Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 160 mg megesztrol-acetát (megfelel 135,4 mg megesztrolnak) tablettánként. A készítmény 180 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kolloid szilicium-dioxid, magnézium-sztearát, gélesített keményítő, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, laktóz monohidrát. 6.2 Inkompatibilitás Nem értelmezhető. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Megesin 160 mg tabletta előrehaladott emlőcarcinoma (rekurrens, inoperábilis vagy metasztatikus állapot) palliatív kezelésére javallt. A Megesin 160 mg tabletta malignus folyamatokhoz társuló, illetve AIDS miatti anorexia vagy cachexia kezelésére is javallt mindkét nemnél. A Megesin160 mg tabletta nem alkalmazható a jelenleg elfogadott olyan terápiás eljárások helyettesítésére, mint a sebészi, radioterápiás vagy kemoterápiás kezelés. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alábbi indikációk mindegyikében legalább két hónapos folyamatos kezelés szükséges ahhoz, hogy a gyógyszer hatásosságát meg lehessen állapítani. Felnőttek: Emlőcarcinoma: a javasolt per os dózis napi 160 mg megesztrol-acetát (1 db Megesin 160 mg tabletta). Anorexia vagy cachexia: naponta 320-800 mg (2-5 db Megesin 160 mg tabletta),egyetlen adagban vagy megosztott dózisokban alkalmazva. A napi maximális dózis 800 mg (azaz 5 db Megesin 160 mg tabletta). Gyermekek: A megeszterol-acetát biztonságossága és hatásossága gyermekek esetében nem megalapozott. A Megesin 160 mg tabletta nem javasolt gyermekgyógyászati alkalmazásra. Idős betegek: A dózis módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek: A dózis csökkentése ajánlott. Vesekárosodás: Minthogy a készítmény renálisan elimilálódik vesekárosodás esetén az adag csökkentése megfontolandó. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - a megesztrol-acetáttal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - terhesség (főként az első 4 hónap alatt) és szoptatás; - thromboembolia; - cutan porphyria, akut, intermittens porphyria; - a megesztrol-acetát terhességi tesztként való alkalmazása ellenjavallt.; - ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Gondos monitorozás javasolt minden rekurrens, ill. metasztatikus tumorban szenvedő beteg esetén. A megesztrol-acetát más típusú neopláziás megbetegedések kezelésére nem javallt. Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében thrombophlebitis szerepel, vagy akik súlyos májkárosodásban szenvednek, a megesztrol csak fokozott körültekintéssel alkalmazható, az adagokat ennek megfelelően kell beállítani. Általánosságban véve a Megesin 160 mg alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében thrombophlebitis szerepel. A fogamzóképes korban lévő nőknek kerülniük kell a teherbeesést. A megesztrol-acetát alkalmazása, főként a terhesség első 4 hónapja alatt, a magzat genitális rendellenességeivel volt összefüggésbe hozható. A megesztrol-kezelés alatt teherbe eső betegeket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt esetleges káros hatásokról. Hypertoniás vagy atherosclerosisban szenvedő betegeknél a megesztrol-acetát csak kellő körültekintéssel alkalmazható, a megesztrol atherogén hatása miatt, ami az LDL frakció növekedését és a HDL-koleszterin csökkenését idézi elő. Bár a megesztrol-acetát glükokortikoid aktivitása nem teljesen ismert, laboratóriumi adatok bizonyítják a hypophysis-mellékvese axis suppressioját. A megesztrol-acetát szedése során újonnan diagnosztizált diabetes mellitus-szal, a már fennálló diabetes mellitus súlyosbodásával (az inzulin dózisának emelése), Chushing szindrómával és ritkán klinikailag jelentős mellékvese elégtelenséggel kapcsolatos klinikai esetekről számoltak be. Ezért a hypophysis-mellékvese axis suppressioját figyelembe kell venni minden betegnél, akik tartósan megesztrol-acetátot szednek vagy a tartós kezelést abbahagyják, illetve akiknél csökkent mellékvese-működésre utaló tünetek vagy jelek mutatkoznak, pl. hypotonia, hányinger, hányás, szédülés vagy gyengeség. E betegek esetében a mellékvese-működést laboratóriumi módszerekkel vizsgálni kell és szükség esetén gyorsan ható glükokortikoidokat kell adni. Óvatosan alkalmazandó asztma, szívelégtelenség, epilepszia, migrén, vesekárosodás, diabetes mellitus, hyperlipidaemia és depresszió esetén. Mivel a gyógyszer laktózt tartalmaz, a ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a Megesin gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaira vonatkozóan. . 4.9 Túladagolás 6 hónapon keresztül, 1600 mg napi megesztrol acetát adásakor a klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak súlyos, váratlan mellékhatást. Akut túladagolásban az életfunkciók támogatása és tüneti kezelés javasolt. Nincs specifikus antidotum. Egerekben egyszeri, nagy dózis (5g/ttkg) per os beadásakor nem észleletek toxikus tüneteket. Dializálhatóságát nem tanulmányozták, azonban alacsony oldékonysága alapján feltételezhető, hogy ez nem lenne hatékony formája a túladagolás kezelésének. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok igazolják, hogy a megesztrol-acetát gátolja a haematopoietikus prekurzor sejtek sejtciklusát daganatellenes kemoterápiás készítményekkel adva együtt. A megesztrol-acetát lehetséges in vivo interakcióit nem vizsgálták. Mivel ez egy szterol-struktúra, a glükokortikoidokhoz hasonló interakció lehetőségét számításba kell venni. Ennek megfelelően az enziminduktor gyógyszerekkel, pl. a barbiturát-származékokkal, fenitoinnal, rifampicinnel való együttadáskor a megesztrol-acetát metabolizmusának fokozódása a beadott dózis emelését teszi szükségessé. Kolesztiramin vagy neomicin egyidejű alkalmazása a megesztrol-acetát abszorpció csökkenéséhez vezet, aminek oka a szterol-szerkezet. 6.2 Inkompatibilitás Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság osztályozására a következő konvenciókat alkalmazzák: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100-<1/10), Nem gyakori (?1/1000-<1/100), Ritka (?1/10 000-1/1000) és Nagyon ritka (<1/10 000), valamint nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert gyakoriságú: tumor flare (hypercalcaemiával vagy anélkül) Endokrin betegségek és tünetek Ritka: mellékvese elégtelenség Nem ismert gyakoriságú: Chushingoid- arc, Chushing szindróma (A mellékvese elégtelenség lehetőségét minden betegben meg kell fontolni krónikus megesztrol-kezeléskor, illetve megvonásakor. Glükokortikoid pótlás esetleg szükségessé válhat. Megesztrol-kezelés megvonása után klinikailag manifeszt mellékvesekéreg elégtelenséget ritkán jelentettek.). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: diabetes, glükóz tolerancia csökkenése, hyperglykaemia, fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek: Nem ismert gyakoriságú: hangulatváltozások Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: Carpal-tunnel syndróma, letargia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert gyakoriságú: szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia, hőhullámok Ritka: thrombophlebitis, tüdőembólia (néhány esetben fatális kimenetellel), Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hányinger, hányás, hasmenés, flatulencia Nem ismert gyakoriságú: székrekedés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: kiütés Nem ismert gyakoriságú: alopecia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: gyakori vizelés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Gyakori: metrorrhagia, áttöréses vérzés, impotencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: asthenia, fájdalom, oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nagyon gyakori: testtömeg-gyarapodás (ami általában nem a folyadékretenció következménye) (A testtömeg-gyarapodás fokozott étvággyal társul, a zsír- és testtömeg fokozódásában nyilvánul meg). Tartós megesztrol-acetát-kezelés során ritkán idioszinkráziás allergiás reakciókról, többek között urticariáról számoltak be. A megesztrol-acetát nem idézi elő a citotoxikus szerek többségére egyébként jellemző myelosuppressiót. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg axis gátlásának lehetőségét figyelembe kell venni minden megesztrol-acetáttál kezelt betegnél, továbbá krónikus kezelés leállításakor, illetve azoknál, akik hypotoniában szenvednek, hányingerük van, hánynak, szédülnek vagy erőtlennek érzik magukat. Ezeknél a betegeknél szükséges lehet a laboratóriumi vizsgálat a mellékvesekéreg-elégtelenség igazolására, amit követően gyorshatású glükokortikoidot kell adni. AIDS-ben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség megesztrol vagy placebo kezelés között. Legalább 5 % gyakorisággal fordult elő ezekben a vizsgálatokban hasmenés, impotencia, kiütés, flatulencia, asthenia és fájdalom. Az impotenciát kivéve mind gyakoribb volt a placeboval kezelt csoportban. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ATC: L02A B01 Farmakoterápiás csoport: hormonok és rokon vegyületek, progesztogének A megesztrol-acetát farmakológiai tulajdonságai hasonlítanak a természetes progeszteronéhoz. Nincs androgén vagy ösztrogén hatása. Progesztogén aktivitása kissé nagyobb, mint a medroxiprogeszteron-acetáté, noretindroné, noretindron-acetáté és noretinodrelé, kissé gyengébb, mint a klormadinoné és sokkal gyengébb, mint a norgesztrelé. Emlőcarcinomában a megesztrol-acetát neopláziás hatása nem tisztázott, az adagtól függőnek tűnik, és közvetlen citotoxikus hatással, illetve a hipotalamusz-hipofízis axis gátlásával, valamint az ösztrogénszintézis csökkenésével jár együtt. A testtömeg-gyarapodás a fokozott étvágynak, a zsírszövet felszaporodásának és a sejttömeg növekedésének tulajdonítható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A természetes progeszterontól eltérően - amit a máj first pass mechanizmusa általi intenzív metabolizmus és nagyon alacsony biohasznosulás miatt nem lehet per os adni - a megesztrol-acetát jó biohasznosulással rendelkezik per os adagolás mellett is. Az orális megesztrol-acetát gyógyszerformák biohasznosulásában nincs klinikailag szignifikáns különbség. . Per os adagolást követően a megesztrol-acetát gyorsan felszívódik, a plazmakoncentráció a beadott dózissal együtt nő, de a lineáris jelleg nem megtartott. Maximális plazmakoncentrációját az adagolás után 3 órával éri el. 20, 40, 80 és 200 mg megesztrol-acetát per os beadása után az átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 89, 190, 209 és 465 ng/ml volt. A plazmakoncentráció görbe bifázisos, a második csúcs a beadást követő 15-20 óránál van. 3 napon keresztüli, ismételt adagolás során a megesztrol-acetát plazmaszintje minden nap emelkedett, és a harmadik napon elérte a dinamikus egyensúlyi koncentráció 80-90%-át. A megesztrol-acetát a májban metabolizálódik, citokróm P450 által mediált mikroszómális oxidáció útján, aminek eredményeként glukurokonjugált, farmakológiailag inaktív szteroid metabolitok képződnek. Ezek nagy része a vizelettel (átlagosan 66.4%), illetve a széklettel (átlagosan 19,8%) ürül. A vizelettel távozó metabolitok a beadott dózis 5-8%-át képviselik. A respiratorikus úton zajló eliminációt és a zsírszöveti lerakódást figyelembe lehet venni annak az adagnak a százalékos kiszámításánál, ami nem jelenik meg sem a vizeletben, sem a székletben. 5.3 Preklinikai biztonságossági adatok A megesztrol-acetát egyszeri, per os adagja (5 g/ttkg) nem idézett elő toxikus hatásokat egereknél. Az állatkísérletekben az orálisan adott megesztrol-acetát LD50 értéke egerekben 5000 mg/ttkg. Per os ismételten adva másodlagos endokrin mellékhatásokat okoz (pl. menstruációs abnormalitásokat nőstényekben és a fertilitás csökkenését hímekben). A megesztrol-acetát mutagén és karcinogén hatásának értékelését célzó, hosszú távú állatkísérletekben a legfeljebb 7 évig adott megesztrol-acetát nőstény kutyáknál a malignus és benignus emlődaganatok fokozott incidenciájával volt összefüggésbe hozható, amit mindenképpen figyelembe kell venni a megesztrol-acetát felírásakor elvégzett előny/kockázat értékelésnél, és a már kezelés alatt álló betegek monitorozásánál. A nagy dózisú megesztrol-acetát termékenységre és a szaporodási funkcióra gyakorolt hatását elemző vizsgálatok patkányban a foetus reverzíbilis feminizációját mutatták ki. Állatokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a megesztrol-acetát emelkedett koncentrációját jelezték a májban, a zsírszövetben, a mellékvesében, az ovariumban és a vesékben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelés 30 vagy 100 db tabletta HDPE, garanciazárást biztosító csavaros kupakkal lezárt, védőszivacsot tartalmazó 30 vagy 90 ml-es átlátszó, barna üvegben és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás:II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, az eredeti csomagolásban tartandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5. 2031GA Haarlem Hollandia Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: A megesztrol-acetát terhességben ellenjavallt A megesztrol-acetát káros farmakológiai hatást gyakorol a terhességre és/vagy a magzatra/újszülöttre. A megesztrolnak teratogén hatása van. A progesztogén szerek, a terhesség első három hónapjában való alkalmazása tipikusan a vetélés (ismételt) kockázatának csökkentését szolgálta. Nem létezik azonban olyan konkluzív bizonyíték, amely az ilyen kezelés hatásosságát támasztaná alá. Éppen ellenkezőleg, számos adat mutat a terhesség első 4 hónapjában végzett kezelés lehetséges negatív hatásaira. Ezen felül a nők többségénél a vetélés tényleges oka olyan defektus volt, amit valószínűleg nem befolyásolt a progesztogén gyógyszer. Ezzel szemben a progesztogén szerek - tokolítikus hatásuknak köszönhetően - kedvezőtlenül késleltethetik az ilyen, defektusos foetus spontán vetélését. Ennek megfelelően a progesztogén szerek alkalmazása a terhesség első 4 hónapja alatt nem tanácsos. A progesztogének, többek között a megesztrol, a terhesség első trimeszterében való alkalmazása, a magzat genitalis malformációival volt összefüggésbe hozható. A hímnemű magzatnál előforduló hypospadiák kockázata megközelítőleg kétszerese a megesztrol-acetát expozíciónak kitett magzatoknál. A progesztogén szernek kitett nőnemű magzatokra gyakorolt hatásból eredő kockázatra vonatkozó adatok nem elégségesek, mégis az egyes, ilyen gyógyszerek által kifejtett expozíció a külső nemi szervek enyhe virilizációját idézhetik elő. A fertilitást és a szaporodási funkciókat vizsgáló, patkányokkal végzett állatkísérletek arra utalnak, hogy a megesztrol-acetát emelt dózisai egyes hímnemű magzatoknál reverzíbilis feminizációs hatásokat váltottak ki. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el az ismételt teherbeesést. Szoptatás: A megesztrol-acetát szoptatás alatt ellenjavallt. A megesztrol-acetát kiválasztódik az emberi anyatejbe és az újszülöttet/szoptatott csecsemőt fenyegető mellékhatások miatt a megesztrol-kezelés alatt a szoptatást meg kell szakítani és figyelembe kell venni az anyára gyakorolt jótékony hatást. | 
