Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Alsó felén átlátszatlan, világoskék; a felső felén átlátszatlan, sötétkék; 1-es méretű kemény zselatin kapszulába töltött 320 mg fehér vagy halványsárga, szagtalan, kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg azitromicint tartalmaz (262,05 mg azitromicin-dihidrát formájában) kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Kapszulahéj titán-dioxid (E171) zselatin indigókármin (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sumamed 250 mg kemény kapszula az alább felsorolt fertőzések kezelésére javasolt, amennyiben azokat az azitromicinre bizonyítottan vagy vélhetően érzékeny kórokozók okozzák (lásd 5.1 pont): Felső légúti fertőzések: bakteriális pharyngitis/tonsillitis, sinusitis (megfelelően diagnosztizált), otitis media (megfelelően diagnosztizált). Fogfertőzések: periodontális tályogok és periodontitis. Alsó légúti fertőzések: bakteriális bronchitis (megfelelően diagnosztizált), krónikus bronchitis akut fellángolása (megfelelően diagnosztizált), enyhe vagy közepesen súlyos, területen szerzett pneumonia. Enyhe és közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések: erythema migrans (a Lyme-kór első stádiuma), erysipelas, impetigo és másodlagos gennyes bőrgyulladás. Szexuális érintkezéssel átvihető, Chlamydia trachomatis által okozott megbetegedések: szövődménymentes urethritis/cervicitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és ? 45 kg testtömegű gyermekek és serdülők Az alsó és felső légúti, valamint fogfertőzések, továbbá (az erythema migrans kivételével) a bőr és lágyrészfertőzések kezelésére: naponta egyszer az azitromicin teljes dózisa 1500 mg, amit három napon át naponta egyszer 500 mg (naponta egyszer 2 db 250 mg-os kapszula) dózisban kell bevenni. Az erythema migrans kezelésére alkalmazott azitromicin teljes dózisa 3000 mg, az első napon naponta egyszer 1000 mg (4 db 250 mg-os kapszula), majd a 2-5. napon naponta egyszer 500 mg (naponta egyszer 2 db 250 mg-os kapszula). A Chlamydia trachomatis által okozott megbetegedések kezelésére egyszeri 1000 mg-os dózis (4 db 250 mg-os kapszula) bevétele szükséges. 45 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők A Sumamed 250 mg kemény kapszula nem alkalmas 45 kg alatti testtömegű betegek kezelésére. Ezen betegcsoportok számára más gyógyszerformák pl. por belsőleges szuszpenzióhoz, por sziruphoz állnak rendelkezésre. Idősek Időseknél ugyanolyan adagolás alkalmazandó, mint a felnőtteknél. Miután időseknél jelen lehetnek proarrhythmiás állapotok, fokozott óvatosság ajánlott a cardialis arrhythmia és torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR: 30-80 ml/perc/1,73 m2) esetén dózismódosítás nem szükséges. Az azitromicin alkalmazása óvatosságot igényel 30 ml/perc/1,73 m2 értéknél kisebb GFR-rel rendelkező betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél az azitromicin csak fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd 4.4 pont). Azitromicinnel nem végeztek vizsgálatokat ilyen betegek bevonásával. Az alkalmazás módja A Sumamed 250 mg kemény kapszulát naponta egyszer, egészben lenyelve kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid és ketolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók, például angioneurotikus ödéma és (ritkán halálos kimenetelű) anaphylaxia, bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók előfordulásáról. Az azitromicin szedésével kapcsolatos reakciók közül néhány visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Májkárosodás Mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a májon keresztül történik, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek az azitromicint fokozott óvatossággal kell adni. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak fulmináns májgyulladásról, ami potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezetett (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más májkárosító hatású gyógyszert is szedett. Haladéktalanul májfunkciós teszteket/vizsgálatokat kell végezni májműködési zavarra utaló jelek és tünetek megjelenésekor, például hirtelen kialakuló gyengeség esetén, mely sárgasággal, sötét vizelettel, fokozott vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával jár. Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni. Ergot alkaloidok Ergot származékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergot alkaloidok és az azitromicin közötti kölcsönhatás lehetősége. Mindazonáltal az ergotizmus elméleti lehetősége miatt az azitromicin nem adható együtt ergot származékokkal (lásd 4.5 pont). Felülfertőződések Mint minden antibiotikummal, így az azitromicinnel végzett kezelés esetén is fennáll a felülfertőződések (köztük a gombás fertőzések) kialakulásának lehetősége. Clostridioides difficile-hez társuló hasmenés Clostridioides difficile-hez társuló hasmenésről (Clostridioides difficile associated diarrhea, CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak. A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet Az antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, mely a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxinokat termel, amelyek szerepet játszanak a CDAD kialakulásában. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel az ezek által okozott fertőzések rezisztensek lehetnek az antimikrobiális kezeléssel szemben és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést követően hasmenés lép fel. Az orvosi anamnézist gondosan kell felvenni, mivel CDAD-ről az antibiotikum-kezelést követő 2 hónapon túl is beszámoltak. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR<30 ml/perc/m2) betegeknél az azitromicin-szérumszint 33%-os emelkedését észlelték (lásd 5.2 pont). A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának a megnyúlása A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának a megnyúlását észlelték egyéb makrolidokkal, beleértve az azitromicint is, történő kezelés során, mely cardialis arrhythmiák és a torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Ezenkívül, mivel a következő esetek a kamrai arrhythmia, beleértve a torsades de pointes-t is, fokozott kockázatát jelentik, ami szívmegállást eredményezhet, az azitromicint proarrhythmiás állapotokban (különösen nőknél és időseknél) fokozott óvatossággal szabad alkalmazni: * a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén. * olyan gyógyszerrel történő egyidejű kezelés, melyről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozza: IA osztályú (kinidin és prokainamid), III osztályú (dofetilid, amiodaron és szotalol) antiarrhythmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkal, mint a pimozid, antidepresszánsokkal, mint a citaloprám, fluorokinolonokkal, mint a moxifloxacin és a levofloxacin, és hidroxiklorokinnal. * elektrolitzavar, elsősorban hypokalaemia és hypomagnesemia esetén. * klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhythmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén. Myasthenia gravis A myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját, ill. myasthenia szindrómás rohamot írtak le olyan betegeknél, akik azitromicin terápiában részesültek (lásd 4.8 pont). Gyermekek Mycobacterium avium komplex (MAC) fertőzés megelőzésének vagy kezelésének biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Streptococcus-infekciók A Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis/tonsillitis kezelésének és az akut rheumás láz prophylaxisának is első választandó szere rendszerint a penicillin. Streptococcus pyogenes által okozott tonsillopharyngitis eseteiben alternatív gyógyszer az azitromicin, amennyiben penicillin vagy béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (pl. penicillin-allergia esetén). Az azitromicin általában hatékony az oropharynxban lévő Streptococcusok ellen, de nem áll rendelkezésre olyan adat, ami bizonyítaná az azitromicin hatásosságát az akut rheumás láz megelőzésére. Segédanyag A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincsenek arra utaló jelek, hogy az azitromicin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb dózisok mellett jelentkező tünetek hasonlóak voltak a normál dózisok mellett kialakuló mellékhatásokhoz. A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei a reverzíbilis hallásvesztés, erős hányinger, hányás és hasmenés. Túladagolás esetén általános tüneti és szupportív kezelés ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak (lásd 4.4 pont). Antacidumok Amikor az egyidejűleg alkalmazott antacidumoknak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták, összességében nem észleltek változást a biohasznosulásban, bár az azitromicin plazmában mért csúcskoncentrációja kb. 25%-kal lecsökkent. Az egyidejűleg azitromicinnel és antacidumokkal kezelt betegek esetén a két készítmény nem adható együtt. Azitromicin-tartalmú retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz együttes adása egyszeri 20 ml alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú-szuszpenzióval nem befolyásolja az azitromicin-felszívódás sebességét és mértékét. Az azitromicint az antacidum előtt legalább 1 órával vagy utána 2 órával kell bevenni. Cetirizin Egészséges önkénteseknél az azitromicin 5 napon keresztül történő adásakor dinamikus egyensúlyi állapotban 20 mg cetirizin adása nem okozott farmakokinetikai kölcsönhatást és a QT-szakasz kifejezett változását. Didanozin (didezoxi-inozin) Naponta 1200 mg azitromicin és naponta 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6 HIV-pozitív személynél a placebóhoz képest nem befolyásolta a didanozin farmakokinetikáját. Digoxin és kolchicin (P-gp-szubsztrátok) Makrolid antibiotikumok - mint az azitromicin - együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért, amennyiben azitromicint és P-glikoprotein-szubsztrátot, mint pl. digoxint egyidejűleg kell adagolni, számolni kell azzal, hogy a P-glikoprotein-szubsztrát szérumkoncentrációja megnőhet. Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxinszintjének követésére. Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin többszöri adagolása csekély hatással volt a zidovudin, illetve glükuronid metabolitjának plazma farmakokinetikájára vagy a vizelettel történő kiválasztására. Azonban az azitromicin alkalmazása a perifériás keringésben lévő mononuclearis sejtekben megnövelte a foszforilált zidovudin - a klinikailag aktív metabolit - koncentrációit. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott, de a betegek számára hasznos lehet. Az azitromicin és a máj citokróm P450 enzimrendszere között nincs jeletős interakció. Az eritromicinnél és egyéb makrolidoknál észlelt farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem valószínű. A máj citokróm P450 enzimrendszerének a citokróm-metabolit komplex miatti indukciója vagy inaktivációja nem fordult elő. Ergot származékok Az ergot származékok és az azitromicin kombinált alkalmazása elméletileg ergotizmust okozhat, ezért ezek egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és a következő gyógyszerek közötti szignifikáns citokróm P450-mediált metabolizmus felderítésére. Atorvasztatin A naponta 10 mg atorvasztatin és 500 mg azitromicin együttes alkalmazása nem változtatta meg az atorvasztatin plazmakoncentrációit (egy HMG-CoA-reduktáz-gátlást vizsgáló teszt eredménye alapján). A forgalomba hozatalt követően rabdomiolízis előfordulásáról számoltak be azitromicint és sztatinokat együtt szedő betegeknél. Karbamazepin Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin vagy aktív metabolitjának plazmaszintjére gyakorolt jelentős hatást azoknál a betegeknél, akik a készítményt azitromicinnel együtt kapták. Cimetidin Az azitromicin előtt 2 órával egyszeri dózisban adott cimetidinnek az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait elemző vizsgálatban nem észleltek változást az azitromicin farmakokinetikájában. Kumarin típusú orális antikoagulánsok Egy farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg az egészséges önkénteseknek adott egyszeri 15 mg-os warfarin antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek bejelentések arról, hogy az azitromicin és a kumarin típusú orális antikoagulánsok együttes adását követően fokozódik az antikoaguláns hatás. Bár nem állapítottak meg ok-okozati kapcsolatot, mérlegelni kell a protrombin idő ellenőrzésének a gyakoriságát akkor, amikor kumarin típusú orális antikoagulánsokkal kezelt betegeknek adnak azitromicint. Ciklosporin Egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, ahol 3 napon át 500 mg/nap per os azitromicint, majd egyszeri 10 mg/ttkg per os ciklosporint alkalmaztak, a ciklosporin Cmax- és AUC0-5-értékei jelentősen megnőttek. Éppen ezért fokozott óvatosságra van szükség mielőtt a két gyógyszert együtt alkalmazzák. Amennyiben a két gyógyszer együttes alkalmazására szükség van, a ciklosporin vérszintjét monitorozni kell és annak megfelelően módosítani az adagoláson. Efavirenz Azitromicin egyszeri 600 mg-os dózisban és az efavirenz 7 napon keresztül napi 400 mg dózisban történő együttes adása nem vezetett klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz. Flukonazol Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban való adása nem változtatta meg a flukonazol egyszeri 800 mg-os dózisának a farmakokinetikáját. Az azitromicin összexpozícióját és felezési idejét a flukonazol együttes adása nem változtatta meg, bár az azitromicin Cmax-értékének a klinikailag nem szignifikáns mértékű (18%) csökkenését észlelték. Indinavir Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban való adása nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az öt napon át napi 800 mg dózisban adott indinavir farmakokinetikájára. Metilprednizolon Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicinnek nem volt jelentős hatása a metilprednizolon farmakokinetikájára. Midazolám Egészséges önkénteseknél a három napon át 500 mg/nap dózisban adott azitromicin nem változtatta meg klinikailag szignifikáns mértékben az egyszeri 15 mg-os dózisban adott midazolám farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Nelfinavir 1200 mg azitromicin és nelfinavir dinamikus egyensúlyi állapotbeli (steady state) dózisának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani. Rifabutin Az azitromicin és a rifabutin egyidejű alkalmazása egyik gyógyszer szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicinnel és rifabutinnal kezelt betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a neutropeniát a rifabutin alkalmazásával hozták összefüggésbe, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Szildenafil Átlagos egészséges férfi önkénteseknél nem volt arra utaló jel, hogy a (3 napon keresztül napi 500 mg dózisban adott) azitromicin hatást gyakorolna a szildenafil vagy a fő keringő szildenafil-metabolit AUC és Cmax értékeire. Terfenadin A farmakokinetikai vizsgálatokban nem jelentettek az azitromicin és a terfenadin közti kölcsönhatásokat. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e. Teofillin Egészséges önkénteseknél egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Triazolám 14 egészséges önkéntesnél az 1. napon 500 mg azitromicin, majd a 2. napon 250 mg azitromicin 0,125 mg triazolámmal való együttes adása a triazolám egyik farmakokinetikai változó paraméterére sem gyakorolt jelentős hatást, összehasonlítva a triazolám és placebo kombinált alkalmazásával. Trimetoprim/szulfametoxazol A trimetoprim/szulfametoxazol 7 napon át 160 mg/800 mg dózisban történő adása esetén a 7. napon 1200 mg dózisban adott azitromicin nem gyakorolt szignifikáns hatást a trimetoprim vagy a szulfametoxazol csúcskoncentrációjára, az összexpozíciójára vagy a vizelettel történő exkréciójára. Az azitromicin szérumkoncentrációi hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket más vizsgálatok során észleltek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszerenként és az alább meghatározott gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően tapasztalt mellékhatások dőlt betűvel kerülnek kiemelésre. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az azitromicinnel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak. MEDRA szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések candidiasis, hüvelyi fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, szájüregi candidiasis pseudo-membranosus colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia, eosinophilia thrombocytopenia, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek angiooedema, túlérzékenység anaphylaxiás reakció (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Pszichiátriai kórképek idegesség, álmatlanság izgatottság agresszivitás, szorongás, delírium, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés, somnolentia, dysgeusia, paraesthesia syncope, konvulzió, hypaesthesia, pszicho-motoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szem-betegségek és szemészeti tünetek látás romlása A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülbetegségek, vertigo halláskárosodás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullám hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés hányás, hasi fájdalom, hányinger székrekedés, flatulencia, dyspepsia, gastritis, dysphagia, hasi feszülés, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás pancreatitis, a nyelv elszíneződése Máj- és epebetegségek illetve tünetek kóros májfunkció, cholestaticus icterus máj-elégtelenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, száraz bőr, hyperhydrosis fény-érzékenységi reakció Akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyaki fájdalom arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria, vesefájdalom akut vese-elégtelenség, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek metrorrhagia, a here rendellenessége Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent lymphocyta-szám, emelkedett, eosinophilszám, a vér hidrogén-karbonát-szintjének csökkenése, megnövekedett bazophilszám, megnövekedett monocitaszám, megnövekedett neutrophilszám emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT), emelkedett bilirubinszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett kreatininszint, kóros káliumszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett kloridszint, emelkedett glükózszint, magas thrombocytaszám, csökkent hematokrit, emelkedett hidrogén-karbonát-szint, kóros nátriumszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények műtét utáni komplikációk A Mycobacterium Avium komplex prophylaxissal vagy kezeléssel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a következő táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyagleadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek: Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia hypaesthesia Szem-betegségek és szemészeti tünetek látásromlás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei süketség halláskárosodás, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort érzés, laza széklet Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Stevens-Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság asthenia, rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkózamidok és sztreptograminok ATC kód: J01FA10 Hatásmechanizmus Az azitromicin a makrolid antibiotikumok egyik alcsoportjába, az azalidok közé tartozik. A molekulát úgy hozták létre, hogy egy nitrogénatomot vittek az eritromicin "A" lakton-gyűrűjébe. Az azitromicin kémiai neve: 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a homo-eritromicin A. Molekulatömege: 749,0. Az azitromicin hatásmechanizmusa a baktériumok fehérjeszintézisének gátlásán alapszik. Az azitromicin a riboszómák 50S alegységéhez kötődik, és meggátolja a peptidláncok transzlokációját. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggések Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC. A rezisztencia mechanizmusa Az azitromicinnel szembeni rezisztencia lehet velejáró vagy szerzett. Általánosságban a különböző baktériumtörzsek rezisztenciája három mechanizmussal hozható kapcsolatba: a célenzim megváltozása, az antibiotikum sejtbe történő felvételének megváltozása (a permeabilitás megváltozása és effluxmechanizmus) és az antibiotikum szerkezetét módosító enzimek termelése. Teljes keresztrezisztencia van az eritromicin, az azitromicin, egyéb makrolidok és linkózamidok között a következő kórokozókra nézve: Streptococcus pneumoniae, "A" csoportú béta-haemolizáló Streptococcusok, Enterococcus faecalis és a Staphylococcus aureus, beleértve a meticillin-rezisztens S. aureust (MRSA) is. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinikai MIC határértékek (2023-as, 13.0 verzió): Patogén Fajok-kapcsolódó határértékek (É?/R>) Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Staphylococcus spp.1 ?2 >2 A, B, C, G csoportú Streptococcusok1 ?0,25 >0,25 Streptococcus pneumoniae1 ?0,25 >0,25 Haemophilus influenzae2 Megjegyzés Megjegyzés Moraxella catarrhalis1 ?0,25 >0,25 Neisseria gonorrhoeae3 Megjegyzés Megjegyzés Campylobacter jejuni és C. coli4 Megjegyzés Megjegyzés Kingella kingae4 ?0,25 >0,25 Vibrio spp. ?4 >4 1 Az eritromicin alkalmazható a Staphylococcus spp., az A, B, C és G csoportú Streptococcusok, a Streptococcus pneumoniae és a Moraxella catarrhalis makrolid-rezisztenciájának szűrésére. Az érzékeny izolátumok azitromicinre, klaritromicinre and roxitromicinre érzékenyként jelenthetőek. A rezisztens izolátumok adott szerrel szembeni érzékenységi vizsgálatát el kell végezni, vagy rezisztensként kell jelenteni. 2 A makrolidok H. influenzae által okozott légúti fertőzésekben mutatott hatásosságára vonatkozó klinikai bizonyítékok a spontán gyógyulás magas aránya miatt ellentmondásosak. Amennyiben bármilyen makrolid ezen fajjal szembeni vizsgálata szükségessé válik, az epidemiológiai határértékeket (ECOFF-ok) kell alkalmazni a szerzett rezisztenciával rendelkező törzsek kimutatására. Az azitromicinre vonatkozó ECOFF-érték 4 mg/l. 3 Az azitromicint mindig egy másik hatásos szerrel együtt alkalmazzák. A szerzett rezisztenciamechanizmusok kimutatására végzett vizsgálatok céljából az ECOFF 1 mg/l. 4 Az azitromicin-érzékenység az eritromicin-érzékenységből következtethető. Érzékenység Az egyes fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia gyakorisága földrajzilag és időben egyaránt változhat. A rezisztenciára vonatkozóan helyi adatok ismerete kívánatos, különösen a súlyos fertőzések kezelése esetén. A jelen tájékoztatás csak hozzávetőleges útmutatást nyújt arról, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e az azitromicinre. Az azitromicin antibakteriális spektruma Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus meticillin-érzékeny Streptococcus pneumoniae penicillin-érzékeny Streptococcus pyogenes Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Streptococcus pneumoniae Penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek Penicillin-rezisztens törzsek Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus - MRSA Staphylococcus epidermidis - MRSE* Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport *A meticillin-rezisztens Staphylococcus törzseknél nagyon gyakori a szerzett rezisztencia a makrolidokra, de azért szerepelnek a táblázatban, mert ritkán mégis érzékenyek lehetnek az azitromicinre. Malária kezelése gyermekeknél és serdülőknél A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelését követően az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére sem monoterápiában, sem klorokin vagy artemizinin alapú gyógyszerekkel kombinálva, mivel a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott anti-maláriás szerekkel szembeni non-inferioritása nem bizonyított. Klinikai vizsgálatok Egyéves azitromicin-terápia hatása a COPD-exacerbációk előfordulására Egy parallel csoportos, placebokontrollos vizsgálatban a résztvevőket 1:1 arányban randomizálták 250 mg azitromicin, illetve placebo napi egyszeri per os alkalmazására. 1577 beteget vizsgáltak, akik közül 1142-t (72%) randomizáltak az azitromicin- (n=570) vagy placebo- (n=572) csoportba. A vizsgálat időtartama 1 év volt. Az azitromicin-kezelést, illetve a placebót az addig beállított terápia kiegészítéseként kapták a betegek. A beválasztott betegek legalább 40 évesek voltak, klinikai COPD-diagnózissal (meghatározás szerint: dohányzás legalább 10 csomagév, a hörgőtágító alkalmazása utáni forszírozott kilégzési másodperctérfogat [FEV1] és a forszírozott vitálkapacitás [FVC] aránya [FEV1/FVC] kevesebb mint 70%, és a hörgőtágító alkalmazása utáni FEV1 a várt FEV1 érték <80%-a), folyamatos oxigénpótlást vagy szisztémás glükokortikoidokat kaptak az előző évben, sürgősségi osztályos ellátást vagy kórházi kezelést igényeltek akut COPD-exacerbáció miatt, és nem volt akut COPD-exacerbációjuk legalább 4 héttel a vizsgálat megkezdése előtt. A kizárási kritériumok közé tartozott az asthma, a 100/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia, a megnyúlt (> 450 ms) korrigált QT- (QTc-) intervallum, a QTc-intervallumot meghosszabbító vagy torsades de pointes-tal összefüggő gyógyszerek (kivéve az amiodaront) alkalmazása és az audiometriával dokumentált halláskárosodás. Az exacerbáció relatív hazárdja (hazard ratio) COPD betegévre tekintve 0,73 (95%-os CI 0,63-0,84; p<0,001) volt az azitromicin-csoportban. A halláscsökkenés gyakoribb volt az azitromicin-csoportban a placebocsoporthoz képest (25% vs. 20%, p=0,04). Az azitromicinnel végzett hosszútávú kezelés a bakteriális rezisztencia, a QT-megnyúlás és a hallásvesztés előfordulási gyakoriságának emelkedésével járt. Nincsenek adatok az egy évnél hosszabb azitromicin-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról a COPD exacerbációinak megelőzésében. Egy post hoc elemzés alapján az aktív dohányosok esetében kevesebb előny várható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazás után az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%. A plazma csúcskoncentrációt a bevételt követő 2-3 óra elteltével éri el. Eloszlás A per os adott azitromicin a test nagy részében eloszlik. A farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a szövetekben az azitromicin szintje jelentősen nagyobb, mint a plazmában (a plazmában mért koncentráció mintegy ötvenszerese), mely azt jelzi, hogy az azitromicin erősebben kötődik a szövetekhez. A szérumproteinekhez való kötődése a plazmakoncentrációtól függően változik: 12% 0,5 mikrogramm/ml, és 52% 0,05 mikrogramm/ml plazmakoncentráció esetén. Dinamikus egyensúlyi állapotban a számított átlagos megoszlási térfogat (Vdss) 31,1 l/ttkg. Biotranszformáció és elimináció A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő követi a szöveti kiürülés 2-4 napos felezési idejét. Az intravénásan alkalmazott azitromicin dózisának mintegy 12%-a három nap alatt változatlanul választódik ki a vizelettel. Az azitromicin változatlan formában különösen nagy koncentrációban található az emberi epében. Ugyancsak az epében 10 metabolitot mutattak ki, melyek N- és O-demetilációval, a dezoxiamin és az aglikon gyűrűk hidroxilációjával és a kladinóz-konjugátumok lehasításával képződnek. A folyadékkromatográfiás vizsgálatok és a mikrobiológiai analízis eredményeinek az összehasonlítása azt mutatja, hogy az azitromicin metabolitjainak nincs mikrobiológiai aktivitása. Állatkísérletekben az azitromicin magas koncentrációját észlelték a fagocita sejtekben. Megállapították azt is, hogy az aktív fagocitózis idején az azitromicin nagyobb koncentrációban szabadul fel, mint az inaktív fagociták esetében. Következésképpen az állatkísérletekben a gyulladásos helyeken az azitromicin koncentráció mért értéke magas volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a klinikai terápiás dózisoknál 40-szer nagyobb dózisok alkalmazása mellett az azitromicin átmeneti foszfolipidózist okozott, de a meghatározásoknak megfelelő toxikológiai következményt ezzel kapcsolatban nem tapasztaltak. A javallatok szerint adagolt azitromicin kezelés mellett toxikus reakciókat nem észleltek. Karcinogenitási potenciál Nem végeztek hosszútávú állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál meghatározására, mivel a gyógyszer csak rövidtávú kezelésre javallt, és karcinogén aktivitásra utaló jeleket nem tapasztaltak. Mutagenitási potenciál In vivo és in vitro vizsgálati modellekben nem igazoltak genetikai és kromoszóma mutációkra való hajlamot. Reprodukciós toxicitás Az azitromicin embriotoxikus hatásait vizsgáló állatkísérletekben patkányokon és egereken nem észleltek teratogén hatást. Patkányokban az azitromicin 100 és 200 mg/ttkg/nap dózisban a magzati osszifikáció és az anyai testtömeg-növekedés enyhe elmaradását eredményezte. Patkányokkal végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap, és ennél nagyobb mennyiségű azitromicinnal végzett kezelést követően enyhe retardációt figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6 db kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5272/04 6× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 1994. június 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 9. 16 OGYÉI/61573/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azitromicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de nem figyeltek meg teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított, ezért az azitromicint csak akkor szabad alkalmazni terhességben, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. Nem áll rendelkezésre azonban elegendő, kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adat az azitromicin anyatejbe történő kiválasztódásának farmakokinetikájáról szoptató nőknél. A kezelés ideje alatt ezért a szoptatás nem ajánlott. Termékenység Termékenységre vonatkozó patkányokkal végzett vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Ennek az eredménynek az emberekre vonatkozó relevanciája ismeretlen. | 
