeknél ismert, hogy fokozzák a tiazid diuretikumok indukálta hypokalaemia kockázatát (lásd 4.5 pont). Hyperkalaemia: Mint más ACE-gátlóknál, a kinapril-monoterápiában részesülő betegek esetében is emelkedhetnek a szérum káliumszintek. Klinikai vizsgálatokban hyperkalaemia (? 5,8 mmol/l szérum káliumszint) a kinaprilt szedő betegek kb. 2%-ában alakult ki. A legtöbb esetben az emelkedett szérum káliumszintek izoláltak voltak, amelyek a folytatódó kezelés ellenére rendeződtek. A betegek kevesebb, mint 0,1%-ánál függesztették fel a terápiát hyperkalaemia miatt. A hyperkalaemia szempontjából kockázati tényezőt jelent a veseelégtelenség, a diabetes mellitus, a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótló készítmények, a káliumtartalmú sópótlók vagy a szérum káliumszintet ismerten növelő egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása. A káliummegtakarító diuretikumok kinapril/HCT-hez történő hozzáadása (amely már tartalmaz diuretikum-komponenst) nem ajánlott. Gondosan mérlegelni kell az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazását, melyek emelhetik a szérum káliumszintet. A betegeknek el kell mondani, hogy ne alkalmazzanak káliumpótlókat vagy káliumot tartalmazó sópótlókat, anélkül, hogy ezt kezelőorvosukkal megbeszélnék (lásd 4.5 pont). Diabetes: A tiazid-indukálta hyperglycaemia ronthatja a vércukorszint kontrollját. A szérum káliumhiánya fokozza a glükóz-intoleranciát. A glikémiás kontroll monitorozása mellett szükség esetén káliumpótlással kell fenntartani a megfelelő szérum káliumszintet, és szükség esetén módosítani kell a diabetes gyógyszeres kezelését (lásd 4.5 pont). Cukorbetegeknél az ACE-gátlók fokozhatják az inzulinérzékenységet és hypoglycaemiával járhatnak orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt betegeknél. Ezért a diabeteses betegeket a glikémiás kontroll szempontjából szorosan monitorozni kell, elsősorban az ACE-gátlóval történő kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Neutropenia/agranulocytosis: ACE-gátlókat szövődménymentes hypertoniás betegeknél ritkán, vesekárosodott betegeknél gyakrabban hozták összefüggésbe agranulocytosissal és csontvelő-szuppresszióval, különösen ha kollagén-érbetegségben szenvedtek, melyet immunszuppresszív vagy egyéb gyógyszerekkel kezeltek, melyek egyidejű alkalmazása neutropeniával/agranulocytosissal szövődhet. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelezzenek bármely fertőzést jelző tünetet (pl. torokfájás, láz), mert ez a neutropenia jele lehet (lásd 4.5 pont) Agranulocytosist kinapril-kezelés során ritkán jelentettek. Mint a többi ACE-gátló esetében is, kollagén-érbetegségben és/vagy vesebetegségben szenvedő, kinaprillal kezelt betegek esetében meg kell fontolni a fehérvérsejtszám rendszeres monitorozását. Műtét/anesztézia: Nagyobb műtéten áteső betegeknél vagy hypotoniát okozó gyógyszerekkel végzett anesztézia során a kinapril gátolhatja a kompenzatórikus renin-felszabadulás következtében beinduló angiotenzin II-képződést. Ha hypotonia jelentkezik és ennek a mechanizmusnak tulajdonítható, a hypotonia folyadékpótlással korrigálható. Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma: A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami akut átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményező idioszinkráziás reakciót okozhat.A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom és tipikusan a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A nem kezelt akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid lehető leggyorsabb elhagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockazati tényezői közé tartozhatnak. Terhesség: ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). Laktóz: Ez a gyógyszerkészítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban szenvedő betegeknél a készítmény nem alkalmazható. Lítium: A lítiumot általában nem szabad diuretikumokkal együtt adni. A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét és hozzájárulnak a lítiumtoxicitás magas kockázatához (lásd 4.5 pont). 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Accuzide a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásolhatja, különösen a kezelés kezdetekor. 4.9. Túladagolás A kinapril/HCT túladagolására vonatkozó, humán adatok nem állnak rendelkezésre. A legvalószínűbb klinikai manifesztáció a kinapril monoterápiában történő túladagolásával összefüggő tünetek, mint súlyos hypotensio, mely intravénás infúzióban adott fiziológiás sóoldattal általában kezelhető. A HCT monoterápiában történő túladagolása során megfigyelt leggyakoribb jelek és tünetek azok, melyeket a túlzott diurézis következtében fellépő elektrolithiány (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidráció okoz. Digitálisz egyidejű alkalmazása esetén a hypokalaemia szívritmuszavarokat eredményezhet. A kinapril/HCT-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre speciális információ. A hemodialízis és a peritoneális dialízis hatása a kinapril és a kinaprilát elimináliójára elenyésző. A kezelés tüneti és támogató, megfelelően az elfogadott orvosi gyakorlatnak. Az Accuzide elimináció általános intézkedésein túl (pl. gyomormosás, adszorbeáló anyagok és nátrium-szulfát bevitele az Accuzide-bevitelt követő 30 percen belül) a vitális paraméterek monitorozása kötelező és szükség esetén intenzív ellátás keretein belül a korrekciók elvégezhetők. A kinaprilt és hidroklorotiazidot nem lehet dializálni. Vérnyomásesés esetén a folyadék és elektrolitok pótlása legyen az első lépés, amennyiben a válaszreakció nem megfelelő, további katekolamin intravénás adása indokolt. Angiotenzin II-vel történő kezelés is megfontolandó lehet. Terápiarezisztens bradycardiában pacemaker-kezelés javallt. Folyamatosan szükséges az elektrolit-, folyadék- valamint sav-bázis-egyensúlyt, vércukorszintet, valamint a kiválasztott vizeletet ellenőrizni. Hypokalaemia esetén káliumpótlás szükséges. Kölcsönhatás4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tetraciklin és egyéb gyógyszerek, melyek kölcsönhatásba lépnek a magnéziummal: Mivel a gyógyszer magnézium-karbonátot tartalmaz, egészséges önkéntesekben kimutatták, hogy a kinapril egyidejű alkalmazás esetén 28-37%-kal csökkentette a tetraciklin abszopcióját. Javasolt a tetraciklinnel történő egyidejű alkalmazás kerülése. Erre a kölcsönhatásra gondolni kell a kinapril és a tetraciklin egyidejű felírása esetén. A szérum káliumszintet emelő gyógyszerek: A kinapril/HCT tiazid diuretikumot tartalmaz, mely fokozhatja a kálium vesén keresztül történő kiválasztását, de ACE-gátlót is tartalmaz, mely az aldoszteronszint csökkentése révén káliumvisszatartást okoz. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, amilorid, triamteren), a káliumpótlók vagy a szérum káliumszintet ismerten növelő egyéb gyógyszerek rutinszerű alkalmazása nem ajánlott, mert ez emelkedett szérum káliumszintet okozhat. Idős betegek vagy csökkent vesefunkciójú betegek esetében egy ACE-gátló és szulfametoxazol/trimetoprim egyidejű alkalmazásához súlyos hyperkalaemia társult, aminek vélhetően a trimetoprim az oka. A kinapril/HCT és trimetoprimtartalmú gyógyszereket egyidejűleg kellő óvatossággal és a káliumszint megfelelő monitorozásával kell alkalmazni. Digoxin: A tiazid-indukálta elektrolitháztartás-zavarok, úgymint a hypokalaemia, a hypomagnesiaemia, fokozzák a digoxin toxicitásának kockázatát, ami halálos szívritmuszavarok kialakulását eredményezheti (lásd 4.4 pont). Egyéb diuretikumok: A kinapril/HCT diuretikumot tartalmaz. Más diuretikum egyidejű alkalmazásának additív hatása lehet. Továbbá, diuretikumot szedő betegeknél, különösen azoknál, akik volumen- és/vagy sóhiányosak, a kezelés kezdetén, vagy az ACE-gátló dózisának emelésekor, jelentős vérnyomáscsökkenés jelentkezhet. Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: A kinapril/HCT és egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, mint nitrátok vagy vazodilatátorok kombinációjában additív hatás vagy potenciálás jelentkezhet. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) kettős gátlása: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A vérnyomás, a vesefunkció és az elektrolitszintek szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik kinapril/HCT-t valamint a renin-angiotenzin rendszerre ható szereket egyidejűleg szednek (lásd 4.4 pont). Diabetesben vagy vesekárosodásban (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében nem alkalmazható egyidejűleg aliszkirén és kinapril/HCT (lásd 4.3 pont). Köszvényellenes gyógyszerek: Köszvényellenes gyógyszerek (allopurinol, urikozurikumok, xantin-oxidáz-gátlók): a tiazid-indukálta hyperuricaemia befolyásolhatja a közvény allopurinollal és probeneciddel való kezelését. A hidroklorotiazid és allopurinol együttes adása fokozhatja az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulásának gyakoriságát. Sebészet/anesztézia: Bár nem áll rendelkezésünkre olyan adat, amely interakciót mutatna a kinapril és a hypotoniát okozó anesztetikumok között, jelentős műtét vagy anesztézián áteső betegeknél körültekintően kell eljárni, mert kimutatták, hogy az ACE-gátlók gátolják a kompenzatórikus renin-felszabadulás következtében beinduló angiotenzin II-képződést. Ez hypotoniához vezethet, amely folyadékpótlással korrigálható (lásd 4.4 pont). Kuráre-típusú izomrelaxánsok: A hidroklorotiazidnak köszönhetően megnyúlik az izomrelaxáns hatás. Tájékoztatni kell az aneszteziológust az Accuzide-terápiáról. A tiazidok csökkenthetik a noradrenalinra adott arterialis választ. Sürgősségi műtétek során a preanesztetikumokat és az anesztetikumokat csökkentett dózisokban kell alkalmazni.A tiazidok emelhetik a tubokurarinra adott választ. Lítium: A lítiumot általában nem szabad diuretikumokkal együtt adni. A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét és hozzájárulnak a lítiumtoxicitás magas kockázatához. Emelkedett szérum lítiumszintet és a lítiumtoxicitás tüneteit jelentették egyidejű lítium- és ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél ezen gyógyszerek nátriuműrítő hatásának köszönhetően. Kinapril/HCT-dal a lítiumtoxicitás kockázata emelkedett lehet. A kinapril/HCT-ot óvatosan kell alkalmazni és a szérum lítiumszint gyakori monitorozása javasolt. Kortikoszteroidok/ACTH Erős elektrolithiányt, különösen hypokalaemiát figyeltek meg. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat: Egyes idős, folyadékhiányos (köztük diuretikus kezelést kapó) vagy beszűkült vesefunkciójú betegeknél, a nem-szteroid gyulladásgátló készítmények (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlók ACE-gátlókkal, köztük kinaprillal történő együttes alkalmazása a vesefunkció károsodását, így akut veseelégtelenséget okozhat, és alkalmazása csökkentheti a kacsdiuretikumok, káliumspóroló diuretikumok, és tiazid diuretikumok diuretikus, natriuretikus és antihipertenzív hatását. Továbbá leírták, hogy az NSAID-ok és az ACE-gátlók szérum káliumszintet emelő hatása összeadódik, míg a vesefunkció csökkenhet. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Az ACE-gátlók köztük a kinapril antihipertenzív hatását az NSAID-ok csökkenthetik. Ezért a kinapril/HCT és a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció időszakos monitorozása szükséges és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak eldöntésére, hogy kialakult-e a kinapril/HCT kívánt hatása. Egyéb, ismerten angioedemát okozó gyógyszerek: mTOR-gátló vagy DPP-4-gátló szerek: Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-gátlót (pl. temszirolimuszt) vagy DPP-4-gátlót (pl. vildagliptint) szednek, fokozódhat az angiooedema kialakulásának kockázata. Óvatosan kell eljárni, amikor mTOR-gátló- vagy DPP-4-gátló-kezelést kezdenek meg olyan betegnél, aki már egy ACE-gátlót szed. NEP-inhibitorok: A kinapril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása fokozhatja az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán alkalmazását nem szabad elkezdeni a kinapril utolsó adagját követő 36 órán belül. A kinapril-terápiát nem szabad elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Más NEP-inhibitorok (pl. racekadotril) és a kinapril egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.4 pont). Allopurinol, citosztatikus (pl. ciklofoszfamid, fluorouracil, metotrexát) és immunszuppresszív gyógyszerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: Együttes alkalmazása ACE-gátlókkal a leukopenia emelkedett kockázatához vezethet. Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok: Az orthostaticus hypotonia potenciálása jelentkezhet. Torsades de pointes-szel összefüggésbe hozott gyógyszerek: A hypokalaemia lehetséges kockázata miatt, a hidroklorotiazidot óvatosan kell együtt alkalmazni digitálisz glikozidokkal vagy torsades de pointes-szel összefüggésbe hozott gyógyszerekkel. Antacidok: Az anticidok csökkenthetik a kinapril/HCT biohasznosulását. Antidiabetikumok (per os vércukorcsökkentő gyógyszerek és inzulin): Cukorbetegeknél az ACE-gátlók fokozhatják az inzulinérzékenységet és hypoglycaemiával járhatnak orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt betegeknél, ezért a diabeteses betegeket a glikémiás kontroll szempontjából szorosan monitorozni kell, elsősorban az ACE-gátlóval történő kezelés első hónapjában (lásd 4.4 pont). A tiazid-indukált hyperglycaemia ronthatja a vércukorszint kontrollját. A szérum kálium hiánya fokozza a glükóz-intoleranciát. A glikémiás kontroll monitorozása mellett szükség esetén káliumpótlással kell fenntartani a megfelelő szérum káliumszintet, és szükség esetén módosítani kell a diabetes gyógyszeres kezelését (lásd 4.4 pont). Presszoraminok (pl. noradrenalin) A presszoraminokra adott válaszreakció csökkenhet, de nem olyan mértékben, hogy az eleve kizárná azok alkalmazását. Anioncserélő gyanták: Anioncserélő gyanták, mint a kolesztiramin vagy kolesztipol, jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása. A gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot és a kolesztiramin 85%-kal, a kolesztipol 43%-kal csökkenti a felszívódását a tápcsatornából. Konyhasó: Csökkenti az Accuzide antihipertenzív effektusát. Fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin): Potencírozzák az Accuzide vérnyomáscsökkentő effektusát. Nagy adag szalicilát: Potencírozza a szalicilátok toxikus központi idegrendszeri hatásait a hidroklorotiazid miatt. Káliumvesztéssel járó diuretikumok (pl. furoszemid), karbenoxolon, amfotericin-B, penicillin-G, szalicilátok vagy laxatívumok túladagolása: fokozott kálium- és/vagy magnéziumvesztés a hidroklorotiazid miatt. Metildopa: Hemolízissel járó egyedi esetek, a hidroklorotiazidokkal szemben termelt antitestek miatt. Egyéb gyógyszerek: Nem fordult elő klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció, amikor a kinaprilt propranolollal, hidroklorotiaziddal vagy cimetidinnel együtt alkalmazták. Egszeri adag warfarin antikoaguláns hatása (a protrombinidőt mérve) nem mutatott szignifikáns változást a kinapril napi kétszeri alkalmazása mellett. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8. Nem kívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a kinapril/HCT-kezelés alatt a következő előfordulási gyakorisággal: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori bronchitis, felső légúti infekciók, pharyngitis#M, rhinitis#M nem gyakori vírusinfekciók, húgyuti fertőzések, sinusitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) nem ismert nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)$ Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem ismert agranulocytosis#M#M, haemolyticus anaemia#M?, neutropenia#M#M, thrombocytopenia#M, eosinophilia#M Immunrendszeri betegségek és tünetek nem ismert anaphylactoid reakciók#M Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori hyperkalaemia#M#M, köszvény#M, hyperuricaemia#M nem gyakori csökkent glükóztolerancia Pszichiátriai kórképek gyakori insomnia#M nem gyakori zavart állapot#M, depresszió#M, idegesség#M Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori szédülés#M, fejfájás#M, aluszékonyság#M nem gyakori paraesthesia#M, tranziens ischaemiás attack#M, syncope#M, dysgeusia ritka egyensúlyzavar nem ismert cerebrovascularis események#M Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori amblyopia#M nagyon ritka homályos látás#M nem ismert akut myopia, akut zárt zugú glaucoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori tinnitus#M, vertigo#M Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori angina pectoris#M#M, tachycardia#M, palpitáció#M nem gyakori myocardialis infarctus#M nem ismert arrhythmia Érbetegségek és tünetek gyakori vazodilatáció#M nem gyakori hypotonia#M, nem ismert orthostaticus hypotonia#M Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori köhögés#M nem gyakori dyspnoe#M, torok szárazság ritka eosinophil pneumonitis#M#M, angiooedema okozta felsőlégúti obstrukció (halálos kimenetelű is lehet)#M nem ismert brochospasmus#M Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori hasi fájdalom#M, hasmenés#M, dyspepsia#M, hányinger#M, hányás#M nem gyakori flatulencia#M, szájszárazság#M ritka székrekedés, glossitis nagyon ritka ileus#M, intestinalis angiooedema nem ismert pancreatitis#M Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nem ismert hepatitis#M, cholestaticus sárgaság#M A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nem gyakori alopecia#M, fotoszenzitivitási reakció#M, viszketés#M, kiütések#M, angiooedema#M#M, hyperhidrosis#M#M ritka bőrelváltozások, melyek lázzal, izom- és ízületi fájdalommal (myalgia, arthralgia, arthritis) társulhatnak, érgyulladás (vasculitis), psoriasis-szerű bőrelváltozások#M nagyon ritka urticaria#M nem ismert toxicus epidermalis necrolysis#M, erythema multiforme#M, exfoliativ dermatitis#M, pemphigus#M, purpura, Stevens-Johnson-szindróma#M, A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori hátfájás#M, myalgia#M, nem gyakori arthralgia#M nem ismert szisztémás lupus erythematosus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nem gyakori vesekárosodás#M, proteinuria, nem ismert tubulointerstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori erektilis diszfunkció#M Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori asthenia#M, mellkasi fájdalom#M, fáradtság#M nem gyakori pyrexia#M, generalizált ödéma#M#M, perifériás ödéma#M nem ismert serositis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett szérum kreatininszint#M, emelkedett vér karbamid-nitrogén-szint#M* nem ismert emelkedett vér koleszterinszint#M, emelkedett vér trigliceridszint#M, csökkent hematokrit#M, emelkedett májenzim-értékek, emelkedett szérum bilirubinszint, emelkedett antinukleáis antitest-titer#M, emelkedett vörösvértest szedimentációs ráta * Egyidejű diuretikus kezelésben részesülő betegeknél az emelkedés előfordulása valószínűbb, mint azoknál, akik a kinaprilt monoterápiában szedik. A megfigyelt emelkedés gyakran a terápia folytatásával megszűnik. #M A kinapril komponenssel összefüggő mellékhatások, kinapril/HCT szedése során megfigyelt gyakorisággal. #M#M A kinapril komponenssel összefüggő mellékhatások, a kinapril szedése során megfigyelt gyakorisággal. Ezek a mellékhatások nem a kinapril/HCT-val összefüggésben jelentkeztek. ? Congenitalis G-6-PDH-hiányban szenvedő betegeknél, haemolyticus anaemia#M egyedi eseteit jelentették $ Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Klinikai laboratóriumi teszteredmények: Szérum elektrolitok: (lásd 4.4 pont). Szérum húgysav, glükóz, magnézium, fehérjéhez kötött jód (PBI), mellékpajzsmirigy-funkció tesztjei és kalcium (lásd 4.4 pont). Hematológiai tesztek: (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok és diuretikumok, ATC kód: C09B A06 Az Accuzide-nak egyaránt van antihipertenzív és vízhajtó hatása. A kinaprilt és hidroklorotiazidot monoterápiában és kombinációban is adják a magasvérnyomás-betegség kezelésére. A hatóanyagok a vérnyomás csökkentésében additív módon hatnak. A kinapril csökkentheti a hidroklorotiazid által okozott káliumveszteséget. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Hatásmechanizmus Kinapril A kinapril aktív metabolitja a kinaprilát, ami az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitora. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy peptidildipeptidáz, ami az angiotenzin I átalakítását végzi vazoaktív angiotenzin II-vé. Az ACE gátlása csökkenti a szövetekben és plazmában termelődött vazokonstriktor hatással bíró angiotenzin II keletkezését, ami csökkent aldoszteron-elválasztást von maga után, megemelve a szérum kálium szintjét. A plazma reninaktivitás fokozódása az angiotenzin II reninelválasztásra gyakorolt negatív visszacsatolásának hiánya miatt alakul ki. Mivel az ACE a vazodepresszív hatású bradikinint is metabolizálja, ezért az ACE gátlása egyben a keringő és helyi kallikrein-kinin rendszer fokozott aktivitásához vezet (a prosztaglandin rendszer aktivációját is előidézve ezáltal). Lehetséges, hogy ez a mechanizmus is részben felel az ACE-gátlás által kifejtett vérnyomáscsökkentő hatásért és ugyancsak szerepe van bizonyos mellékhatások előidézésében. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid a benzotiadiazidok csoportjába tartozó vegyület. A tiazidok közvetlen hatást fejtenek ki a vesére, fokozva a nátriumklorid és az azzal járó víz kiválasztását. A legnagyobb klinikai jelentősséggel bíró terület a distalis tubulus kezdeti szakasza. A NaCl-kotranszport gátlása a luminális sejtmembránon át fokozza a kálium- és magnéziumürítést, egyidejűleg csökkentve a kálcium-kiválasztást. A hidroklorotiazid alacsony bikarbonát-kiválasztást eredményez, továbbá a kloridkiválasztás mértéke meghaladja a nátriumét. A hidroklorotiazid hatására metabolikus acidózis alakulhat ki. A hidroklorotiazid aktívan bomlik le a proximális tubulusban. A diuretikus hatás egyaránt megtartott metabolikus acidózisban és metabolikus alkalózisban. A diuretikumok antihipertenzív aktivitásának alapmechanizmusa nem teljesen ismert. Krónikus alkalmazásuk esetén csökken a perifériás vaszkuláris rezisztencia, bár ez másodlagos is lehet a nátrium-egyensúlyban bekövetkező változások miatt. Krónikus hidroklorotiazid-kezelés esetén a plazma reninaktivitása 2-6-szorosára növekszik. Farmakodinámiás hatások Kinapril Magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegek körében a kinapril vérnyomáscsökkenést idéz elő mind álló, mind fekvő helyzetben, anélkül, hogy szívfrekvencia-növekedést idézne elő. Hemodinamikai tanulmányokban a kinapril jelentősen csökkentette a perifériás artériák ellenállását. Általában nem jelentkezett klinikailag jelentős változás a szívfrekvenciában, a szívindex változásában, a renalis plazmaátáramlás mértékében, a glomerulus filtrációs rátában és a filtrációs frakcióban. A legtöbb beteg esetében az antihipertenzív hatást kb. 1 órával az Accuzide bevétele után, a maximális hatást kb. 2-4 óra elteltével lehet megfigyelni. Az adott kinapril dózis maximális hipotenzív effektusa kb. 3-4 hét kezelés után jelentkezik. Az ajánlott napi dózis mellett az antihipertenzív hatás hosszú távú kezelés során is megtartott. Az Accuzide hirtelen megvonása nem jár jelentős vérnyomás-emelkedéssel (rebound hatás). Állatokon végzett vizsgálatokban a kinapril antihipertenzív hatása tovább tart a keringő ACE-t gátló hatásánál, ugyanakkor a szöveti ACE-gátlás és a kinapril vérnyomáscsökkentő hatásának időtartama szorosan összefügg. Hidroklorotiazid Az elektrolit- és vízkiválasztás fokozódása kb. 2 órával a hidroklorotiazid bevétele után jelentkezik, maximális hatása kb. 3-6 óra eltelte után alakul ki és hatása kb. 6-12 órán át érvényesül. Az antihipertenzív hatás kb. 3-4 nap eltelte után érvényesül és akár egy héttel a kezelés befejezése után is fennmaradhat. 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Kinapril Felszívódás: A kinapril felszívódása étkezéstől független. Biohasznosulás: Vizeletből történő kimutatási vizsgálatokra alapozva, a kinapril felszívódása kb. 60%-os per os bejuttatást követően. Eloszlás: Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kinapril és metabolitjai nem jutnak át a vér-agy-gáton. Biotranszformáció: A maximális kinaprilszintet a hatóanyag bevételét követő 1 órán belül lehet mérni. Felszívódást követően a kinapril a májban hidrolízis útján gyorsan és majdnem teljes mértékben átalakul aktív hatóanyaggá, kinapriláttá. Csupán néhány elhanyagolható mennyiségű és farmakológiai szempontból inaktív metabolit keletkezik. A maximális kinaprilát (aktív metabolit) plazmaszintet kb. 2-3 órával a kinapril per os bevétele után lehet megfigyelni. A kinapril és kinaprilát fehérjéhez kötődése kb. 97%-os. Elimináció: A kinapril bevitt adagjának kb. 60%-a a vesén keresztül, 40%-a pedig a széklettel távozik. A kinaprilátot elsősorban a vese választja ki, az effektív akkumulációs felezési idő kb. 3 óra, a disszociációs felezési ideje az ACE-nak pedig kb. 26 óra. Szoptatás A kinapril egyszeri per os 20 mg-os adagja után 6 szoptató nőnél a kinapril tej/anyai plazma megoszlási hányadosa (M/P-ráta) 0,12 volt. 4 órával az adagolás után a kinapril-t nem mutatták ki az anyatejben. A kinaprilátszintek az anyatejben nem voltak kimutathatók (< 5 mikrogramm/l) egy időpontban sem. Becslések szerint a szoptatott gyermek az anya testsúlya alapján meghatározott kinapril dózisnak kb 1,6%-át kapja. Speciális betegcsoportok: Normális kinapril és kinaprilát plazmaszinteket mértek olyan vesekárosodásban szenvedő betegekben, akiknek a kreatinin-clearance-e elérte a 60 ml/percet. 60 ml/perces kreatinin-clearance alatt megnövekszik a kinaprilát szintje, megnyúlik a maximális plazmaszint eléréséhez szükséges idő, valamint az eliminációs felezési idő. Végstádiumban levő, krónikus hemo- vagy ambuláns peritoneális dialízisre szoruló vesebetegeken végzett farmakokinetikai tanulmányok arra utaltak, hogy a dialízis alig befolyásolja a kinapril és kinaprilát kiválasztását. A kinaprilát kiválasztása ugyancsak lassabb idős (65 év feletti), valamint súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A csökkent kiválasztás mértéke korrelációt mutat a vesefunkció beszűkülésével, amit gyakran meg lehet figyelni az idősebb betegpopulációban. Ezért szükségessé válhat a kinapril dózisának csökkentése a vesefunkció közepes fokú beszűkülése esetén (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc között), illetve idősebb betegnél. Hidroklorotiazid Felszívódás: Szájon át való bevitel után a hidroklorotiazid 60-80%-a szívódik fel. Biohasznosulás: Szájon át történő alkalmazását követően a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 70%-os. Biotranszformáció: A plazma csúcskoncentrációt jelentő 70 ng/ml szintet 1,5-4 órával 12,5 mg hidroklorotiazid per os bevitele után lehetett mérni, 142 ng/ml plazmaszintet 2-5 órával 25 mg hidroklorotiazid bevitele után, továbbá 260 ng/ml csúcskoncentrációt 2-4 órával 50 mg hidroklorotiazid per os bejuttatását követően. Eloszlás: A keringő hidroklorotiazid 65%-a kötődik plazmafehérjékhez; a relatív megoszlási térfogat 0,5-1,1 l/kg. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem jut át a vér-agy-gáton. Elimináció: A hidroklorotiazid majdnem változatlan formában ürül ki a szervezetből a veséken keresztül (több mint 95%); per os egyszeri dózist követően a vizeletben 60 perc múlva jelenik meg, és 50-70%-a ürül ki a szervezetből 24 órán belül. Az eliminációs felezési idő 6-8 óra. Speciális betegcsoportok: Veseelégtelenségben csökkent elimináció és megnyúlt felezési idő észlelhető. A hidroklorotiazid renalis clearance-e szoros összefüggést mutatott a kreatinin-clearance-szel. Májcirrózisban sem áll be jelentős változás a hidroklorotiazid farmakokinetikájában. Nem áll rendelkezésünkre vizsgálati adat a hidroklorotiazid kinetikájáról szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A kinapril és hidroklorotiazid kombinált alkalmazása esetén az Accuzide filmtabletta biohasznosulása megfelel a két különálló vegyület egyidejű bevitelének. Farmakokinetika időseknél: Idős betegekben a kinapril AUC-értéke és a szérum csúcskoncentráció magasabb értékeket mutat a fiatalabb betegekhez képest. Ezek az eltérések inkább a vesefunkció beszűkülésével hozhatók összefüggésbe, minthogy az életkorral járnának. Klinikai vizsgálatok során kinapril/HCT-ot kapó betegek 15%-a 65 évnél, 1,5%-a 75 évnél idősebb volt. A fiatalabb és idősebb betegek között nem figyeltek meg a hatásosságban és a biztonságosságban eltéréseket. Azonban némely idős egyén fokozott érzékenysége nem zárható ki. 5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kinapril Akut toxicitás A kinapril per os bevitelét követően mért LD50-értékek 1440-2150 mg/ttkg értéket mutattak egerekben és 3541-4280 mg/ttkg értéket patkányokban. Intravénás bevitelt követően a mért eredmények 504-523 mg/ttkg értéket mutattak egerekben, 107-300 mg/ttkg értéket pedig patkányokban. Krónikus toxicitás Krónikus toxicitásra irányuló vizsgálatokat végeztek patkányokban és kutyákban, 1 éven át tartó 100 mg/ttkg-os értéket elérő dózisok bevitelével. Súlyveszteséget, emelkedett BUN- és reninértékeket, csökkent vércukorértékeket lehetett megfigyelni. Csökkent továbbá a szívizom tömege, a vesékben degeneratív elváltozások, juxtaglomerularis hypertrophia vagy hyperplasia jelentkezett. Kutyákban végzett kísérletek hasonló eredménnyel zárultak. Itt is megfigyelhető volt a plazma renin értékének az emelkedése, valamint a juxtaglomerularis hypertrophia. A legmagasabb dózisú vizsgálati csoportban néhány állat esetében emelkedett BUN- és májenzimértékek adódtak, valamint ritkán gyomoreróziók alakultak ki és fokális májgyulladást lehetett kimutatni. A patkányokban és kutyákban megfigyelhető veseelváltozások az ACE-gátlókra nagy dózis mellett általánosan jellemzőek, ami úgy tűnik, nem közvetlen toxikus hatásra vezethető vissza, hanem inkább a fokozott farmakológiai hatásra (jelentősen megnyúlt süllyedés, a renint tartalmazó sejtek stimulációja). Karcinogén és mutagén potenciál Patkányokban és egerekben végzett 75-100 mg/ttkg/nap dózis mellett folytatott kísérletek nem utaltak karcinogén effektusra. A kinapril esetén sem in vitro, sem in vivo mutagén hatást nem mutattak ki a megfelelő gén- és kromoszóma-mutációs kísérletek során. Reproduktív toxicitás Patkányoknál alkalmazott napi 300 mg/ttkg dózis mellett és nyulaknál alkalmazott napi 1,5 mg/ttkg dózis mellett végzett vizsgálatok során nem mutattak ki teratogén hatást. Míg patkányokban nem észleltek embriotoxikus hatást, addig nyulaknál 1 mg/ttkg dózis mellett megfigyeltek embriotoxikus hatást, valamint az anyaállatnál intoxikációt. Az embrionális fejlődés szakában és laktáció alatt adott 25 mg/ttkg napi dózis mellett az utódnemzedék fejlődésbeli visszamaradását lehetett megfigyelni patkányokban. A nemzőképesség károsodását nem lehetett kimutatni sem a szülő-generációban, sem az utódnemzedékben. Hidroklorotiazid Akut toxicitás Állatokban végzett akut toxicitás-vizsgálatok LD50 értékei egerek esetén, per os alkalmazott 10 000 mg/ttkg mennyiségű szuszpenzió bevitele felett, intravénásan alkalmazva pedig 884 mg/ttkg értéken jelentkezett. Patkányok esetében az akut LD50 értéke per os alkalmazott szuszpenzió esetén 10 000 mg/ttkg felett volt, továbbá ennek intraperitonealis alkalmazása során az érték 3130 mg/ttkg volt. Nyulakban végzett akut toxicitás-vizsgálatok LD50 értékei intravénás alkalmazás mellett 461 mg/ttkg volt, kutyák esetén ez hozzávetőleg 1000 mg/ttkg értéket mutatott. Kutyák 2000 mg/ttkg adagját toxicitási tünetek nélkül tolerálták. Szubkrónikus és krónikus toxicitás Kutyákban és patkányokban végzett szubkrónikus és krónikus vizsgálatok terén nem volt érdemleges toxicitás, kivéve az elektrolit-egyensúlyban beállt változásokat. Karcinogenitás Két éven keresztül részesültek hím és nőstény patkányok 2000 ppm koncentrációt elérő, továbbá hím és nőstény egerek pedig 5000 ppm koncentrációt elérő hidroklorotiazid-kezelésben. A hím és nőstény patkányok, valamint nőstény egerek esetében nem lehetett karcinogén hatást kimutatni. Hím egerek körében megemelkedett a hepatocellularis tumor előfordulásának aránya, de ugyanakkor megkérdőjelezhető a karcinogenitás relevanciája. Mutagén hatás A hidroklorotiazid nem mutatott jelentős mutagén hatást megfelelő számban végzett in vitro és in vivo vizsgálatok során. Reproduktív toxicitás Állatvizsgálatok alapján a hidroklorotiazid átjut a placenta védőgátján. Három állatfajban (patkányok, egerek, nyulak) végzett kísérlet ellenben nem igazolt teratogén hatást. Emberekre vonatkozó adatokkal a terhes asszonyoknál megfigyelt több mint 7500 anya-gyermek párnál szerzett tapasztalat szolgál. Közülük 107 volt az első trimeszterben kitéve a gyógyszer hatásának. Okunk van feltételezni, hogy szerepe lehet az újszülötteknél észlelt thrombocytopenia kialakulásában. Terhes asszonyoknál fellépő elektrolit-egyensúlyzavar magzatra gyakorolt hatása is lehetséges. A hidroklorotiazid kis mennyiségben jelenik meg az anyatejben. Ismert a tiazid-típusú vegyületek tejelválasztást gátló hatása. A kinapril és hidroklorotiazid kombinációjának toxikológiai tulajdonságai Akut toxicitás Nőstény egereknél mért LD50-érték a kinapril/hidroklorotiazid kombináció bevitelét követően 1073 mg/ttkg volt kinapril esetében és 669 mg/ttkg volt a hidroklorotiazid esetében. A gyógyszer-kombináció alkalmazása során fellépő akut toxicitá |